微生物藥物的作用機制與耐藥機制課件

第二章抗生素的作用機理和耐藥性能第二章抗生素的作用機理和耐藥性能抗生素的特點選擇性作用：一種抗生素只對一定種類的微生物有作用，即抗菌譜。如：青霉素一般只對革蘭氏陽性菌有作用，多粘菌素只對革蘭氏陰性菌有作用，它們的抗菌譜較窄。氯霉素、四環(huán)素等對多種細(xì)菌都有抑制作用，稱為廣譜抗生素。選擇性毒力：抗生素對人和動物的毒力遠(yuǎn)小于對病菌的毒力，稱為選擇性毒力。通?？股乜稍跇O低濃度下有選擇地抑制或殺死微生物。選擇性毒力是化學(xué)治療的基礎(chǔ)。耐藥性：細(xì)菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或殺死，但也有少數(shù)菌株會調(diào)整或改變代謝途徑，變成不敏感菌，產(chǎn)生耐藥性?？股氐奶攸c選擇性作用：一種抗生素只對一定種類的微生物有作用抗菌譜及抗菌活性抗菌譜是指藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?？咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)。根據(jù)引起發(fā)病的病原微生物的種類的不同，及敏感藥物的不同，可選用不同抗菌作用的抗菌藥物?？咕V及抗菌活性抗菌譜抗菌譜窄譜抗生素凡僅作用于單一菌種或某屬細(xì)菌的抗生素稱窄譜抗生素。例如：天然青霉素主要對革蘭氏陽性細(xì)菌有作用；鏈霉素主要作用于革蘭氏陰性細(xì)菌。廣譜抗生素凡能殺滅或抑制多種不同種類的細(xì)菌，抗菌譜的范圍廣泛，稱廣譜抗生素。如：四環(huán)素類、氯霉素類、慶大霉素、廣譜青霉素類、第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類等。半合成的抗生素和人工合成的抗菌藥多具有廣譜抗菌作用?？咕V窄譜抗生素抗菌活性定義：指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。可用體外抑菌試驗和體內(nèi)試驗治療方法測定。量化值：最小抑菌濃度：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度稱為最小抑菌濃度(MIC)。體外抑菌試驗對臨床用藥具有重要參考意義。最小殺菌濃度：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度稱為最小殺菌濃度(MBC)(使活菌總數(shù)減少99或99.5以上)?？股氐囊志饔煤蜌⒕饔檬窍鄬Φ?，有些抗生素在低濃度時呈抑菌作用，而高濃度呈殺菌作用?？咕钚远x：指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力?？捎皿w外抑抗菌活性抑菌藥：臨床上所指的抑菌藥是指僅能抑制病原菌的生長繁殖，而無殺滅作用的藥物。如：磺胺類、四環(huán)素類、氯霉素等。殺菌藥：是指具有殺滅病原菌作用的藥物。如：青霉素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等?？咕钚砸志帲号R床上所指的抑菌藥是指僅能抑制病原菌的生長繁抗菌活性化療指數(shù)（chemotherapeuticindex,CI）：動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：CI=LD50/ED50?；熤笖?shù)是評價化療藥安全性的指標(biāo)：化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全?？咕钚曰熤笖?shù)（chemotherapeuticinde抗生素的作用機理主要是影響病原微生物的結(jié)構(gòu)和干擾其代謝過程。主要包括：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性；抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；抑制細(xì)菌核酸的合成；干擾細(xì)菌的能量代謝；增強吞噬細(xì)胞的功能?？股氐淖饔脵C理主要是影響病原微生物的結(jié)構(gòu)和干擾其代謝過程。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁的組成及功能：大多數(shù)細(xì)菌細(xì)胞的細(xì)胞膜外部有堅韌的細(xì)胞壁，主要由肽聚糖組成。具有維持細(xì)胞形狀及保持菌體內(nèi)滲透壓的功能。作用于細(xì)胞壁的抗生素的作用機制：一些抗革蘭氏陽性菌的抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、桿菌肽和環(huán)絲氨酸等能分別抑制肽聚糖合成過程中的不同環(huán)節(jié)。這些抗生素的作用均可使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，菌體內(nèi)的高滲透壓使細(xì)胞外面的水分不斷地滲入菌體內(nèi)，引起菌體膨脹變形，加上激活自溶酶，使細(xì)菌裂解而死亡。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁的組成及功能：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成4.2.1抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成該類抗生素的特點：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素對革蘭氏陽性菌的作用強(因革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁主要成分為肽聚糖，占胞壁重量的65%～95%；菌體細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的滲透壓高，約20～30個大氣壓)。對革蘭氏陰性菌的作用弱(因革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要成分是磷脂，肽聚糖僅1～10%；菌體細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的滲透壓低，約5～10個大氣壓)。主要影響正在繁殖的細(xì)菌細(xì)胞，故這類抗生素稱為繁殖期殺菌劑。4.2.1抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成該類抗生素的特點：增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性細(xì)胞膜的組成與功能：位于細(xì)胞壁內(nèi)側(cè)的細(xì)胞膜主要是由類脂質(zhì)與蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的半透膜。功能在于維持滲透屏障、運輸營養(yǎng)物質(zhì)和排泄菌體內(nèi)的廢物，并參與細(xì)胞壁的合成等。大多數(shù)細(xì)菌細(xì)胞的細(xì)胞膜外部有堅韌的細(xì)胞壁。作用于細(xì)胞膜的抗生素的作用機制：當(dāng)細(xì)胞膜受損時，通透性將增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)細(xì)胞質(zhì)中的重要營養(yǎng)物質(zhì)(如核酸、氨基酸、酶、磷酸、電解質(zhì)等)外漏而死亡，產(chǎn)生殺菌作用。增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性細(xì)胞膜的組成與功能：增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性屬于這種作用方式而呈現(xiàn)抗菌作用的抗生素有多肽類(如多粘菌素B和硫粘菌素)及多烯類(如兩性霉素B、制霉菌素等)。多粘菌素類——化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有帶正電的游離氨基，與革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜上磷脂帶負(fù)電的磷酸根結(jié)合，使細(xì)胞膜受損。兩性霉素B及制霉菌素等——可與真菌細(xì)胞膜上的類固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜受損；而細(xì)菌細(xì)胞膜不含類固醇，故對細(xì)菌無效。動物細(xì)胞的細(xì)胞膜上含有少量類固醇，長期或大劑量使用兩性霉素B可出現(xiàn)溶血性貧血。

增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性屬于這種作用方式而呈現(xiàn)抗菌作用的抗生素抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程：細(xì)菌蛋白質(zhì)合成場所在細(xì)胞質(zhì)中的核糖體上。蛋白質(zhì)的合成過程分三個階段，即起始階段、延長階段和終止階段。作用于蛋白質(zhì)合成的抗生素的作用機制：許多抗生素均可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，但作用部位及作用階段不完全相同。與核糖體的不同部位結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。有的抗生素對細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的三個階段都有作用，如氨基糖苷類；有的僅作用于延長階段，如林可胺類。抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成該類抗生素對動物細(xì)胞蛋白質(zhì)的影響：細(xì)菌細(xì)胞與哺乳動物細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的過程基本相同。兩者最大的區(qū)別在于核糖體的結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)、DNA的組成不同。該類抗生素對動物細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成影響較小，對動物機體毒性小。抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成該類抗生素對動物細(xì)胞蛋白質(zhì)的影響：抑制細(xì)菌核酸的合成核酸的功能：核酸包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸具有儲存遺傳信息和調(diào)控蛋白質(zhì)合成的功能。抑制細(xì)菌核酸的合成核酸的功能：抑制細(xì)菌核酸的合成該類抗生素的作用機制：新生霉素——主要影響DNA聚合酶的作用，從而影響DNA合成(主要作用于革蘭氏陽性菌)；灰黃霉素——阻止鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中而阻礙DNA的合成；利福平——與DNA依賴的RNA聚合酶(轉(zhuǎn)錄酶)的亞單位結(jié)合，從而抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄。(廣譜抗生素，尤其對結(jié)核桿菌作用強)?？鼓[瘤的抗生素——絲裂霉素C、放線菌素等可抑制或阻礙細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞DNA或RNA的合成。抑制細(xì)菌核酸的合成該類抗生素的作用機制：抗生素作用的后效應(yīng)抗生素最低抑菌濃度(MIC)的標(biāo)準(zhǔn)測定方法是將一定數(shù)量的細(xì)菌(105～106/ml)連續(xù)地與藥物接觸。這與體內(nèi)的實際情況相關(guān)甚遠(yuǎn)，體內(nèi)的情況往往是大量的細(xì)菌所接觸的藥物的濃度是波動的。要利用體外動力學(xué)模型來更為正確地摸擬被感染患者的抗菌劑量時，應(yīng)盡可能地了解各種由藥物和細(xì)菌交互作用而產(chǎn)生的影響。

抗生素作用的后效應(yīng)抗生素最低抑菌濃度(MIC)的標(biāo)準(zhǔn)測定方抗生素作用的后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)(post-antibioticeffect，PAE)指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或消除后，細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE是抗生素藥效學(xué)的一個重要特性。PAE這一現(xiàn)象，早在20世紀(jì)50年代早已被發(fā)現(xiàn)，但一直未被重視。直到20世紀(jì)70年代中期以后，關(guān)于PAE的研究日益深入。目前，PAE已作為評價新抗生素給藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥的一個重要指標(biāo)。抗生素作用的后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)(post-antibiot抗生素后效應(yīng)的測定方法抗生素后效應(yīng)的測定方法可簡單地通過測定藥物消除后的細(xì)菌生長動力學(xué)的方法來決定。最標(biāo)準(zhǔn)化的方法是通過反復(fù)洗滌，藥物鈍化或是100～1000倍的稀釋度稀釋到新鮮培養(yǎng)基的方法將藥物快速除去。以這種方法來測定PAE的曲線，沒有接觸過藥物的對照組表現(xiàn)出開始平穩(wěn)生長，而后迅速進(jìn)入對數(shù)生長期；而測定組表現(xiàn)并非如此。但當(dāng)測定組菌體經(jīng)過增加10倍數(shù)量的時間后，其以后的生長速率就與對照組的生長速率相一致?？股睾笮?yīng)的測定方法抗生素后效應(yīng)的測定方法可簡單地通過測定影響PAE的因素抗生素種類：體外PAE因抗生素種類不同而不同。通常，對于革蘭陽性球菌而言，那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成藥物如大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類產(chǎn)生的PAE最長；DNA回旋酶抑制劑如氟喹諾酮類次之；

-內(nèi)酰胺類及葉酸抑制劑如磺胺類產(chǎn)生PAE最短。對于革蘭陰性桿菌而言，那些抑制RNA和蛋白質(zhì)合成的藥物同樣有顯著的PAE。阿奇霉素對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所產(chǎn)生的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別；羅紅霉素對肺炎鏈球菌的PAE與克拉霉素有顯著區(qū)別。影響PAE的因素抗生素種類：影響PAE的因素抗生素濃度及與細(xì)菌接觸時間：對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，其PAE效應(yīng)與抗生素濃度及接觸時間有關(guān)。如羅紅霉素對釀膿鏈球菌在5×MIC時PAE為3h，而在10×MIC時由為5h；阿齊霉素在8×MIC時對流感嗜血桿菌的PAE均較在4×MIC時為高。在接觸時間上，流感嗜血桿菌與阿齊霉素接觸2h組，其PAE值遠(yuǎn)超過接觸1h組。多數(shù)情況下，大環(huán)內(nèi)酯類只有在藥物濃度等于或大于MIC時才會出現(xiàn)PAE效應(yīng)，且在5～10×MIC時PAE最長。影響PAE的因素抗生素濃度及與細(xì)菌接觸時間：影響PAE的因素抗生素聯(lián)用情況：抗生素聯(lián)用對PAE的影響不一，對不同菌屬也有區(qū)別，但公認(rèn)的是

-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)用，PAE可顯著的延長。例如，上述聯(lián)用對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌比單用時延長了1～3.3h；與妥布霉素聯(lián)用延長2.8～3.3h。但這種聯(lián)用對大腸桿菌與肺炎克雷伯桿菌無效。另有人應(yīng)用3個濃度的克拉霉素與固定濃度的乙胺丁醇對鳥型結(jié)核分枝桿菌作用2h后，未發(fā)現(xiàn)有PAE的延長。影響PAE的因素抗生素聯(lián)用情況：影響PAE的因素不同的方法或計算公式：目前，測量PAE的方法除經(jīng)典的菌落計數(shù)法和光密度法外，還有阻抗法、細(xì)菌形態(tài)判斷法、CO2產(chǎn)生法、胸腺嘧啶結(jié)合法、電子流計數(shù)法及生物熒光分析法。采用不同研究方法，PAE有明顯不同。如將大腸桿菌NCTC4174與100×MIC美洛配能接觸后，各方法所測PAE數(shù)據(jù)如下：菌落計數(shù)法0.2±0.3h，生物熒光分析法2.6±0.3h，形態(tài)學(xué)改變法4.0±0.6h，三者之間有顯著差別。影響PAE的因素不同的方法或計算公式：影響PAE的因素其它因素：溫度pH值接種用的培養(yǎng)基等上述因子盡管影響有限，但有文獻(xiàn)報道，在41.5℃高溫下，亞胺配能/西司他丁對銅綠假單胞菌的PAE有顯著的下降。影響PAE的因素其它因素：PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性處于PAE期間的細(xì)菌特性在微觀上既不同于正常的細(xì)菌，也不同與和藥物接觸時的細(xì)菌，其微觀上的變化大致有如下幾點：

細(xì)菌表面親水性、疏水性的改變：PAE期間，與阿奇霉素和紅霉素接觸4h，4種鏈球菌疏水性都有所下降。將藥物清除20h后，實驗組的釀膿鏈球菌與對照組仍有顯著差異，而變異鏈球菌和血液鏈球菌的兩組卻幾乎相同。細(xì)菌表面粘附性的變化：與2倍MIC抗菌藥物接觸后，表皮葡萄球菌粘附性下降近12h，與對照組有顯著區(qū)別；在6倍MIC下，其粘附性下降超過24h。用掃描電鏡觀察，對照組的表皮葡萄球菌，在靜脈修復(fù)移植物表面呈扇形生長；在與6倍MIC的藥物接觸后，實驗組細(xì)菌粘附性明顯下降，呈單一、點狀的分布。PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性處于PAE期間的細(xì)菌特性在微觀上既不同PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性細(xì)菌溶血素活性的變化：比較大腸桿菌內(nèi)外溶血素活性后發(fā)現(xiàn)，在PAE期間，細(xì)菌細(xì)胞外溶血素顯著下降至少2h，但細(xì)胞內(nèi)溶血素只下降1h。羅紅霉素在PAE期間及其后均可抑制釀膿鏈球菌溶血素的產(chǎn)生，對其跨膜轉(zhuǎn)運無影響。對抗生素敏感性的改變：在紅霉素所致的PAE中，肺炎鏈球菌有對抗氨芐西林的殺菌作用。這種現(xiàn)象與抗生素和細(xì)菌的類型有關(guān)，如細(xì)菌在PAE期間對

-內(nèi)酰胺類藥物敏感性下降大于氨基糖苷類；革蘭陰性桿菌的下降大于金黃色葡萄球菌。PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性細(xì)菌溶血素活性的變化：PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性其它：PAE期間，銅綠假單胞菌內(nèi)部有電子云聚集。另外，其滲透性、對單核細(xì)胞的敏感性也有改變。PAE期間的細(xì)菌學(xué)特性其它：抗生素產(chǎn)生PAE的機理抗生素產(chǎn)生PAE的機制尚未完全闡明。細(xì)菌與抗生素接觸，當(dāng)藥物被消除以后，可使細(xì)菌產(chǎn)生多種可檢測的變化，如酶和非酶蛋白活性改變、細(xì)菌形態(tài)學(xué)改變、細(xì)菌代謝和生長抑制、細(xì)胞受體改變、對吞噬作用的敏感性改變及對抗生素再接觸的敏感性改變等。其中許多變化與PAE密切相關(guān)，有些可能是PAE的作用機制。不同種類和不同抗菌作用原理的抗生素，其PAE產(chǎn)生的原理也不相同。因此，簡要地用時間概念來描述PAE是不盡合理的?？股禺a(chǎn)生PAE的機理抗生素產(chǎn)生PAE的機制尚未完全闡明。

-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生PAE的機理這類抗生素與細(xì)胞膜青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，該蛋白質(zhì)是細(xì)胞壁合成必須的酶。藥物與之形成共價鍵結(jié)合，破壞細(xì)胞壁的合成，抑制了桿狀細(xì)胞形成，使細(xì)菌產(chǎn)生無細(xì)胞壁的球形體。因而PAE代表了球形體再合成細(xì)胞壁所需的時間，也就是細(xì)菌再合成新生物PBPS所需的時間。PAE產(chǎn)生的另一種可能是代表抗生素與細(xì)菌的靶酶分子結(jié)合后，抗生素從靶位解離、酶恢復(fù)活性所需的時間。不同細(xì)菌的酶合成與解離的時間不同，因而PAE長短不一。如

-內(nèi)酰胺類抗生素對革蘭氏陰性桿菌的PAE很小或無PAE，這可能是被結(jié)合的PBPS可迅速解離的緣故。-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生PAE的機理這類抗生素與細(xì)胞膜青霉素結(jié)糖肽類抗生素產(chǎn)生PAE的機理萬古霉素和替考拉明僅對革蘭氏陽性菌產(chǎn)生PAE。它們的PAE似系抗生素從結(jié)合部位延緩消除的時間。藥物的消除是細(xì)菌恢復(fù)分裂、增殖之前所必須出現(xiàn)的。替考拉明比萬古霉素產(chǎn)生更長的PAE，這與前者具有更大的親脂性，與細(xì)菌結(jié)合部位具有更強親和力有關(guān)。糖肽類抗生素產(chǎn)生PAE的機理萬古霉素和替考拉明僅對革蘭氏陽性氨基糖苷抗生素產(chǎn)生PAE的機理該類抗生素與核糖體亞單位結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)的合成。此類抗生素觀察到的PAE表示著藥物從結(jié)合部位解離、滲透出細(xì)菌及核糖體再合成所需的時間。氨基糖苷抗生素產(chǎn)生PAE的機理該類抗生素與核糖體亞單位結(jié)合，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理這類抗生素的抗菌機制雖然與氨基糖苷類抗生素相似，但其PAE產(chǎn)生機制卻不同。曾經(jīng)觀察到紅霉素與肺炎鏈球菌在低溫下接觸，其PAE長達(dá)24小時仍未消失，在此期間可以料到紅霉素業(yè)已與核糖體解離。因而紅霉素的PAE可能是再生成有關(guān)蛋白質(zhì)所需的時間，而不是紅霉素-蛋白質(zhì)復(fù)合物解離的時間。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理這類抗生素的抗菌機制雖然與氨大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其PAE機制較為復(fù)雜，目前所認(rèn)識的作用機制可能與以下幾點有關(guān)。對細(xì)菌的非致死性損傷及細(xì)菌靶位的持續(xù)結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的PAE機制可能是可逆性地結(jié)合敏感菌的核糖體50S亞基，造成細(xì)菌蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。據(jù)報道，細(xì)菌蛋白的合成直到消除藥物4h后才得以恢復(fù)。因此，大環(huán)內(nèi)酯類的PAE，系藥物與核糖體不斷結(jié)合的過程。抑制細(xì)菌自溶酶致形態(tài)學(xué)改變大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制細(xì)菌自溶酶的產(chǎn)生和自溶現(xiàn)象的出現(xiàn)，如2×MIC的米歐卡霉素致金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁增厚、波浪型外壁出現(xiàn)及隔膜增厚，使這些細(xì)胞的體積比正常細(xì)胞要大1.5～2倍，這種形態(tài)學(xué)改變造成細(xì)菌對宿主免疫機制敏感性的增高，從而使其修復(fù)、恢復(fù)和再生長時間延長，產(chǎn)生PAE。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其PAE機制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)PAE期間，細(xì)菌對多核白細(xì)胞(PMN)敏感性發(fā)生改變的現(xiàn)象，叫做抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(post-antihiutic-leucocyteeffect,PALE)，它對PAE的產(chǎn)生和持續(xù)有重要作用。研究表明，一般體內(nèi)PAE都較體外為長，推測這與PMN存在有關(guān)。PALE具有菌株和藥物依賴性。紅霉素對大腸桿菌的PALE比

-內(nèi)酰胺類的要長；羅紅霉素可增加肺炎鏈球菌對PMN的敏感性，對釀膿鏈球菌卻沒有這種作用；阿齊霉素在PAE期間及在PAE后都可增加金黃色葡萄球菌對PMN的敏感性。其原因可能是因PAE狀態(tài)下的細(xì)菌形態(tài)改變，使其更易被PMN識別，而致PMN敏感性增強。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理DNA合成的變化用3H標(biāo)記胸腺嘧啶和腺嘌呤，發(fā)現(xiàn)在PAE期間，細(xì)菌內(nèi)DNA合成通常受到抑制，提示細(xì)菌處于低代謝狀態(tài)。當(dāng)清除藥物后，合成又會迅速恢復(fù)。革蘭氏陰性桿菌與亞胺酸能/西司他丁接觸，或是環(huán)丙沙星與金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌接觸后，細(xì)胞內(nèi)DNA水平相對上升；大腸桿菌與慶大霉素接觸后，其DNA只受到了很小影響，此差異可能與藥物作用機制及細(xì)菌種屬特性有關(guān)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生PAE的機理DNA合成的變化PAE的臨床意義抗生素常用的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度和最低殺菌濃度等。但是，它僅僅反映了藥物與細(xì)菌最終作用結(jié)果，卻忽視兩者之間的作用過程。而PAE的提出，較大程度地完善了藥效動力學(xué)評價指標(biāo)，全面反映了藥物、細(xì)菌及宿主三者的關(guān)系。PAE的臨床意義抗生素常用的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度和最低殺PAE的臨床意義當(dāng)前，PAE的臨床意義主要在于幫助設(shè)計最佳給藥方案，即可以允許抗生素在血液和組織中濃度低于MIC，同樣可抑制細(xì)菌生長，不會降低療效，還可減少不良反應(yīng)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿齊霉素和紅霉素對鏈球菌屬比

-內(nèi)酰胺類有更長的PAE。同樣，阿奇霉素對呼吸道致病菌也有顯著的抑制效應(yīng)，對釀膿鏈球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌的PAE為3h，對肺炎克雷伯桿菌也有長達(dá)2h的PAE。另外，克拉霉素對結(jié)核桿菌的PAE為5.5～8h。根據(jù)此類藥物PAE較長的特點，臨床中可采取間隔給藥的方案，這意味著不但不會減少療效，而且還會減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低費用，減少細(xì)菌交叉耐藥的可能。PAE的臨床意義當(dāng)前，PAE的臨床意義主要在于幫助設(shè)計最佳給PAE的臨床意義可見，PAE提供了更多的關(guān)于抗生素與細(xì)菌之間相互關(guān)系的重要信息，而這是藥物敏感性實驗、藥動學(xué)研究所無法提供的。研究PAE，不僅是基于它在經(jīng)濟(jì)和毒性上的益處，還考慮到PAE期間致病菌毒性減少，宿主免疫作用的敏感性增強等，可在不同方面，改變宿主與細(xì)菌之間的相互關(guān)系，進(jìn)一步增強藥物對細(xì)菌作用。因此，如果在臨床上將PAE與其它藥效學(xué)參數(shù)加以結(jié)合，可以為設(shè)計最佳給藥方案，提供一個更為科學(xué)的基礎(chǔ)。PAE的臨床意義可見，PAE提供了更多的關(guān)于抗生素與細(xì)菌之間部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的體外PAE值

抗生素名稱細(xì)菌名稱藥物濃度PAE(h)阿齊霉素肺炎克雷伯氏菌4

MIC1.7～2.4臭鼻克雷伯氏菌4

MIC1.8～2.2釀膿鏈球菌4

MIC3.2～3.8肺炎鏈球菌4

MIC2.2～4.6流感嗜血桿菌4

MIC8

MIC1.0～2.52.0～4.5變異鏈球菌ATCC1044910

MIC2.4釀膿鏈球菌ATCC1033810

MIC3.2唾液鏈球菌ATCC786410

MIC3.1部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的體外PAE值抗生素名稱細(xì)菌名稱藥克拉霉素鳥結(jié)核分枝桿菌１

MIC4

MIC10

MIC5.59.617.9釀膿鏈球菌P18001

MIC4.8肺炎鏈球菌ATCC63061

MIC2.9流感嗜血桿菌70021

MIC5.1金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC1.9羅紅霉素釀膿鏈球菌P

18001

MIC5.0肺炎鏈球菌ATCC63061

MIC8.8流感嗜血桿菌70021

MIC6.0克拉霉素鳥結(jié)核分枝桿菌１MIC5.5釀膿鏈球菌P180紅霉素變異鏈球菌ATCC1044910

MIC3.7釀膿鏈球菌ATCC1038910

MIC3.8唾液鏈球菌ATCC786410

MIC4.3金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC1.2米歐卡霉素金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC3.9交沙霉素金黃色葡萄球菌209Pjc-12

MIC2.5紅霉素變異鏈球菌ATCC1044910MIC3.7釀膿耐藥性耐藥性又名抗藥性，分為天然耐藥性和獲得耐藥性兩種。天然耐藥性屬于細(xì)菌本身就具有的遺傳特征，是不可改變的。例如：綠膿桿菌對大多數(shù)抗生素不敏感；極少數(shù)金黃色葡萄球菌亦具有天然耐藥性。獲得耐藥性即一般所指的耐藥性，是指病原菌在多次接觸化療藥后，產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理及生化功能的改變，而形成具有抗藥性的變異菌株，它們對藥物的敏感性下降甚至消失。耐藥性耐藥性又名抗藥性，分為天然耐藥性和獲得耐藥性兩種。獲得耐藥性微生物對抗生素的耐受，甚至可以導(dǎo)致所謂“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)，也就是有些細(xì)菌幾乎能耐受所有抗生素。如今“超級細(xì)菌”的名單越來越長，包括產(chǎn)超廣譜酶大腸埃希菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌。如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，簡稱MRSA）。目前，MRSA在醫(yī)院內(nèi)感染的分離率高達(dá)60%以上，而在1978年的數(shù)字是不到5%。耐藥性越強，意味感染率和死亡率越高。在住院的感染病患者中，耐藥菌感染的病死率（11.7%）比普通感染的病死率（5.4%）高出一倍多。獲得耐藥性微生物對抗生素的耐受，甚至可以導(dǎo)致所謂“超級細(xì)菌”獲得耐藥性據(jù)2010年8月11日出版的英國《柳葉刀－傳染病》期刊介紹，目前有一種新出現(xiàn)的不明原因的病癥正在一些國家流行，一些西方醫(yī)學(xué)家把這種病叫做“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1”（NewDelhimetal-β-lactamase-1），或者簡稱為NDM-1。由于許多發(fā)病者曾在印度或巴基斯坦旅游和治療，因而研究人員推測這種攜帶NDM-1的細(xì)菌可能起源于印度次大陸。據(jù)報道，這種病可以通過飲水等途徑傳染，表現(xiàn)癥狀為腸道感染，這種新型細(xì)菌對幾乎所有抗生素都具有抗藥性，死亡率很高。獲得耐藥性據(jù)2010年8月11日出版的英國《柳葉刀－傳染病》細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機理產(chǎn)生酶使藥物失活水解酶：如某些細(xì)菌產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶能使青霉素或頭孢菌素的

-內(nèi)酰胺開環(huán)斷裂而使藥物失效。鈍化酶：又名合成酶，作用于氨基糖苷類的氨基及氯霉素的羥基，使其乙?；АＡ姿徂D(zhuǎn)移酶及核苷轉(zhuǎn)移酶：作用于羥基，使磷?；跋脔；タ咕钚?。

細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機理產(chǎn)生酶使