2020晚期胃癌的新輔助治療策略(完整版)

2020晚期胃癌的新輔助治療策略(完整版)胃癌是全球發(fā)病率高、預(yù)后差的疾病。據(jù)2018年全球癌癥報(bào)告顯示，中國(guó)每年新發(fā)胃癌病例約占全球所有新發(fā)病例數(shù)的45%以上，因胃癌死亡人數(shù)占全球總死亡人數(shù)50%以上。盡管外科手術(shù)和綜合治療取得了顯著的進(jìn)展，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是GC的主要死亡原因。因此，新輔助治療的概念應(yīng)運(yùn)而生。新輔助治療包括化療和/或放療，目前已越來(lái)越多地與手術(shù)結(jié)合用于局部AGC甚至早期GC。研究顯示，新輔助治療可提高R0手術(shù)切除率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，通過(guò)降低腫瘤分期提高患者的生存率。不過(guò)，具體其方案、最佳治療周期和組織學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)尚未明確，其適應(yīng)證、可行性和長(zhǎng)期生存效益仍存在爭(zhēng)議。本文將主要介紹AGC新輔助療法的現(xiàn)狀和未來(lái)的挑戰(zhàn)。各國(guó)際指南推薦的不同新輔助治療適應(yīng)證及策略如表1所示。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議對(duì)臨床分期為T2N0-3M0的可切除GC患者進(jìn)行新輔助化療或放化療。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南則建議將順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的新輔助化療方案用于所有臨床分期>T2M0的可切除GC患者。而在日本，由于胃癌篩查十分普遍，大多數(shù)患者在早期就已被確診，因此，2018年日本胃癌協(xié)會(huì)（JGCA）發(fā)布的第5版治療指南刪除了新輔助化療方案，同時(shí)JGCA也在等待新的臨床結(jié)果公布。提高R0切除率、降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率已成為治療晚期胃癌的主要目標(biāo)。新輔助治療作為一種新的治療策略，可以提高手術(shù)切除率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，從而提高患者的生存率。然而，新輔助治療的具體方案、最佳治療周期和組織學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)尚未明確，其適應(yīng)證、可行性和長(zhǎng)期生存效益仍存在爭(zhēng)議。因此，未來(lái)需要更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步探索新輔助治療在治療晚期胃癌中的作用。韓國(guó)的GC發(fā)病率與日本相似。根據(jù)2019年3月發(fā)布的韓國(guó)指南，若考慮進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，則不能選擇用于潛在可切除GC的新輔助化療。而中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）的GC診療指南建議對(duì)T3-4N1-3M0期局部AGC進(jìn)行新輔助化療。新輔助化療自1990年代以來(lái)已在臨床上獲得應(yīng)用。目前已有大量評(píng)估新輔助化療或不同化療方案療效的臨床研究。其中，2006年的MAGIC試驗(yàn)是一重大轉(zhuǎn)折點(diǎn)。這一試驗(yàn)證實(shí)了GC新輔助化療的療效。該試驗(yàn)將503例患者隨機(jī)分為新輔助化療組和單純手術(shù)治療組。前者采用ECF方案化療，術(shù)前、術(shù)后各3個(gè)療程。結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，新輔助化療顯著增加了R0切除率（79%vs.70%），減小了腫瘤大小（T1/T252%vs.37%）和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0/N184%vs.71%）。此外，圍手術(shù)期方案提高了受試者總生存（OS）率和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率。在法國(guó)FFCD9703試驗(yàn)中，將224名患者隨機(jī)分為新輔助化療組（5-氟尿嘧啶[5-Fu]+順鉑，2-3個(gè)療程）和對(duì)照組（僅手術(shù)）。與對(duì)照組相比，新輔助化療組的R0切除率（84%vs.73%，P=0.04）、OS改善（38%vs.24%，P=0.02）和5年無(wú)病生存期（DFS）（34%vs.19%，P=0.01）優(yōu)勢(shì)顯著。然而，MAGIC和FFCD9703試驗(yàn)的局限性在于，納入的受試者包括食管下段腺癌和食管胃結(jié)合部癌患者，后二者僅建議進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，但不建議進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。此外，D2手術(shù)切除率低，不能證明新輔助化療在接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)患者中的價(jià)值。為了進(jìn)一步證實(shí)新輔助化療在接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的GC患者中的療效，一個(gè)歐洲癌癥研究小組開(kāi)展了幾項(xiàng)研究，如EORTC40954和FLOT。與ECF或ECX（表柔比星+順鉑+卡培他濱）相比，F(xiàn)LOT方案提高了R0切除率并改善了OS和DFS。這些結(jié)果證實(shí)了FLOT作為胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌圍手術(shù)期治療的新標(biāo)準(zhǔn)療法是有效的。研究表明，對(duì)于AGC患者，術(shù)前新輔助放化療可以提高R0切除率，降低遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，并通過(guò)降低原發(fā)腫瘤分期，特別是pCR來(lái)提高患者的生存率。此外，這種治療策略是安全且可耐受的。除了傳統(tǒng)的化療方案，靶向藥物也被納入新輔助治療。針對(duì)HER2陽(yáng)性的局部進(jìn)行性GC，曲妥珠單抗聯(lián)合化療已被證明非常有效。此外，還有其他方案的GC新輔助靶向治療，包括雷莫蘆單抗、阿帕替尼和西妥昔單抗等。miRNA靶向藥也在腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中顯示出重要作用。亞洲和歐洲國(guó)家存在治療策略上的顯著差異，主要原因是各國(guó)對(duì)GC的篩查程序不同。新輔助化療已成為歐美國(guó)家治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)策略，但在亞洲國(guó)家中，S-1治療胃癌是安全有效的。一些學(xué)者反對(duì)GC新輔助治療，認(rèn)為它只是彌補(bǔ)了淋巴結(jié)清掃范圍的不足。但一些臨床試驗(yàn)表明，新輔助治療更有益于淋巴結(jié)清掃范圍不足的患者。CROSS等臨床試驗(yàn)證實(shí)了新輔助放療和化療在食管胃結(jié)合部癌中的作用。亞洲患者人群中食管胃結(jié)合部癌的比例相對(duì)低于歐美，但回顧性研究表明，食管胃結(jié)合部癌患者更有可能從新輔助治療中獲益。盡管研究表