腦梗死抗凝治療解讀課件

腦梗死的抗凝治療指南解讀鄧美英西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科精選ppt腦梗死的抗凝治療指南解讀鄧美英精選ppt1血栓/栓塞是腦梗塞的主要原因20%25%30%20%Rarities5%75%精選ppt血栓/栓塞是腦梗塞的主要原因20%25%30%20%2動脈粥樣硬化性血栓形成機制血小板黏附激活、聚集血細胞凝血瀑布激活血栓纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白降解纖溶酶纖溶抗凝抗血小板動脈粥樣硬化斑塊破裂－－＋溶栓精選ppt動脈粥樣硬化性血栓形成機制血小板黏附激活、聚集血細胞凝血瀑布32005

FirstoralDTI1993

FirstcommerciallyavailableLMWH1998

FirstcommerciallyavailableDTI2001

FirstcommerciallyavailablesyntheticfactorXainhibitor抗凝治療的歷史

1940s

Heparinavailablecommercially1954

Warfarinavailable

commerciallyORALAGENTSINJECTABLEAGENTS19301940195019601970198019902000200550YearsAC=anticoagulant;DTI=directthrombininhibitor;LMWH=low-molecular-weightheparin.ACManagementServices肝素低分子肝素戊聚糖鈉華法林直接凝血酶抑制劑精選ppt2005

FirstoralDTI1993

First4AHA急性缺血性卒中的早期治療指南2013版精選pptAHA急性缺血性卒中的早期治療指南2013版精選ppt5腦梗塞急性期治療策略（指南推薦）r-tPA靜脈溶栓預防復發(fā)抗血小板防止并發(fā)癥康復可能的藥物治療:動（靜）脈溶栓/取栓他汀類藥物3-4.5小時4.5-24小時24-48小時風險與獲益的權衡——腦梗死急性期不推薦抗凝治療精選ppt腦梗塞急性期治療策略（指南推薦）r-tPA靜脈溶栓預防復發(fā)可62013AHA指南-急性期抗凝治療1.阿加曲班或其他凝血酶抑制劑治療急性缺血性卒中的有用性尚不明確（Ⅱb類，B級）這些藥物應當在臨床試驗中使用（新建議）2.緊急抗凝用于缺血性卒中同側頸內(nèi)動脈嚴重狹窄患者的有用性尚不明確（Ⅱb類，B級）。（新建議）3.治療急性缺血性卒中患者，不建議將緊急抗凝用于預防早期復發(fā)性卒中、阻止神經(jīng)癥狀惡化或改善結局（Ⅲ類，A級）。如果進一步的數(shù)據(jù)表明極早期靜脈內(nèi)給予抗凝劑治療繼發(fā)于大動脈血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，這一建議還會改變。如果患者適合靜脈溶栓，不應該用緊急抗凝代替靜脈溶栓（Ⅲ類，A級）。（與以前的指南相同）4.不建議將緊急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因為它增加嚴重顱內(nèi)出血并發(fā)癥的風險（Ⅲ類，A級）。（與以前的指南相同）5.不建議在靜脈rtPA后24h內(nèi)開始抗凝治療（Ⅲ類，B級）。（與以前的指南相同）精選ppt2013AHA指南-急性期抗凝治療1.阿加曲班或其他凝血酶7FISS研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療研究機構：在覆蓋二百萬人口的四間香港醫(yī)院開展研究對象：20個月內(nèi)篩選308例患者(年齡<80歲，發(fā)病<48小時)研究方法：隨機、安慰劑對照、雙盲的觀察結論：治療急性缺血性中風患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5個病人中有1個病人可以避免死亡或生活依賴NEJM，1995;333,1588-1593急性期抗凝治療臨床試驗在歐洲進行的FISS-bis研究顯示，LMWH與安慰劑相比較，未發(fā)現(xiàn)減少死亡和生活依賴精選pptFISS研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療研究機構：在覆蓋二百萬人8FISS-tris研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療研究對象：353例重度顱內(nèi)大動脈狹窄/閉塞腦梗塞（那屈肝素鈣組180例，阿司匹林組173例）年齡<80歲，發(fā)病<48小時)研究方法：隨機、對照、雙盲的觀察低分子量肝素和阿司匹林治療10天,繼以口服阿司匹林治療結果顯示:--6個月時低分子量肝素組預后良好(巴氏指數(shù)≥85分)的比例高于阿司匹林組(73%對69%)--改良Rankin量表評分為0~1分的比例亦高于阿司匹林組(OR=1.55)--而兩組梗死后出血轉換的危險相似LancetNeurol2007;6:407-413急性期抗凝治療臨床試驗精選pptFISS-tris研究—亞裔急性腦梗塞抗凝治療研究對象：359低分子量肝素在腦血管疾病中應用的專家共識20051、臨床上對房顫、頻繁發(fā)作TIA，或椎-基底動脈TIA患者可考慮選用抗凝治療。2、低分子肝素并非適用于所有急性缺血性卒中患者。3、對于合并顱內(nèi)血管狹窄的急性卒中患者，低分子肝素治療有效。4、如果患者因房顫、夾層動脈瘤等，擬長期應用華法林，治療卒中時可以考慮應用低分子肝素。精選ppt低分子量肝素在腦血管疾病中應用的專家共識20051、臨床上對10

2010中國急性缺血性卒中指南推薦(1)對大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進行抗凝治療(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。(2)關于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險、效益比后慎重選擇(Ⅳ級推薦，D級證據(jù))。(3)特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應在24h后使用抗凝劑(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))。精選ppt2010中國急性缺血性卒中指南推薦精選ppt11非瓣膜病房顫腦栓塞的抗栓治療房顫心房內(nèi)血流緩慢，與靜脈內(nèi)血栓類型相同，因此房顫血栓栓塞的預防應該以抗凝藥物為適宜房顫并栓塞性腦卒中抗凝治療的目的：①防止血栓蔓延②防止心臟新的栓子生成房顫并栓塞性腦卒中急性期4.5h以內(nèi)靜脈溶栓精選ppt非瓣膜病房顫腦栓塞的抗栓治療房顫心房內(nèi)血流緩慢，與靜脈內(nèi)血栓122012心房顫動抗凝治療中國專家共識心源性卒中后的最初2周內(nèi)卒中復發(fā)的風險最高，然而在卒中急性期進行抗凝治療將會增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風險不推薦為發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進行抗栓治療發(fā)病2周以后若無禁忌證應開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同精選ppt2012心房顫動抗凝治療中國專家共識心源性卒中后的最初2周內(nèi)13房顫所致卒中顯著增加致殘率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后嚴重殘疾發(fā)生率（%）顯著增加卒中復發(fā)的危險

精選ppt房顫所致卒中顯著增加致殘率Linetal.stroke14最新房顫處理指南2012ESC心房顫動指南2012美國胸科醫(yī)師協(xié)會ACCP92012英國NICE心房顫動指南2012加拿大心房顫動指南2012心房顫動導管和外科消融專家共識2012心房顫動抗凝治療中國專家共識精選ppt最新房顫處理指南2012ESC心房顫動指南精選ppt15

卒中風險評估

出血風險評估抗凝策略和選擇不同抗凝藥物評價

抗凝藥物的監(jiān)測

特殊患者的抗凝治療精選ppt卒中風險評估精選ppt16房顫患者卒中風險分層方法–CHADS2評分

基線特征分值C充血性心力衰竭1H高血壓1A年齡>75歲1D糖尿病1S卒中或短暫腦缺血病史2腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分1.92.845.98.512.518.2051015200123456精選ppt房顫患者卒中風險分層方法–CHADS2評分

基線特征分值C17引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領域REGISTRY的結果發(fā)布CHADS2≥2者給予口服抗凝藥既往有房顫病史的患者，CHADS2≥2者給予OAC*P≤0.005vs.北美*****10%精選ppt引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領域REGISTRY的結18房顫患者卒中預防策略CHADS2評分風險分層預防策略≥2高?？诜鼓幬?中危阿司匹林（75~100mg,qd)或口服抗凝藥物0低危無需治療在常規(guī)監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個臨床試驗證實，要優(yōu)于安慰劑，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。精選ppt房顫患者卒中預防策略CHADS2評分風險分層預防策略≥2高危19華法林抗凝效果和地位受到認同

---與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降64％1.Hartetal.AnnInternMed2007;146;857-867.*對照組的患者允許使用安慰劑N＝2900對所有卒中：相對危險下降64％對缺血性卒中相對危險下降67％AFASAKI,1989(2);1990(3)SPAFI,1991(5)BAATAF,1990(4)CAFA,1991(6)SPINAF,1992(7)EAFT,1993(8)全部試驗[N=6]100%50%0–50%–100%安慰劑/對照組更優(yōu)華法林更優(yōu)研究，年（參考文獻）相對危險降低(95%CI)劑量調整的華法林對比安慰劑或無治療精選ppt華法林抗凝效果和地位受到認同

---與安慰劑相比，使卒中的20華法林抗凝效果和地位受到認同

---華法林優(yōu)于抗血小板治療N=11,748卒中相對危險下降37%在進行薈萃分析的11項試驗中，有8項與阿司匹林進行對比，3項與其他抗血小板治療進行對比1.Hartetal.AnnInternMed2007;146;857-867.AFASAKI,1989(2);1990(3)AFASAKⅡ,1998(14)ChineseATAFS,2006(30)EAFT,1993(8)阿司匹林試驗(n=8)*ACTIVEW,2006(28)全部抗血小板試驗

[N=11]研究，年（參考文獻）相對危險降低(95%CI)劑量調整的華法林對比抗血小板藥物SPAFⅡ,1994(10)年齡≤75歲年齡>75歲NASPEAF,2004(25)PATAF,1999(16)SIFA,1997(12)100%50%0–50%–100%抗血小板藥物更優(yōu)華法林更優(yōu)精選ppt華法林抗凝效果和地位受到認同

---華法林優(yōu)于抗血小板治療N21華法林的使用方法劑量初始給藥從低劑量（如1.5mg/d或3.0mg/d）開始，如初始劑量治療INR不達標時，一般可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐漸遞增并連續(xù)（每3~5天）檢測INR，直至達到目標值特殊人群*應從更低劑量開始用藥INR監(jiān)測目標INR值：2-3（老年患者與一般成年人采取相同的INR目標值）*如老年人、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進行手術治療、或正在服用可增強華法林作用的藥物者精選ppt華法林的使用方法劑量*如老年人、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾22華法林的使用方法INR監(jiān)測頻度治療初期,INR檢測1次/3-5日當INR達到目標值、華法林劑量相對固定后，每4周檢測一次即可。穩(wěn)定的患者最長可3個月檢測一次。如患者在接受華法林治療過程中應用了可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其它疾患，則應增加檢測頻度，并視情況對華法林劑量做出調整。

精選ppt華法林的使用方法INR監(jiān)測頻度精選ppt23影響INR的因素VitK、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內(nèi)酯等阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參、水蛭等藥物水腫、華法林耐藥、甲低等肝臟疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍、胡蘿卜；參類、銀杏等可對華法林的抗凝作用產(chǎn)生明顯影響精選ppt影響INR的因素VitK、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯巴比妥24

卒中風險評估

出血風險評估抗凝策略和選擇不同抗凝藥物評價

抗凝藥物的監(jiān)測

特殊患者的抗凝治療精選ppt卒中風險評估精選ppt25房顫患者出血風險評估的標準1.PistersR,etal.Chest2010;138:1093–1100.2.GageBF,etal.AmHeartJ2006;151:713–719.3.FangMC,etal.JAmCollCardiol2011;58:395–401.123HAS-BLED(高血壓，腎臟/肝臟功能異常，卒中，具有出血病史或傾向，INR易變，老年，共用藥物/酒精)1ATRIA(心房顫動的抗凝治療與危險因素)3HEMORR2HAGES(肝臟或腎臟疾病，酒精濫用，惡性腫瘤，年長如年齡超過75歲)，血小板計數(shù)或功能降低，具有再出血風險的高血壓(未控制)，貧血，遺傳因素，跌倒風險過高，以及卒中2精選ppt房顫患者出血風險評估的標準1.PistersR,et26應用口服抗凝藥物時出血風險的評估HAS-BLED評分系統(tǒng)評分為0~2分者屬于出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高。不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證當評分增高時，應謹慎地進行獲益風險的評估，制定適應的抗凝措施。華法林的初始劑量應更低，并加強監(jiān)測說明：“高血壓”系指收縮壓>160mmHg；“腎功能異?！毕抵搁L期透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L者；“肝功能異?！敝嘎愿尾。ɡ绺斡不┗蚓哂懈喂δ苊黠@受損的生化證據(jù)（膽紅素高于正常上限的2倍，谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶/堿性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“藥物”是指同時應用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物、皮質激素等增強華法林作用的藥物。精選ppt應用口服抗凝藥物時出血風險的評估HAS-BLED評分系統(tǒng)評分27HAS-BLED得到所有更新指南的推薦和ATRIA評分相比，具有更強的預測性；和其他評分標準相比，HAS-BLED評分包括

可以進行積極管理以降低出血風險的危險因素和出血以及大出血/顱內(nèi)出血事件具有

更強的臨床相關性其有效性在多項獨立的隊列研究中得到證實ROLDANV,etal.CHEST2012ApostolakisS,etal.JAmCollCardiol2012精選pptHAS-BLED得到所有更新指南的推薦和ATRIA評分相比28正確使用HAS-BLED評分評分為0~2分者屬于出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高HAS-BLED用來確定出血風險，增加改善風險因素的意識(例如：血壓、不穩(wěn)定的INR和伴隨藥物)不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證當評分增高時，應謹慎地進行獲益風險的評估，制定適應的抗凝措施在使用新型抗凝藥時，若HAS-BLED評分≥3分，應使用低劑量：達比加群110mgbid（IIaB），利伐沙班15mgqd（IIaC）

精選ppt正確使用HAS-BLED評分評分為0~2分者屬于出血低風險患29

卒中風險評估

出血風險評估抗凝策略和選擇不同抗凝藥物評價

抗凝藥物的監(jiān)測

特殊患者的抗凝治療精選ppt卒中風險評估精選ppt30目前抗凝藥種類凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑：

Dabigatran（達比加群酯）、比伐盧定維生素K拮抗劑：華法林Xa因子抑制劑：

Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班

）精選ppt目前抗凝藥種類精選ppt31新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發(fā)的熱點！精選ppt新型抗凝藥物的研發(fā)：單靶點（IIaorXa）XaIIa32新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶IIa抑制劑達比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF阿哌沙班ARISTOT依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預防領域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成精選ppt新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶IIa抑制劑達比加群33RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3試驗設計開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計學目標非劣效性非劣效性非劣效性入組患者數(shù)18,11314,26418,206對照藥物華法林華法林華法林給藥方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度腎功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2項或以上：年齡≥80歲，體重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2評分0/1:32%2:35%

3:33%0/1:<1%2:13%

3:86%1:34%2:36%

3:30%CHADS2評分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比較1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.精選pptRELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3試驗設計開34新型口服抗凝藥的共同優(yōu)勢療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林較華法林顯著降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率療效可預測無需監(jiān)測較少的藥物食物相互作用精選ppt新型口服抗凝藥的共同優(yōu)勢療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林精選ppt35顱內(nèi)出血、致死性出血及關鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對風險下降34%相對風險下降34%相對風險下降31%精選ppt顱內(nèi)出血、致死性出血及關鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林事件發(fā)36CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南：抗凝藥物的選擇<65歲和孤立性房顫患者，包括女性卒中風險評估(CHA2DS2-VASc評分)01≥2評估出血風險(HAS-BLED評分);

考慮患者評價/偏好新型抗凝藥;

利伐沙班,達比加群阿哌沙班維生素

K拮抗劑不進行抗栓治療口服抗凝藥是非瓣膜性房顫瓣膜性房顫精選pptCammAJetal.EurHeartJ20137ACCP2012房顫指南：抗凝藥物的選擇卒中風險推薦治療CHADS2=0不進行抗栓治療(優(yōu)選)或阿司匹林(2B)CHADS2=1口服抗凝藥優(yōu)先于不進行抗栓治療(1B)，阿司匹林(2B)，或阿司匹林+氯吡格雷(2B)不適合服用口服抗凝藥的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(2B)CHADS2≥2口服抗凝藥優(yōu)先于不進行抗栓治療(1A)，阿司匹林(1B)，或阿司匹林+氯吡格雷(1B)不適合服用口服抗凝藥的患者(由于出血之外的原因)：阿司匹林+氯吡格雷(1B)華法林INR目標值2.5(范圍2-3)阿司匹林:75-325mg/日YouJJetal.Chest2012;141（2suppl）：e531S-75S.精選pptACCP2012房顫指南：抗凝藥物的選擇卒中風險推薦治療C382012年加拿大房顫指南CHADS2=0CHADS2=1CHADS2≥2無抗凝ASAOAC卒中風險升高OACOAC無卒中額外風險因素女性或血管疾病≥65歲或合并女性和血管疾病*存在明顯風險/利益的患者，ASA是一種合理選擇方案在CHADS2評分低（CHADS2=0）的情況下，年齡>65歲、血管疾病和女性等額外風險因素會增加卒中風險CanadianJournalofCardiology28(2012)125–136精選ppt2012年加拿大房顫指南CHADS2=0CHADS2=1CH39心房顫動抗凝治療中國專家共識

2012CHADS2評分風險分層預防策略≥2高危OAC1中危OAC>ASA0低危無需治療在常規(guī)監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經(jīng)經(jīng)過多個臨床試驗證實，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷精選ppt心房顫動抗凝治療中國專家共識2012CHADS2評分風險分40

卒中風險評估

出血風險評估抗凝策略和選擇不同抗凝藥物評價

抗凝藥物的監(jiān)測

特殊患者的抗凝治療精選ppt卒中風險評估精選ppt41

目前沒有證據(jù)表明應用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預防可降低全因或心血管死亡率?？寡“逅幬?包含阿司匹林單藥治療)和口服抗凝藥相比，大出血和顱內(nèi)出血風險接近，特別是對老年患者更是如此。ESC2012房顫指南:阿司匹林應用支持證據(jù)有限CammAJetal.EurHeartJ2012精選ppt目前沒有證據(jù)表明應用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預防42存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在臨床使用局限性需要劑量調整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關于出血和卒中風險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍精選ppt存在眾多食物和藥物之間的相互作用華法林存在臨床使用局限性需要43推薦意見推薦類別證據(jù)級別在華法林劑量調整用藥INR不穩(wěn)定或相關不良反應，或不能接受INR監(jiān)測時推薦應用NOACsIB根據(jù)凈臨床獲益，大多數(shù)的非瓣膜性房顫患者優(yōu)先選擇NOAC而非華法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南:所有新型抗凝藥均優(yōu)先于華法林精選ppt推薦意見推薦類別證據(jù)級別在華法林劑量調整用藥INR不穩(wěn)定或相44ESC2012房顫指南對新型抗凝藥的推薦推薦意見推薦級別證據(jù)水平利伐沙班優(yōu)先選擇

20mgqd利伐沙班15mgod用于:HAS-BLED≥3中度腎功能不全:CrCl30-49mL/minIIIaAC達比加群優(yōu)先選擇150mgbid

達比加群110mgbid用于: