循證醫(yī)學與心衰治療課件

循證醫(yī)學與心衰治療決策的演變－回顧與展望循證醫(yī)學與心衰治療決策的演變

充血性心衰（CHF）增加的原因

------人口老齡化

------AMI的存活率增加

------心衰患者壽命的延長循證醫(yī)學與心衰治療課件50年來CHF的變遷

50年代2000年

病因高血壓缺血性心臟病瓣膜病增加

機制心臟負荷過重神經(jīng)體液的激活基因表達異常50年來CHF的變遷50年來CHF的變遷CHF機制認識的更新：

50年代60、70年代心肌損傷

心功能

代償慢性加重

交感興奮50年來CHF的變遷CHF機制認識的更新：50年來CHF的變遷CHF機制認識的更新：

----2000年心肌損傷心功能

急性期慢性期

（代償）

（心臟重塑）

刺激SNSRASANP

炎癥活性

細胞因子分泌

50年來CHF的變遷CHF機制認識的更新：50年來CHF的變遷

50年代初—60年代后期強心劑與利尿劑

60年代后期—70年代末血管擴張劑

---發(fā)現(xiàn)心衰

伴NE

、交感活性

、RAS過度激活

80年代后期—90年代ACEI、?-阻滯劑

90年代以后ARB

醛固酮拮抗劑？CHF藥物治療策略的改變50年來CHF的變遷50年代初—60年代后期

心力衰竭一般藥物治療

●利尿劑：改善癥狀；但不改善左心功能和死亡率●強心藥：降低總住院率，提高生活質量； 但不降低死亡率●ACEI：改善癥狀，減少住院率，提高生活 質量和生存率尚無證據(jù)降低其心性猝死的危險性●硝酸酯類與利尿劑合用：適于對ACEI不能 耐受者心力衰竭一般藥物治療

心力衰竭的利尿劑治療利尿劑與ACE抑制劑聯(lián)合使用比單一用藥有效刺激隨機內(nèi)分泌活性，可能促使心力衰竭進展對死亡率的作用尚不清楚心力衰竭的利尿劑治療利尿劑與ACE抑制劑聯(lián)合使用比單一用藥有強心甙研究組試驗（DIG)老藥終于有了隨機分組試驗的研究報告對死亡率呈中型作用降低住院治療率和心力衰竭惡化發(fā)生率對收縮功能正常的患者使用安全毒性低不增加室性心律失常地高辛在心力衰竭中的應用強心甙研究組試驗（DIG)老藥終于有了隨機分組試驗的研究報告心力衰竭的治療新策略

●阻斷心肌細胞的異常生長和重建●阻斷腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)

●阻斷神經(jīng)激素的過度激活心力衰竭的治療新策略去甲腎上腺素血管緊張素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心律失常,重構,及纖維化

血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)對心臟的影響去甲腎上腺素血管緊張素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心BiologicalactionsofangiotensinIICHFReninsecretionAngiotensinISodiumretentionDirectvasoconstrictionAldosteronesynthesisACEAngiotensinII+++++++BiologicalactionsofangiotenACEI的研究和發(fā)展

---心血管疾病治療領域的一個傳奇故事80年代早期ACEI擴展到對慢性心力衰竭（CHF）的治療80年代末與90年代初,證實ACEI改善左室重構，提高左室功能不全患者的生存率90年代,進一步證實梗死后早期應用ACEI有效改善臨床轉歸晚近的研究表明ACEI對大范圍的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64ACEI的研究和發(fā)展

---心血管疾病治療領域的一個傳奇故事

ACEI改善CHF癥狀/體征

試驗名稱 藥物例數(shù)時間卡托普利（開博通）多中心研究開博通/安慰劑9212周卡托普利-地高辛多中心研究開博通/地高辛1646月福辛普利（蒙諾）多中心研究蒙諾/安慰劑 241 6月福辛普利療效/安全性研究（FEST）蒙諾/安慰劑 30812周

福辛普利/依那普利多中心研究蒙諾/依那普利25412月循證歷程,步步堅實ACEI改善CHF癥狀/體征循證歷程,步步堅實

ACEI改善CHF生存率試驗名稱 藥物 例數(shù)時間北歐依那普利生存協(xié)作研究依那普利/安慰劑 253 平均188天（CONSENSUS-I） 左室功能異常研究治療試驗依那普利/安慰劑25641月（SOLVD-T） 血管擴張劑心力衰竭試驗依那普利/氫氯噻嗪/8045年（V-HeFTII） 硝酸異山梨酯 急性梗死雷米普利療效研究雷米普利／安慰劑200615月（AIRE）循證歷程,步步堅實ACEI改善CHF生存率循證歷程,步步堅實

ACEI治療無癥狀的左室功能異常試驗名稱 藥物 例數(shù) 時間生存與心室擴大試驗開博通/安慰劑 2231 3.5年（SAVE）左室功能異常研究預防試驗依那普利/安慰劑 4228 37月（SOLVD-P）群多普利心臟評價 群多普利/安慰劑 1749 24-50月（TRACE）循證歷程,步步堅實ACEI治療無癥狀的左室功能異常循證歷程,步步堅實ACEI治療無左室功能不全的高危心血管病患者試驗名稱 藥物 例數(shù) 時間開博通預防研究 開博通/傳統(tǒng)治療 108006年(CAPPP)心臟預后預防評估研究 雷米普利/安慰劑 9297 5年(HOPE)福辛普利氨氯地平心 蒙諾/氨氯地平 380 2.5-3.5年血管事件研究(FACET)循證歷程,步步堅實ACEI治療無左室功能不全的高危心血管病患者循證歷程,步步CAPPP10800HOPE9217FACET380SAVE2231SOLVD-P4228TRACE1749FEST308CONSENSUS-1253SOLVD-T2569AIRE2006改善CHF癥狀CHF生存率無癥狀的LVD無LVD的高危CVDACEI

在心衰中的大型臨床研究CAPPPHOPEFACETSAVESOLVD-PTRACEGISSI-3:降低急性心?；颊叩乃劳雎?0098969492071421283542累積生存率（%）心梗后時間(天)對照賴諾普利P=0.03

GruppoItalianoperloStudiodellaSopravvinenzanell’InfartoMiocardico.Lancet1994;343:1115-22入選患者：24小時內(nèi)收治CCU的心肌梗死患者治療藥物：分別接受賴諾普利、硝酸酯類制劑(經(jīng)皮GTN)、賴諾普利聯(lián)合硝酸酯類制劑以及不使用試驗用藥GISSI-3:降低急性心?；颊叩乃劳雎?000薈萃分析:早期用藥的益處:1000人中

可多挽救5人的生命.1.08.06.04.02.000 5 10 15 20 25 30死亡概率ACE-I對照對照:3740/49269(7.59%)ACEI:3501/49214(7.11%)生存率提高0.48%P=0.004天匯總4項研究,98,496例心?；颊?在發(fā)病0-36小時內(nèi)用藥(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1)Circulation1998;97:2202-12薈萃分析:早期用藥的益處:1000人中

可多挽救5人的生ACEI與心肌梗塞總結心梗后早期應用ACEI能提高患者的生存率ACEI給藥越晚則益處越少無論是否有明顯的心衰癥狀，左室功能不全的患者從ACEI中獲得的益處最多ACEI與心肌梗塞總結心梗后早期應用ACEI能提高患者的生存ACEI臨床益處的機制(總結)抑制RAS預防內(nèi)皮細胞功能不全延緩動脈粥樣硬化改善血流動力學減緩左室重構降低內(nèi)皮素水平減少心梗后猝死的發(fā)生阻斷心梗后心肌再灌注引起的室顫縮小心梗面積ACEI臨床益處的機制(總結)抑制RASACE抑制劑治療心力衰竭藥物的理論基礎●減輕神經(jīng)體液的過度激活●改善血流動力學

—降低血壓（后負荷）

—降低肺毛細血管楔嵌壓（前負荷）●減輕或防止左心室擴大（重塑）ACE抑制劑治療心力衰竭藥物的●減輕神經(jīng)體液的過度激活臨床試驗結果

39個應用ACEⅠ試驗8308例心力衰竭，1361例死亡LVEF＜45%死亡危險性下降24%（95%可信限13%～33%）

亞組分析：延緩心室重塑、防止心室擴大ACEⅠ是心力衰竭治療的基石和首選藥臨床試驗結果39個應用ACEⅠ試驗

ACEIINCHF

WHO? WHEN?HOWMUCH?HOWLONG?

ACEIINCHF★Captopril-Digoxin

300Ⅱ-ⅢCaptopril150mg/d運動耐量↑

Multicenter

急診住院次數(shù)↓★SOLVD2569Ⅱ-Ⅲenalapril20-40mg/d總死亡↓26%★V-HFTⅡ804Ⅱ-Ⅲenalapril20mg/d總死亡↓28%

★CONSENSUS253Ⅳenalapril40mg/d總死亡↓27%

★AIRE2006Ⅱ-Ⅳramipril5-10mg/d總死亡↓27%ACEITrialsinCHF★Captopril-Digoxin300●所有左心功能不全者（無論是否有癥狀），均應使用ACE抑制劑；伴水腫者可合用利尿劑●應用原則為：以小劑量開始，爭取達到循證醫(yī)學的靶劑量(卡托普利150～300mg/天，依那普利20～40mg/天)后長期服用，切勿輕易撤藥●注意首劑低血壓，密切觀察腎功和血鉀●禁用或慎用于：SBP＜80mmHg；血肌酐＞3mg/dl；雙腎動脈狹窄；血鉀＞5.5mmol/L美國1999年慢性心衰治療指南●所有左心功能不全者（無論是否有癥狀），均應使用ACE抑制ACE抑制劑在心力衰竭的應用全部慢性收縮性心力衰竭患者（EF＜45%）必需應用ACE抑制劑，包括無癥狀性心力衰竭。ACE抑制劑在心力衰竭的應用全部慢性收縮性心力衰竭患者（EFACE抑制劑在心力衰竭的應用必需告知病人①療效在數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)，即使癥狀未見改善，仍可降低疾病進展的危險性；②副作用可能早期就發(fā)生，但不妨礙長期應用。ACE抑制劑在心力衰竭的應用必需告知病人ACE抑制劑在心力衰竭的應用應用期限只要能耐受，ACE抑制劑需終生服用。ACE抑制劑在心力衰竭的應用應用期限ACE抑制劑在心力衰竭的應用合用藥物●利尿劑●β-受體阻滯劑●地高辛●阿司匹林？ACE抑制劑在心力衰竭的應用合用藥物ACE抑制劑在心力衰竭的應用禁忌或慎用絕對禁忌：●曾有血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎衰●雙側腎動脈重度狹窄●妊娠婦女慎用情況：●雙側腎動脈輕中度狹窄●血肌酐水平顯著升高（＞3md/dl）●高血鉀癥（＞5.5mmol/L）●低血壓（SBP＜90mmHg）ACE抑制劑在心力衰竭的應用禁忌或慎用ACE抑制劑在心力衰竭的應用劑量問題●必需從極小劑量開始●如能耐受則每3-7天劑量加倍●滴定劑量的過程需個體化●只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量?！褚坏┻_到最大耐受量后，即可長期維持應用。ACE抑制劑在心力衰竭的應用劑量問題ACE抑制劑在心力衰竭的應用

注意事項●防止低血壓和暈厥●監(jiān)測腎功能●監(jiān)測血鉀，防止高血鉀●血管性水腫●干咳（可耐受，不可耐受）ACE抑制劑在心力衰竭的應用注意事項V-HeFTIIstudy：

去甲腎上腺素水平與死亡率的關系

V-HeFTIIstudy:RelationshipbetweenplasmanorepinephrineandmortalityCumulativemortality(%)018304260Months10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001Vasodilator-HeartFailureTrialII.Francis(1993)V-HeFTIIstudy：去甲腎上腺素水

神經(jīng)激素在心衰進展中的作用LVdysfunction

左室功能不全Neurohormonalstimulation

神經(jīng)激素刺激VasoconstrictionImpedance

血管收縮阻

抗

LVremodelling

左室重構Cohn(1995)Impairedmyocardial

function

影響心肌功能神經(jīng)激素在心衰進展中的作用LVMERIT-HFModeofDeathbyNYHAClassTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999CHF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No.ofdeathsn=103No.ofdeathsn=232No.ofdeathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%MERIT-HFModeofDeathbyNYHA25%20%15%10%5%0%Percentmortality0 6 12 18 24 30 36 42 48monthsplaceboSOLVD-MortalityduetoProgressiveHeartFailureorArrhythmiasHeartFailureP=0.0045Arrhythmiaserases25%Percentmortality0 6 12 18 BiologicalmodelofsuddendeathMyocardialinfarctionPrimarymyocardialdiseaseStructuralelectricalabnormalityHypertrophy*Transientischemia/Reperfusion*Neurophysiological*InteractionsNeuroendocrineactivation*PVCVT/VF*FactorsaffectedbybetablockadeBiologicalmodelofsuddendea心衰的自主神經(jīng)失調(diào)及治療效果UntreatedLong-termbetablockadeSympathetictoneVagaltoneSympathetictoneVagaltone心衰的自主神經(jīng)失調(diào)及治療效果UntreatedLong-teEffectofbeta-blockadeonsurvivalindilatedcardiomyopathy100908070605040302010Survival(%)24 23 21 19 15 14 13 11 7 511121098766543211 2 3 4 5yearsDigitalisanddiureticsONLYDigitalis,diureticsandab-blockerSwedbergketalLancet1979;1(1831):1374Effectofbeta-blockadeonsurTheFirstHereticalUseofBata-blockingagentsinHeartFailureSomehostilecommentstoourFirstreportsandoralPresentations:“Thisisacompletelycrazy treatmentphilosophy”“Theswedishcardiologistsapply apervesetreatmentincongestive heartfailure“Thistreatmentmanykillthe patient-wehaveseenfatalities ourselt”“Thereisabsolutelynorationale forthistreatmentTheFirstHereticalUseofSoAntiremodelingeffectsofmetoprololincongestiveheartfailure1050-5-10-15-20-25-30△LVEDVI △LVESVI △Ejectionfraction ml/m2 ml/m2 unitsp=0.01 p=0.001 p=0.03 MetoprololPlaceboAdaptedfromGroenningBAetalJAmCellCardiol2000;36:2072ml/m2orEFunitsAntiremodelingeffectsofmeto?阻滯劑和充血性心衰刺激因子間的關系腎素

Beta阻斷劑內(nèi)皮素-1TNF

QT-離散交感張力氧化應激凋亡

胰島素敏感性?阻滯劑和充血性心衰刺激因子間的關系腎素Beta阻斷劑內(nèi)皮應用β受體阻滯劑的研究

“MDC”

1983年始，首次隨機﹑安慰劑對照研究

383例，NYHAⅡ-Ⅳ級DCM

應用美他洛爾者需心臟移植的比率及死亡率共降低34%應用β受體阻滯劑的研究 “MDC”P=0.0510.30.20.1001 2 3yearsCumulative%PlaceboMetoprololMDCStudyDeathorhearttransplantationAnderssonB,etal.SubmittedforpublicationP=0.0510.301CIBISII-TotalmortalitysurvivalBisoprololPlacebop=0.00011.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Lancet1999Riskreduction=34%CIBISII-TotalmortalitysurvTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999TotalMortality(MERIT_HF)Monthsoffollow-upPercent03691215182120151050PlaceboMetoprololCR/XLp=0.0062(adjusted)p=0.00009(nominal)Riskreduction=34%TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,All-causemortality.10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths%SurvivalNominalp=0.0001435%riskreductionCOPERNICUSAll-causemortality.1009080607“理想”的β-受體阻滯劑

研究β-受體阻滯劑例數(shù)CHF嚴重程度死亡率下降CIBISⅡbisoprolol2647NYHAⅢ-Ⅳ34%MERIT-HFmetoprolol3991NYHAⅡ-Ⅳ34%COPERNICUScarvidilol2289嚴重（EF≤25%）35%“理想”的β-受體阻滯劑

研究β-受體阻滯劑β受體阻滯劑治療心力衰竭機制

●降低兒茶酚胺的毒性●降低心率，增加心內(nèi)膜下的血流●改善或逆轉心肌冬眠●提高心肌效率●增加心室充盈，改善舒張功能●可能上調(diào)β-受體β受體阻滯劑治療心力衰竭機制β受體阻滯劑治療心力衰竭用法

●在病人充分使用ACEI，利尿劑及洋地黃的基礎上●在基本控制了急性心衰的情況下●從小劑量開始，緩慢加量

美托洛爾5-6.25mgBid150mg/每日比索洛爾1.25mgQd10mg/每日卡維地洛3.125mgBid25mgBid

每1-2周加量，4-8周后加至目標劑量或最大耐受量后長期維持

β受體阻滯劑治療心力衰竭用法β受體阻滯劑治療心力衰竭的原則●對減少猝死，應選用脂溶性β受體阻滯劑可透過血腦屏障，影響腦內(nèi)活動，減少室顫 的激發(fā)因子。●只要無明顯的副作用，病人能夠耐受，應該 終生服藥●靶劑量應為最大耐受量:一般活動心率

60次/分 靜息心率50次/分，睡眠心率40次/分。如同時 伴病竇綜合征，安起搏器后再用β受體阻滯 劑，起搏心率設在50次/分。●β受體阻滯劑的劑量與其降低風險的程度相關β受體阻滯劑治療心力衰竭的原則●對減少猝死，應選用脂溶性

評價左室功能（超聲、心室造影）↓如果EF≤40%↓

評價循環(huán)血容量

有水潴留的癥狀和體征無水潴留的癥狀和體征↓↓利尿劑ACEI（根據(jù)容量情況調(diào)節(jié)劑量）↓Digoxin

β-阻滯劑

心衰患者治療方法的選擇摘自Am.J.ofCardiol.1999;83(2A)評價左室功能（超聲、心ARB在心力衰竭中的應用要點

有效，但未證實相當于或是優(yōu)于ACEI

未應用過ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代

可用于不能耐受ACEⅠ者

可引起低血壓、高血鉀、腎功能損害惡化

對β-受體阻滯劑有禁忌證時,可用ARB+ACEⅠARB在心力衰竭中的應用要點有效，但未證實相當于或是優(yōu)于大規(guī)模臨床研究(ELITEII)臨床研究結果：----ARB不優(yōu)于ACE抑制劑總死亡率猝死/復蘇總死亡/住院15.9%17.7%

7.3%9.0%

44.9%47.7%卡托普利組（n=1574）氯沙坦組（n=1578）PittB,etal.Lancet2000;355:1582-7大規(guī)模臨床研究(ELITEII)臨床研究結果：----AELITEⅡ：主要結果3152名充血性心力衰竭的老年患者隨機分組：服用氯沙坦（50mg，每日1次）或卡托普利(50mg，每日3次)支持卡托普利支持氯沙坦0.51.01.25

比數(shù)比所有原因的死亡率(15.9%比17.7%，p=0.16)猝死/復蘇停搏(7.3%比9.0%，p=0.08)所有原因的死亡率/住院率(44.9%比47.7%，p=0.21)ELITEⅡ：主要結果3152名充血性心力衰竭的老年患者Val-HeFT：ARB雖能進一步降低病殘率，

但不能進一步降低總死亡率

纈沙坦組 安慰劑組 相對危險 p值（n=2511） （n=2499） 總死亡率 495(19.7%) 484(19.4%) 1.02 0.800總死亡率 723(28.8%) 801(32.1%) 0.87 0.009/病殘率CohnJN,etal.NEngJMed1991;325:303-10Val-HeFT：ARB雖能進一步降低病殘率，

但不能進一步PrimaryEndpoint: All-CauseMortalitySecondaryEndpoints: CVDeath,MI,orHFOtherEndpoints: SafetyandTolerabilityCaptopril50mgtid(n=4909)Valsartan160mgbid(n=4909)Captopril50mgtid+Valsartan80mgbid(n=4885)AcuteMI

(0.5–10days)—SAVE,AIREorTRACEeligible

(eitherclinical/radiologicsignsofHForLVsystolicdysfunction)MajorExclusionCriteria:—Serumcreatinine>2.5mg/dL—BP<100mmHg—PriorintoleranceofanARBorACE-I—Nonconsentmedianduration:24.7months

event-drivenPrimaryEndpoint: All-CauseMoCap6.25mgVal20mgCap12.5mgVal20mgCap25mgVal40mgCap50mg(tid)Val80mg(bid)COMBINATIONCap6.25mgCap12.5mgCap25mgCap50mg(tid)CAPTOPRIL(tid)Val20mgVal40mgVal80mgVal160mg(bid)VALSARTAN(bid)StepIGOALby3monthsStepIVStepIIIStepIIStudyDrugDoseTitrationAmHeartJ.2000;140:727–734.Cap6.25mgCap12.5mgCap25mCaptopril00.050.10.150.20.250.3061218243036ProbabilityofEventMortalitybyTreatmentPfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349

Valsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357MonthsValsartanvs.Captopril:HR=1.00;P=0.982Valsartan+Captoprilvs.Captopril:HR=0.98;P=0.726

Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364

Valsartan+Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382ValsartanValsartan+CaptoprilCaptopril00.050.10.150.20.250.All-CauseMortality

:

Non-InferiorityAnalyses0.811.2HazardRatio

(97.5%CI)1.13P-value

(noninferiority)0.002PerProtocol

PatientPopulation

(n=14,285)0.004Intention-to-Treat

PatientPopulation

(n=14,703)NoninferiorityValSuperiortoCapCapSuperiortoValNoninferioritynotDemonstratedNoninferioritymarginFavorsValsartanFavorsCaptoprilAll-CauseMortality:

Non-InfMortalityinSAVE,

TRACE,AIRE,andVALIANTHazardRatioforMortalityFavors

ActiveDrugFavors

PlaceboPfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512CombinedTRACESAVEAIREVALIANT(imputedplacebo)Valsartanpreserves99.6%ofmortalitybenefitofcaptopril.MortalityinSAVE,

TRACE,AIRCaptopril00.10.20.30.4061218243036MonthsProbabilityofEventStudyDrug

DiscontinuationOverallDuetoAdverseEvents*P<0.05vsCaptoprilValsartan+Captopril**Valsartan*Captopril00.10.20.30.406121824****Valsartan??Valsartan+CaptoprilCaptopril Hypo- Renal Hyper- Cough Skin Taste Angio-

tension Causes kalemia Rash Disturbance edemaAdverseExperienceLeadingto

StudyDrugDiscontinuation*P<0.05Valsartanvs.Captopril?P<0.05Valsartan+Captoprilvs.Captopril00.511.522.533.5%ofPatientsn= 201 154 23 253 90 46 34****Valsartan??Valsartan+CapVALIANT研究的意義第一次證實ARB改善急性心梗患者生存率作用與已證實劑量ACEI相當纈沙坦與證實劑量的卡托普利聯(lián)合使用未能進一步降低死亡率纈沙坦可代替ACEI用于急性心?；颊遃ALIANT研究的意義第一次證實ARB改善急性心梗患者生存CHARM

AddedCHARM

PreservedCHARM研究3componenttrialscomparingcandesartantoplaceboinpatientswithsymptomaticheartfailureCHARM

Alternativen=2028

LVEF￡40%

ACEinhibitor

intolerantn=2548LVEF￡40%

ACEinhibitor

treatedn=3025LVEF>40%

ACEinhibitor

treated/nottreatedPrimaryoutcomeforOverallProgramme:All-causedeathPrimaryoutcomeforeachtrial:CVdeathorCHFhospitalisationCHARM

AddedCHARM

PreservedCHACHARM-Alternative:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartan%HR0.77(95%CI0.67-0.89),p=0.0004

AdjustedHR0.70,p<0.0001NumberatriskCandesartan 1013 929 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 1263.5406(40.0%)334(33.0%)CHARM-Alternative:PrimaryoutCHARM-Added:Primaryoutcome

CVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartanNumberatriskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 4223.5HR0.85(95%CI0.75-0.96),p=0.011

AdjustedHR0.85,p=0.010483(37.9%)538(42.3%)%CHARM-Added:Primaryoutcome

CCHARM-Preserved:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation0123yearsNumberatriskCandesartan 1514 1458 1377 833 182Placebo 1509 1441 1359 824 1953.50102030PlaceboCandesartan51525HR0.89(95%CI0.77-1.03),p=0.118

AdjustedHR0.86,p=0.051

%366(24.3%)333(22.0%)CHARM-Preserved:PrimaryoutcoCHARM-Overall

All-causedeath012