結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療選擇課件

結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療選擇結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療選擇1從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展目錄從KRAS到RAS突變的意義目錄2從80405看腫瘤部位對(duì)生存的影響*對(duì)生物學(xué)、化療方案、既往輔助治療、既往放療、年齡、性別、伴隨疾病、原發(fā)部位、肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行校正VenookA,etal.2016ASCOAbstract3504.OS差異顯著達(dá)19.3月！KRASwtN=1025右側(cè)中位OS(月)左側(cè)中位OS(月)HR(95%CI)(校正)P(校正)所有患者19.433.31.55(1.32,1.82)<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)<0.0001BV24.231.41.32(1.05,1.65)0.01生物學(xué)原發(fā)部位HR(95%CI)P(校正)任何治療OS和PFSCetv.Bev；左側(cè)Cetv.Bev；右側(cè)1.53(1.13,2.08)Pint=0.005Cetv.BevOS左側(cè)0.82(0.69,0.96)P=0.01Cetv.BevOS右側(cè)1.26(0.98,1.63)P=0.081.00.80.60.40.2060800.02040生存率隨訪時(shí)間(月)貝伐珠單抗西妥昔單抗右側(cè)原發(fā)1.00.80.60.40.20601000.0204080生存率隨訪時(shí)間(月)貝伐珠單抗西妥昔單抗左側(cè)原發(fā)從80405看腫瘤部位對(duì)生存的影響*對(duì)生物學(xué)、化療方案、既往3CMS1和CMS3亞型多見(jiàn)于右半結(jié)腸癌從CMS看腫瘤部位差異背后的分子事件CMS1MSI免疫性CMS2典型性CMS3代謝性CMS4間葉細(xì)胞性14%37%13%23%MSI,CIMP高，高突變性SCNA高KRAS突變SCNA高BRAF突變代謝紊亂免疫滲透和活化WNT和MYC活化間質(zhì)滲透，TGFB活化，血管再生mCRC患者中常見(jiàn)的突變基因1.Neumannetal.PatholResPract2009;2.Schirripaetal.IntJCancer2015;3.Normannoetal.AnnOncol2015;

4.Koopmanetal.BrJCancer2009;5.DeRoocketal.LancetOncol2011;6.Laurent-Puigetal.JClin

Oncol2009

7.Naccarati.Mutagenesis2012;8.Roche.Dataonfile;9.GuinneyJetal,NatMed.2015Nov;21(11);1350-6.10.SchragDetal,presentedat2016ASCOAnnualMeetingAbs3505.KRAS1NRAS2BRAF3MMR-deficient4PIK3CA5PTEN6TP537HER28CMS1和CMS3亞型多見(jiàn)于右半結(jié)腸癌從CMS看腫瘤部位差異4從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展目錄從KRAS到RAS突變的意義目錄5從KRAS到RAS：

目前臨床遵循的mCRC分子標(biāo)志物檢測(cè)位點(diǎn)SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGF

TGF-

HB-EGF

上皮調(diào)節(jié)蛋白EGFR(HER1)生長(zhǎng)因子基因轉(zhuǎn)錄RAS

突變KRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子412135961117146NRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子412135961117146AdaptedfromSiena,etal.JNCI2009從KRAS到RAS：

目前臨床遵循的mCRC分子標(biāo)志物檢測(cè)位6全RAS檢測(cè)：突變患者比例進(jìn)一步增加到53%隨機(jī)研究中>5,000患者的薈萃分析增加個(gè)體化治療的可能性→增加療效Sorich,etal.AnnOncol2015KRASWT

58%KRASMT

42%RASMT

53%RASWT

47%全RAS檢測(cè)：突變患者比例進(jìn)一步增加到53%隨機(jī)研究中>5,7RAS突變：EGFR抑制劑負(fù)向預(yù)測(cè)因子亞組西妥昔單抗+FOLFOX4nFOLFOX4nORR比值比(95%CI)p-值PFS時(shí)間HR(95%CI)p-值OS時(shí)間HR(95%CI)p-值RASWT384957.9vs28.63.33(1.36–8.17)p=0.008412.0vs5.80.53(0.27–1.04)p=0.061519.8vs17.80.94(0.56–1.56)p=0.80任何RASMT927537.0vs50.70.58(0.31–1.08)p=0.08655.6vs7.81.54(1.04–2.29)p=0.030913.5vs17.81.29(0.91–1.84)p=0.1573其他RASMT151653.3vs43.81.50(0.34–6.53)p=0.597.5vs7.40.77(0.28–2.08)p=0.6018.4vs17.81.09(0.44–2.68)p=0.86OPUS研究亞組西妥昔單抗+FOLFIRInFOLFIRInPFS時(shí)間HR(95%CI)p-值OS時(shí)間HR(95%CI)p-值ORR比值比(95%CI)p-值RASWT17818911.4vs8.40.56(0.41–0.76)p=0.000228.4vs20.20.69(0.54–0.88)p=0.002466.3vs38.63.11(2.03–4.78)p<0.0001任何RASMT2462147.4vs7.51.10(0.85–1.42)p=0.4716.4vs17.71.05(0.86–1.28）p=0.6431.7vs36.00.85(0.58–1.25)p=0.40其他RASMT32317.2vs6.90.81(0.39–1.67)p=0.5618.2vs20.71.22(0.69–2.16)p=0.5034.4vs35.51.02(0.33–3.15)p=0.97CRYSTAL研究1.VanCutsem,etal.JCO2012.Ciardiello,etal.ASCO20143.Bokemeyer,etal.AnnOncol20114.Bokemeyer,etal.ASCO2014RAS突變：EGFR抑制劑負(fù)向預(yù)測(cè)因子亞組西妥昔單抗+F8(K)RAS突變患者

接受EGFR抑制劑OS不優(yōu)于單純化療EGFR抑制劑僅用于RASWTmCRCSorich,etal.AnnOncol2015隨機(jī)研究中>5,000患者的薈萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME總結(jié)2135934601671485481.06(0.79–1.42)0.91(0.76–1.10)1.05(0.86–1.28)1.29(0.91–1.84)1.22(0.85–1.76)1.21(1.01–1.45)1.08(0.97–1.21)p=0.14N研究OS

危險(xiǎn)比(95%CI)任何RASMT0.512不有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗1844863971361034401.02(0.75–1.39)0.94(0.76–1.15)1.03(0.83–1.28)1.29(0.87–1.91)1.05(0.69–1.61)1.15(0.94–1.41)1.05(0.95–1.71)p=0.32NKRAS外顯子2MT0.512不有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗有利于

西妥珠單抗/帕妥珠單抗OS

外顯子(95%CI)(K)RAS突變患者

接受EGFR抑制劑OS不優(yōu)于單純化療E9Inceetal.JNCI2005;

IFL+bevacizumabIFL+placebo不論RAS狀態(tài)：VEGF抑制劑均有獲益1.00.80.60.40.20.005

10

152025Months5.59.37.413.5K-Ras突變型

(n=78,34/44)K-Ras野生型(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.0MonthsHR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)p=0.0008HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free05

10

152025PFS13.619.917.6>27.7MonthsMonths1.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20ProportionsurvivingHR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)p=0.25HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)p=0.04K-Ras突變型(n=78,34/44)K-Ras

野生型(n=152,67/85)05

10

1520253005

10

15202530OSAVF2107g研究Inceetal.JNCI2005;IFL+10CALGB80405研究:在RAS野生型患者中

應(yīng)用貝伐珠單抗與EGFR抑制劑OS獲益相當(dāng)Lenz,etal.ESMO20141224364860729631.232.0841.00.60.40.200.8OS預(yù)估0貝伐珠單抗

+CT(n=256;178個(gè)事件)西妥昔單抗

+CT(n=270;177個(gè)事件)HR=0.9

(95%CI:0.7–1.1)

p=0.40時(shí)間(月)CALGB80405研究:在RAS野生型患者中

應(yīng)用貝伐11歐盟藥監(jiān)局(EMA)發(fā)布的mCRC靶向藥物的

適應(yīng)癥EGFR抑制劑適應(yīng)癥修改——基于RAS狀態(tài)2013年陸續(xù)修改EGFR抑制劑適應(yīng)癥：僅用于RAS野生型患者2005年貝伐珠單抗在歐盟獲許的適應(yīng)癥：可用于ITT人群歐盟藥監(jiān)局(EMA)發(fā)布的mCRC靶向藥物的

適應(yīng)癥EGFR12從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展目錄從KRAS到RAS突變的意義目錄13結(jié)直腸癌中的BRAF突變CRC中BRAF的突變率5%-20%導(dǎo)致構(gòu)成活化與細(xì)胞增殖與KRAS突變無(wú)重疊預(yù)后更差單純RAF抑制劑無(wú)效RasRaf*MEKERK增殖存活Normannoetal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1710-4.結(jié)直腸癌中的BRAF突變CRC中BRAF的突變率5%-20%14BRAF檢測(cè)：突變患者比例進(jìn)一步增加到60%Sorich,etal.AnnOncol2015Sridharan,etal.Oncology2014VanCutsem,etal.AnnOncol2014隨機(jī)研究中>5,000患者的薈萃分析接近7%mCRC存在BRAF突變KRASWT

58%KRASMT

42%RAS/BRAFMT

60%RAS/BRAFWT

40%BRAF檢測(cè)：突變患者比例進(jìn)一步增加到60%Sorich,15BRAF突變狀態(tài)對(duì)抗EGFR抗體治療的mCRC患者結(jié)局的臨床影響

一項(xiàng)BREAC研究的分析(綜合癌癥基因組學(xué)的抗EGFR單抗生物標(biāo)志物研究)YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.BREAC是一項(xiàng)評(píng)估EGFR抑制劑治療mCRC患者新的生物標(biāo)志物的多中心回顧性研究根據(jù)擴(kuò)大RAS和BRAF突變狀態(tài)評(píng)估PFS、OS和緩解率探索性隊(duì)列2008年9月-2010年5月推導(dǎo)隊(duì)列2010年6月-2012年6月超級(jí)緩解者(CR,PR,長(zhǎng)期SD)未緩解者(首次評(píng)估即為PD)KRAS外顯子2WT或未知mCRCFU/伊立替康/奧沙利鉑治療失敗后接受抗EGFRmAb

(N=184)KRAS,NRAS,BRAF及28個(gè)其他候選的生物標(biāo)志物進(jìn)一步收集樣本并測(cè)序目標(biāo)基因BREAC研究BRAF突變狀態(tài)對(duì)抗EGFR抗體治療的mCRC患者結(jié)局的臨床16BREAC研究：無(wú)進(jìn)展生存和總生存RAS/BRAF野生型RAS/BRAF突變RAS野生型RAS/BRAFv600E野生型RAS突變BRAFV600E突變BRAF其他突變N94561101014097中位PFS(月)5.92.15.25.82.11.62.4中位OS(月)14.56.413.914.36.34.68.1RR(%)31.91.827.329.72.500HR3.49P<0.001HR2.14P<0.001YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642RAS/BRAF600野生RAS/BRAF野生RAS野生BRAF其他突變BRAFV600E突變RAS突變941011107940狀態(tài)NPFS時(shí)間(月)OS061218243036421.00.80.60.40.20.0RAS/BRAF600野生RAS/BRAF野生RAS野生BRAF其他突變BRAFV600E突變RAS突變941011107940狀態(tài)NOS時(shí)間(月)BRAF突變的患者臨床結(jié)局差，BRAFV600E以及廣義BRAF突變患者相似BREAC研究：無(wú)進(jìn)展生存和總生存RAS/BRAFRAS/B17作者結(jié)論：BRAF突變的患者臨床結(jié)局更差，這與BRAFV600E以及RAS突變患者相似該研究不能確定BRAF突變的預(yù)后價(jià)值廣義的BRAF突變可能預(yù)測(cè)對(duì)抗EGFR抗體治療效果不佳需進(jìn)一步研究廣義BRAF突變對(duì)臨床的影響B(tài)REAC研究YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.BRAF也需要如RAS一樣，關(guān)注除V600E以外的其他位點(diǎn)突變狀態(tài)?BRAF突變做為EGFR抑制劑療效不佳的預(yù)測(cè)因子？本研究中BRAF

V600E突變病例過(guò)少，需要前瞻性的研究數(shù)據(jù)證實(shí)其意義作者結(jié)論：BREAC研究YukiS,etal.20118Meta分析:BRAF突變的患者接受EGFR抑制劑

與單純化療相比不能延長(zhǎng)OS西妥昔單抗

或者帕妥木單抗隨機(jī)化研究的薈萃分析Bokemeyer2012Douillard2013Karapetis2013Seymour2013Peeters2014Stintzing2014Total(95%CI)–0.478–0.105–0.1740.61–0.446–0.139Log

(危險(xiǎn)比)研究0.2750.3420.7360.2630.3540.3140.62(0.36–1.06)0.90(0.46–1.76)0.84(0.20–3.56)1.84(1.10–3.08)0.64(0.32–1.28)0.87(0.47–1.61)0.91(0.62–1.34)危險(xiǎn)比(95%CI)SE0.215有利于

對(duì)照有利于

EGFR抑制劑20.717.06.021.516.418.5100.0權(quán)重(%)異質(zhì)性:Tau2=0.11;Chi2=10.09

df=5(p=0.07);I2=50%

總效應(yīng):Z=0.48(p=0.63)20.5EGFR僅用于RASWTmCRCPietrantonio,etal.EurJCancer2015HR[95%CI]pOS0.76[0.54–1.08]0.13PFS0.86[0.63–1.17]0.34ORR0.31針對(duì)一線治療的薈萃分析顯示，BRAF突變患者使用抗EGFR治療無(wú)顯著獲益Meta分析:BRAF突變的患者接受EGFR抑制劑

與單純19中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評(píng)估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗vsFOLFIRI+貝伐珠單抗的III期臨床研究FOLFOXIRI+Beva的強(qiáng)化方案

可部分改善BRAFMTmCRC的不良預(yù)后Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.FOLFIRI+貝伐珠單抗HR=0.77n=508HR=0.78n=236HR=0.57n=28HR=0.80n=508HR=0.88n=236HR=0.54n=28FOLFOXIRI+貝伐珠單抗FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的獲益與BRAF或RAS突變狀態(tài)無(wú)關(guān)*交互的P值1.CremoliniC,etal.WCGC2014.AbstractO-0007;2.LoupakisF,etal.ASCO2015.Abstract3510中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+20探索BRAF/MEK/EGFR抑制劑聯(lián)合治療方案Thereareinsufficientdatatoguidetheuseofanti-EGFRtherapyinthefirst-linesettingwithactivechemotherapybasedonBRAFV600Emutationstatus.Limitedavailabledatasuggestlackofantitumoractivityfromanti-EGFRmonoclonalantibodiesinthepresenceofaV600Emutationwhenusedafterapatienthasprogressedonfirst-linetherapy.EvidenceincreasinglysuggeststhatBRAFV600Emutationmakesresponsetopanitumumaborcetuximabhighlyunlikely,asasingleagent,orincombinationwithcytotoxicchemotherapy.NCCN2015：一線數(shù)據(jù)不足，二線數(shù)據(jù)有限NCCN2016：證據(jù)越來(lái)越多JeremyC.Jones,MD,andAxelGrothey,MD.UnderstandingBRAF-MutantColorectalCancer.MAY26,2016BRAF突變患者難以從抗EGFR中獲益探索BRAF/MEK/EGFR抑制劑聯(lián)合治療方案There21218例BRAFV600E突變mCRC隊(duì)列基因表達(dá)數(shù)據(jù)BRAFV600E突變存在兩個(gè)亞型BarrasDetal.ClinCancerRes.2016Jun27.pii:clincanres.0140.2016.BM1和BM2是兩個(gè)不同亞型分布比例約1：2（69

vs149）與MSI，腫瘤部位，PI3K突變及性別無(wú)關(guān)BM1KRAS/AKT通路活化mTOR/4EBP失調(diào)上皮間皮化轉(zhuǎn)化抗BRAF、抗MEK以及抗AKT/mTOR/4EBP1聯(lián)合治療BM2細(xì)胞代謝周期紊亂抗BRAF聯(lián)合Chk1選擇性抑制劑治療根據(jù)突變亞型選擇治療靶點(diǎn)218例BRAFV600E突變mCRC隊(duì)列基因表達(dá)數(shù)據(jù)BR22從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展目錄從KRAS到RAS突變的意義目錄23HER2過(guò)表達(dá)/擴(kuò)增發(fā)生率總體CRC人群：3.0~3.6%1，2KRAS外顯子2野生型人群：~5.2%3，4SeoAN等5：直腸癌的HER2擴(kuò)增比例更高結(jié)直腸癌中的HER2過(guò)表達(dá)/擴(kuò)增1JClinOncol34,2016(suppl4S?abstr630)2.Nature.2012Jul19;487(7407):330–3373.Sartore-BianchiA,etal.LancetOncol.LancetOncol2016;17:738–464.ModPathol.2015Nov;28(11):1481-91

5.PLoSONE9(5):e98528Primarylocation(cohort1)Primarylocation(cohort2)Cohort1:CRC,n=365Cohort2:aCRC,n=174P=0.013P=0.009HERACLES3：超過(guò)85%的病例位于左半結(jié)直腸HER2過(guò)表達(dá)/擴(kuò)增發(fā)生率結(jié)直腸癌中的HER2過(guò)表達(dá)/擴(kuò)增124臨床前證據(jù)：

PDX研究顯示HER2擴(kuò)增是抗EGFR耐藥的驅(qū)動(dòng)因素11.BertottiA,etal.CancerDiscov2011;2.JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517)HER2擴(kuò)增病例KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四聯(lián)”野生病例Cetuximab耐藥+HER2擴(kuò)增Cetuximab耐藥+HER2擴(kuò)增+“四聯(lián)”野生病例在2個(gè)HER2擴(kuò)增mCRC-PDX模型中，HER2單抗聯(lián)合西妥昔單抗療效不佳（最多SD），但抗EGFR/HER2小分子TKI拉帕替尼聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合西妥昔單抗能使腫瘤顯著退縮臨床前證據(jù)：

PDX研究顯示HER2擴(kuò)增是抗EGFR耐藥的驅(qū)25臨床證據(jù)：

HER2擴(kuò)增mCRC接受抗EGFR治療的PFS更差JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517)研究目的：比較接受抗EGFR為基礎(chǔ)治療的HER2擴(kuò)增和HER2-mCRC患者的PFS回顧性系統(tǒng)分析2個(gè)獨(dú)立隊(duì)列隊(duì)列1：RAS-WTmCRCN=114HER2檢測(cè)采用免疫組化法(IHC)原位雜交技術(shù)(ISH)(HER2/CEP17≥2.2)隊(duì)列2：HER2擴(kuò)增RAS/BRAF-WTmCRC患者37例，對(duì)比HER2NAmCRC患者62例二代測(cè)序法(≥4個(gè)拷貝數(shù))在第2/第3線接受抗EGFR治療的PFS在第1線接受不含抗EGFR治療的PFS1005000510152025月1005000510152025月1005000510152025月1005000510152025月中位：2.9vs.8.1月P<0.001中位：9.7vs.10.1月P=0.848中位：13.7vs.11.3月P<0.616中位：2.9vs.9.3月P<0.001HER2擴(kuò)增HER2-HER2擴(kuò)增HER2-HER2擴(kuò)增HER2-HER2擴(kuò)增HER2-生存(%)生存(%)生存(%)生存(%)隊(duì)列1隊(duì)列2研究結(jié)論：HER2擴(kuò)增獨(dú)立于RAS和BRAFV600E突變?yōu)橐粋€(gè)獨(dú)特的亞組；抗EGFR單抗療效的陰性預(yù)測(cè)因子，其影響強(qiáng)度類似于RAS突變臨床提示：建議在使用EGFR抑制劑前，進(jìn)行HER2檢測(cè)，早期識(shí)別HER2擴(kuò)增患者，可以改善該亞組患者的生活質(zhì)量甚至生存預(yù)后臨床證據(jù)：

HER2擴(kuò)增mCRC接受抗EGFR治療的PFS更26HERACLESLancetOncol.2016Jun;17(6):738-46.研究結(jié)論妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療HER2+mCRC有效ORR30%，疾病控制59%，PFS21周治療耐受性好，依從性出色HER2+mCRC對(duì)西妥昔單抗或帕尼單抗原發(fā)耐藥，HERACLES的治療策略適用于未經(jīng)抗EGFR治療的患者雙重阻斷HER2是一種用于HER2+mCRC的有價(jià)值的全新治療方法mCRC

N=27KRAS外顯子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗治療失敗ECOGPS0-1無(wú)癥狀性CNS轉(zhuǎn)移骨髓、肝、腎和心血管功能正常治療：曲妥珠單抗iv4mg/kg負(fù)荷劑量，之后2mg/kg/qw拉帕替尼po1000mg/qdPD主要終點(diǎn)：ORRPFS=29W(19-43)PFS=16W(3-17)HER2拷貝數(shù)小于9.45的9例患者均無(wú)客觀緩解；HER2拷貝數(shù)均大于9.45的18例患者，有8個(gè)客觀緩解患者

（44%）最佳療效N%腫瘤緩解(PR+CR)830%完全緩解（CR）14%部分緩解（PR）726%疾病穩(wěn)定(SD)≥16W830%疾病穩(wěn)定(SD)<16w415%疾病控制（DCF）1659%至緩解時(shí)間（W）8（3-16）緩解持續(xù)時(shí)間（W）38

（24-94+）HERACLESLancetOncol.2016Jun27入組標(biāo)準(zhǔn)：HER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子學(xué)改變標(biāo)準(zhǔn)治療已用盡的晚期實(shí)體瘤患者ECOGPS0-2排除研究藥物獲批或在積極研發(fā)的腫瘤類型研究終點(diǎn)：治療方案在非適應(yīng)癥的晚期實(shí)體瘤中的RR收集所有患者的分子譜數(shù)據(jù)以探討治療反應(yīng)與腫瘤基因異常之間的相關(guān)性MyPathway：基于分子學(xué)特征的晚期實(shí)體瘤靶向治療開(kāi)放多個(gè)籃式IIa期研究JClinOncol34,2016(suppl?abstrLBA11511)結(jié)直腸癌研究結(jié)論：4種腫瘤持續(xù)緩解：HER2擴(kuò)增的結(jié)直腸癌，膀胱癌和膽管癌，以及BRAF突變的NSCLC超出這些靶向藥物治療適應(yīng)癥的12種不同腫瘤類型患者中可觀察到活性；基于明確的腫瘤分子學(xué)改變的不同類型腫瘤，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療用盡的患者，異病同治是可行的。入組標(biāo)準(zhǔn)：MyPathway：基于分子學(xué)特征的晚期實(shí)體瘤靶向28從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對(duì)治療選擇的影響HER2擴(kuò)增的臨床價(jià)值個(gè)體化免疫治療進(jìn)展目錄從KRAS到RAS突變的意義目錄29腫瘤淋巴結(jié)血管個(gè)體化免疫治療—瞄準(zhǔn)腫瘤免疫的薄弱環(huán)節(jié)腫瘤細(xì)胞抗原釋放1腫瘤抗原表達(dá)

2定位與活化

3T細(xì)胞在腫瘤中浸潤(rùn)

5T細(xì)胞識(shí)別腫瘤

6殺傷腫瘤7T細(xì)胞運(yùn)送至腫瘤

4Chen&Mellman.Immunity2013EGFRiALKiBRAFiMEKiChemotherapyHDACRadiotherapyAnti-PDL1Anti-PD-1Anti-CSF-1RIDOiAnti-TIGITAnti-TIM3Anti-LAG3A2AiIDO/TDOiBi-specificsImmTACsCAR-TBiTesAnti-VEGFAnti-Ang2/VEGFAnti-OX40Anti-CTLA4Anti-CD27Anti-41BBAnti-cytokineAnti-CD40IFN-αOncolyticvirusesNeo-epitopevaccine腫瘤淋巴結(jié)血管個(gè)體化免疫治療—瞄準(zhǔn)腫瘤免疫的薄弱環(huán)節(jié)腫瘤細(xì)胞30Checkmate-142研究：

組合免疫治療MSI-HmCRCdMMR腫瘤有著高體細(xì)胞突變率，并且在腫瘤浸潤(rùn)前沿細(xì)胞中有CD8+T細(xì)胞和PD-L1的高表達(dá)，對(duì)于PD-1抑制劑有較高的反應(yīng)率1m1期結(jié)腸MSI-H二線治療轉(zhuǎn)移病變既往治療≥1次靶病灶≥1個(gè)ECOGPS0-1Nivo3mg/kg(Q2W)≥7/19Nivo3mg/kg(Q2W)3-6/19Nivo3mg/kg+Ipi1mg/kg(Q3W×4)隨后，Nivo3mg/kg(Q2W)≥7/19緩解緩解m2期Nivo3mg/kg+Ipi1mg/kg(Q3W×4)隨后，Nivo3mg/kg(Q2W)緩解c1期c2期MSI-H研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：

對(duì)MSI-H患者，研究者采用RECISTv1.1評(píng)估的客觀緩解率（ORR）次要終點(diǎn)：獨(dú)立放射學(xué)復(fù)核委員會(huì)評(píng)估的ORR；探索性終點(diǎn)：OS、PFS、安全和耐受性、生物標(biāo)志物、MSS患者由研究著評(píng)估ORR1.LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA1002.OvermanM,etal.2016ASCOAbstract3501*確認(rèn)的反應(yīng)56%患者病灶縮小81%患者病灶縮小Checkmate-142研究：

組合免疫治療MSI-Hm31研究者評(píng)估MSI-H患者ORR1007550250-25-50-75-1000612182430364248546066727884不治療繼續(xù)Nivolumab治療首次出現(xiàn)新病灶CR或PRNivolumab3mg/kg周自基線的變化(%)Nivolumab3mg/kg(n=47)aORR,n(%)(95%CI)12(25.5)(15.4,38.1)

完全緩解0

部分緩解12(25.5)

疾病穩(wěn)定14(29.8)

疾病進(jìn)展17(36.2)

不能確定4(8.5)至緩解的中位時(shí)間，月(范圍)2.12(1.3-13.6)中位緩解持續(xù)時(shí)間，月(范圍)NE(0.0b-15.2b)1007550250-25-50-75-1000612182430364248546066727884不治療繼續(xù)Nivolumab+ipilimumab治療首次出現(xiàn)新病灶CR或PR+自基線的變化(%)周Nivolumab3mg/kg+Ipilimumab1mg/kgNivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kg(n=27)aORR,n(%)(95%CI)9(33.3)(18.6,50.9)

完全緩解0

部分緩解9(33.3)

疾病穩(wěn)定14(51.9)

疾病進(jìn)展3(11.1)

不能確定0至緩解的中位時(shí)間，月(范圍)2.73(1.2-6.9)中位緩解持續(xù)時(shí)間，月(范圍)NE(NE-NE)

OvermanM,etal.2016ASCOAbstract3501研究者評(píng)估MSI-H患者ORR1007550250-25-532研究者評(píng)估PFS和OS：MSI-H1009080706050403020100036912151821PFS(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumabNivolumab3mg/kg(n=70)Nivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kg(n=30)PFS率,%(95%CI)6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月45.9(29.8,60.7)45.9(29.8,60.7)45.9(29.8,60.7)66.6(45.5,81.1)NENE中位PFS,月(95%CI)5.3(1.5,NE)NE(3.4,NE)OS率,%(95%CI)6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月75.0(58.5,85.7)65.6(48.0,78.6)65.6(48.0,78.6)85.1(65.0,94.2)85.1(65.0,94.2)NE中位OS,月(95%CI)17.1(8.6,NE)NE(NE,NE)1009080706050403020100036912151821OS

(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumab事件,n(%)Nivolumab3mg/kg(n=70)Nivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kg(n=30)任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)任何事件41(58.6)a10(14.3)25(83.3)8(26.7)乏力13(18.6)1(1.4)6(20.0)0腹瀉10(14.3)1(1.4)13(43.3)0瘙癢8(11.4)05(16.7)1(3.3)惡心5(7.1)06(20.0)0發(fā)熱3(4.3)07(23.3)0導(dǎo)致治療終止的任何事件4(5.7)2(2.9)4(13.3)4(13.3)a

一級(jí)5例猝死事件

OvermanM,etal.2016ASCOAbstract3501研究結(jié)論：MSI-H患者對(duì)Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案的緩解是持久的；Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案在臨床獲益的同時(shí)安全性范圍可耐受，與治療其他實(shí)體瘤研究觀察結(jié)果一致；支持進(jìn)一步評(píng)估Nivolumab單藥Nivolumab+ipilimumab在MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC及其它錯(cuò)配修復(fù)缺陷的腫瘤中的治療效果。研究者評(píng)估PFS和OS：MSI-H100908070605033MSSmCRC：Cobimetinib聯(lián)合AtezolizumabIb期劑量遞增及隊(duì)列擴(kuò)展研究主要終點(diǎn)：安全性及臨床活性a:Cobimetinib給藥21天停藥7天atezo：Atezolizumab；cobi：cCobimetinibDLT：劑量限制性毒性；MTD：最大耐受劑量N=21例KRAS突變型;1例野生型20mgcobiPOQDa800mgatezoIVq2w40mgcobiPOQDa800mgatezoIVq2wN=160mgcobiPOQDa800mgatezoIVq2wKRAS突變型mCRCN=20NSCLC轉(zhuǎn)移性黑色素瘤實(shí)體瘤連續(xù)活檢劑量遞增期(3+3)劑量擴(kuò)展期28天DLT治療窗直至明確聯(lián)合治療的MTDBendellJ,etal.2016ASCOAbstract3502.CRC患者(N=23)中位年齡,歲(范圍)57(31-69)ECOGPS0161%39%既往全身治療次數(shù)

中位

范圍31-5既往奧沙利鉑和伊立替康治療23(100%)既往輔助治療12(52%)PD-L1表達(dá)IC2/3IC0/1

未知17%70%13%MSI狀態(tài)，研究者報(bào)告MSI-高M(jìn)SI-低或穩(wěn)定

未知0%30%70%中位安全性隨訪時(shí)間：3.8月(范圍1.1-15.1)無(wú)DLT、所有原因5級(jí)或治療相關(guān)4級(jí)不良事件治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件包括惡心、嘔吐及腦血管意外(各1例)，均已恢復(fù)CRC患者(N=23)治療相關(guān)n(%)所有級(jí)別23(100%)3級(jí)AEs8(35%)4級(jí)AEs0(0%)5級(jí)AEs0(0%)嚴(yán)重AEs2(9%)導(dǎo)致Cobimetinib停藥的AEs4(17%)導(dǎo)致atezolizumab停藥的AEs0(0%)MSSmCRC：Cobimetinib聯(lián)合Atezoliz34確認(rèn)的療效RECISTv1.1KRAS突變

CRC隊(duì)列(N=20)所有CRC

(N=23)ORR(95%CI)20%(5.7,43.7)17%(5.0,38.8)PR20%17%SD20%22%PD50%52%NE10%9%Cobimetinib聯(lián)合Atezolizumab治療MSSmCRC

有臨床活性時(shí)間(月)最長(zhǎng)直徑總和自基線的變化,%終止

ate