張國生-懸浮劑配方助劑體系優(yōu)化和質(zhì)量提升探討（杭州會201806）

懸浮劑配方助劑體系優(yōu)化和質(zhì)量提升探討張國生電話箱：0531024@163.com沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室定義是以水為介質(zhì)，借助某些助劑，通過砂磨粉碎，將不溶或微溶于水的固體原藥均勻地分散于水中，形成一種顆粒細小的高懸浮、能流動的穩(wěn)定的液固態(tài)體系。粒徑小且分布窄，懸浮率高入水分散性好、流動性好、再分散（常溫放置與熱貯樣品）性好各項物性指標符合標準要求物性方面活性方面靶標上潤濕、鋪展性/或穿透性好，耐雨水沖刷在靶標上藥液沉積量大生物活性高、使用劑量小制劑產(chǎn)品殘留低、對人畜低毒，與環(huán)境相容好、使用安全。物理不穩(wěn)定性：長期放置分層、膏化、凝聚、結(jié)底嚴重，顆粒變大、懸浮率低、再分散性差以及難以從包裝物中倒出等問題?；瘜W(xué)上不穩(wěn)定性生物活性降低懸浮劑產(chǎn)品常見問題解決方案懸浮劑配方組成成分活性組分潤濕劑分散劑助懸劑防腐劑消泡劑水農(nóng)藥本身是一類具有生物活性的特殊化學(xué)品，不同的農(nóng)藥品種，其理化性質(zhì)相差甚遠，其防治對象、保護對象又千差萬別。

若想賦予活性成分最佳效力，選擇與活性成份匹配的助劑體系及用量顯得尤為重要。農(nóng)藥劑型和制劑的質(zhì)量是決定農(nóng)藥產(chǎn)品效果和價值的關(guān)鍵因素配方組分——活性成分1）含孤對電子，易與水形成氫鍵和水族團，表現(xiàn)為膏化2）疏水性強，表面積大，難以潤濕3）由于某種固體農(nóng)藥活性成分具有多種晶態(tài)。多種晶態(tài)間的溶解度不同也會引起晶體長大，同時常伴有晶形和特性的變化作用方式、靶標、防治對象等結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)情況、物理形態(tài)、熔點、水中溶解度、揮發(fā)度、穩(wěn)定性（水中、光、熱等）生物活性理化物性無論是殺蟲劑、殺螨劑、除草劑和殺菌劑，也不論是單劑還是混劑，只要滿足制備懸浮劑條件，通常都可以加工成懸浮劑實際生產(chǎn)中不同廠家（不同合成工藝路線）、相同合成工藝路線的各批次原藥中的雜質(zhì)種類、含量不可能一致，充分了解原藥中不同種類、含量的主要雜質(zhì)對制劑穩(wěn)定性的影響。原藥的質(zhì)量和制劑的主含量直接影響制劑的性能，一般來說，對于一個特定的原藥，制劑含量越高，性能越難控制；原藥質(zhì)量太低，在制劑中占的比例相對較高，雜質(zhì)情況較復(fù)雜，很難磨出高品質(zhì)、高含量的制劑。配方成分——活性成分配方組分——助劑體系賦予活性成分最佳效力（選擇與有效成分匹配的適宜的助劑品種及配比組成、總用量是十分重要的）。對農(nóng)藥活性成分分散度高，穩(wěn)定性好；在植物體表面的鋪展和粘著力都比較強，助劑作用具體體現(xiàn)根據(jù)不同的農(nóng)藥品種和靶標作物，選擇適宜的助劑體系，使推薦劑量藥液的表面張力適度小于靶標植物的臨界表面張力，增加植物表面的持藥量，減少農(nóng)藥流失，減輕農(nóng)藥對環(huán)境的污染。藥劑在靶標上的濕展性能以及在靶體表面的滯留量，直接影響對靶體表面的穿透和生物活性的發(fā)揮。助劑體系優(yōu)化配方助劑體系配比及總用量制劑物理穩(wěn)定性配方完善（新助劑體系）制劑體系顆粒性小且粒度分布窄、長期放置穩(wěn)定性佳，藥液在靶標上潤濕、展布、分散、滯留和滲透性能好等，從而能更好地協(xié)助活性組分發(fā)揮生物活性，大大減少用藥量，提高其與環(huán)境的相容性。助劑體系優(yōu)化——配比及總用量英國ICI集團有利凱瑪（unikema)介紹前提條件

配方中的所有的組分固定。最多只允許有三個變量，且三個變量的總含量固定，其它各組分的含量固定。來確定三個變量的最佳配比。3水平3因素正交表

試驗號x1x2x3111121223133421252236231731383219332助劑體系優(yōu)化——配比及總用量助劑體系優(yōu)化——配比及總用量潤濕性活性組分結(jié)構(gòu)活性組分粒度分布情況（表面積大小）靶標（表面張力、同一作物新舊葉面）其它藥液表面張力的大小直接影響葉面的接觸角，通過改變藥液的表面張力，而達到改善農(nóng)藥在植物葉表面分布和附著的目的。也就是說，在噴藥期間，達到增加農(nóng)藥在植物表面的滯留量、延長滯留時間的目的，從而提高了農(nóng)藥的生物活性，降低使用劑量。21種植物的臨界表面張力值

植物名稱臨界表面張力（mN/m）植物名稱臨界表面張力（mN/m）雀麥31.9馬齒莧39.00～43.38狗尾草34.2刺莧39.00～43.38牛筋草36茄子43.38～45.27日本看麥娘36.1辣椒43.38～45.27苞菜36.4小飛蓬43.38～45.27水稻36.7裂葉牽牛46.49～57.91小麥36.9玉米47.40～58.？0無芒稗37.1黃瓜58.70～63.30鴨跖草36.26～39.00絲瓜45.27～58.70水花生36.29～39.00棉花63.30～71.81豇豆39.00～43.34

由于葉面蠟質(zhì)的化學(xué)組成，分布密度有很大差異，同一個藥劑噴霧后，藥液霧滴在植物葉片的表面沉積量差異很大。不同作物隨葉齡、作物營養(yǎng)狀況、環(huán)境條件等不同條件下，其藥液在作物葉片表面沉積量也不同，從而影響有效成分的生物活性。同一作物作物表面差異情況稀釋藥液能完全潤濕植物表面，在葉面上形成一層水膜，保證農(nóng)藥在土表或植物葉面均勻沉積。即通過改善藥液在靶標上的附著、展布或滲透（吸收）而達到提高藥效的目的。助劑體系優(yōu)化——配比及總用量分散性活性組分結(jié)構(gòu)、以及分散后顆粒大小與分布情況吸附點多少（錨固點）制劑含量及雜質(zhì)含量提高吸附厚度和牢度，減少顆?！奥懵丁泵娣e，從而達到提高懸浮顆粒的分散性，抑制顆粒聚結(jié)，保證懸浮體系的穩(wěn)定性的目的分散劑用量：量少，顆粒吸附的分散劑量較少，其靜電位阻作用發(fā)揮不充分，導(dǎo)致體系不穩(wěn)定；量大，過多的分散劑不僅會增加離子強度，而且可能由于自由高分子鏈的相互橋連而導(dǎo)致體系失穩(wěn)，導(dǎo)致顆粒聚結(jié)和絮凝。同一種農(nóng)藥，同一靶標作物，使用不同的助劑體系，其吸收效果也不一定相同，這種由表面活性劑本身結(jié)構(gòu)所帶來的活性上的差異，用提高濃度的辦法是也難以補償?shù)模@點在用于莖葉處理的農(nóng)藥制劑中尤為重要。通過變換助劑品種，篩選出與活性組分匹配的助劑體系，既能要最大限度發(fā)揮有效成分的生物活性，又能最大限度降低雜質(zhì)對制劑穩(wěn)定性的影響，提高有效成分的生物活性，減少用藥量，降低成本，提高其與環(huán)境的相容性。助劑體系優(yōu)化懸浮劑如何質(zhì)量提升農(nóng)藥劑型和制劑的質(zhì)量是決定農(nóng)藥產(chǎn)品效果和價值的關(guān)鍵因素粒徑小且分布窄，分散性好、流動性好、懸浮率高、長期放置穩(wěn)定性佳；藥液在靶標上潤濕、展布、分散、滯留和滲透性能，耐雨水沖刷；能更好地協(xié)助活性組分發(fā)揮生物活性，生物活性高，用量少、殘留低、對人畜低毒，與環(huán)境的相容性，減施增效。低熔點有效成分、、一方面，避免被研磨的農(nóng)藥活性成分顆粒不被熔化，引起粒子凝聚，從而影響制劑的穩(wěn)定性，使其呈顆粒狀，便于顆粒微細化。另一方面，在制劑貯存溫度變化大的情況下，原藥的熔點會被降至更低，更會引起粒子聚集，破壞制劑的穩(wěn)定性；降低溫度使用高性能助劑優(yōu)化工藝(縮短時間)水中溶解度大有效成分不溶解為最佳狀態(tài)；溶解度大（通常要求低于100mg/L時）的有效成分(例如吡蟲啉、醚菊酯和噻嗪酮等)配制成的懸浮劑，則不可避免會出現(xiàn)奧氏熟化（溶解度大，當(dāng)溫度變化時，重結(jié)晶和結(jié)晶成長的現(xiàn)象就會出現(xiàn)）。溶解度大容易發(fā)生奧氏熟化而出現(xiàn)晶體長大、析晶的問題選用乳化分散能力強的非離子嵌段共聚物或者高分子梳狀聚合物來做結(jié)晶抑制劑：如ULTRASURF7023A、TensiofixDB08、EthylanNS-500lQ、Atlox4913等農(nóng)藥懸浮劑的粘度適當(dāng)，粘度過小，不能達到承托顆粒阻礙其沉降的目的，易分層、沉淀；粘度過大，分散性能較差，產(chǎn)品不易傾倒，傾倒后殘留較多，給加工生產(chǎn)和使用帶來困難。注意：1）在加工過程中隨著顆粒粒徑的減小，粒度分布變窄，體系黏度會出現(xiàn)增大2）增稠劑加量過大，造成體系粘度大，不易灌裝和計量，影響使用質(zhì)量提升——粘度調(diào)節(jié)劑通過添加粘度調(diào)節(jié)劑來提高分散介質(zhì)的粘度，縮小原藥與介質(zhì)的密度差，達到阻礙農(nóng)藥顆粒的沉降，提高制劑懸浮穩(wěn)定性的目的。具體體現(xiàn)在：承托藥物顆粒阻礙其沉降，使農(nóng)藥懸浮液中藥粒在貯藏過程中不沉降，藥液不分層，保持其懸浮穩(wěn)定性；減少原藥粒子之間的不可逆碰撞，從而減少奧氏熟化，有效預(yù)防懸浮劑的結(jié)塊與絮凝等物理穩(wěn)定性問題。消泡劑的質(zhì)量：不同消泡劑種類和有效消泡物質(zhì)的含量對消泡效果不一樣。盡量選擇適用于所開發(fā)配方體系的質(zhì)量好的消泡劑。消泡劑的用量：消泡劑的加入量需根據(jù)實際產(chǎn)生氣泡情況決定。質(zhì)量提升——消泡劑制劑本身的黏度：如果制劑本身的黏度很大（如高含量制劑品種），體系中很細的泡沫很難從體系中消泡。有時即使放置幾個月，部分氣泡還是會出現(xiàn)難以上浮消泡。所以，控制體系粘度（特別是高含量懸浮劑）顯得非常重要。助劑選用的品種

有些潤濕分散劑本身就有很好的起泡性，在砂磨的時候容易引起更多的氣泡，對于這種現(xiàn)象需要注意助劑的選擇，可通過增加消泡劑用量來解決?；钚越M分：固定廠家，含量變化幅度?。换蛘卟煌瑥S家生產(chǎn)的原藥對生產(chǎn)配方體系影響很?。恢鷦┢贩N：質(zhì)量穩(wěn)定質(zhì)量提升——原材料控制各級砂磨的進出料速率，定時檢查物料砂磨情況，控制農(nóng)藥顆粒粒徑大小，且使其粒徑分布盡可能窄（粒子的細度、粒徑分布與加工時間直接相關(guān)。研磨時間延長,固體大顆粒逐漸變小,粒徑分布相應(yīng)變窄）質(zhì)量提升——加工工藝（1）懸浮劑的研磨粒子粒徑愈小愈好，懸浮劑的懸浮率也高，對發(fā)揮藥效有利。在實際生產(chǎn)中，粒徑不是越小越好，因為砂磨粒徑越小，界面積越大，體系就越不利于穩(wěn)定，不僅能耗增加，時間長，而且會給工業(yè)生產(chǎn)增加成本，降低生產(chǎn)效率，況且有的設(shè)備也不一定能達到要求。合適的懸浮劑粒徑才是提高生產(chǎn)效率和減少生產(chǎn)成本的最佳選擇控制研磨時物料的溫度（通冷卻水，尤其是低熔點活性組分）。保證砂磨過程中，熱量及時轉(zhuǎn)移出來，從而原藥粒子間摩擦小，熱變小，散熱良好，即可防止熔融現(xiàn)象產(chǎn)生。質(zhì)量提升——加工工藝（2）懸浮劑分層、沉淀的程度取決于分散介質(zhì)與分散相的密度差、固體顆粒的平均粒徑和體系的粘度粒徑不僅與砂磨時間、砂磨介質(zhì)、砂磨設(shè)備有關(guān)，也與所選擇的助劑有關(guān)生產(chǎn)初期，不同批次產(chǎn)品不同原藥含量、不同廠家原藥同一廠家、不同批次助劑不同助劑廠家產(chǎn)品異常質(zhì)量提升——長期貯存粘度、粒徑、分解率、外觀定期檢測常用的部分助劑品種ULTRASURF7023A：梳型嵌段聚羧酸鹽，錨和能力強ULTRASURF7023B：潤濕分散劑，錨和能力強，降粘效果好TensiofixDB08：嵌段共聚物，控制粒徑增長，與XA265組

合，可控制結(jié)晶析出SD811：非離子梳型聚合物，分散性好，起泡能力低SP3266：通用型潤濕劑EthylanNS-500LQ：非離子型羥基聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，

與D500組合，控制粒徑增長SK-20TX：磺酸鹽陰離子分散劑，分散效果好無水快T（75%乙二醇體系）：增加滲透、提高活性組分利用

率，減少用藥量30%乙唑螨腈懸浮劑乙唑螨腈簡介乙唑螨腈是中化國際科技創(chuàng)新中心沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司(簡稱農(nóng)研公司)創(chuàng)制開發(fā)的全新一代殺螨劑，并于2009年申請化合物中國專利、2010年申請PCT國際專利、2011年申請合成方法中國專利、2013-2014年P(guān)CT申請在美、日、歐等國家獲授權(quán)、2013-2014年申請15項混劑專利。在2012年-2016年期間開展近50個正規(guī)小區(qū)試驗，上百個示范試驗，大量的試驗示范充分展示了乙唑螨腈的優(yōu)異防效，以及對作物、天敵、使用者的安全性。乙唑螨腈試驗代號：SYP-9625CAS登錄號:1253429-01-4化學(xué)名稱:(Z)-2-(4-叔丁基苯基)-2-氰基-1-(1-乙基-3-甲基吡唑-5-基)乙烯基-2,2-二甲基丙酸酯理化性質(zhì)：白色固體，熔點為92-93℃，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，乙腈等有機溶劑中；幾乎不溶于水。毒性：雌雄大鼠急性經(jīng)口LD50值＞5000mg/kg，急性經(jīng)皮LD50值＞2000mg/kg，對家兔眼睛、皮膚均無刺激性，豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗為陰性，Ames試驗，小鼠骨髓細胞微核試驗、小鼠睪丸細胞染色體畸變試驗均為陰性。對蜜蜂、鳥、魚、蠶低毒。結(jié)構(gòu)式30%乙唑螨腈（SYP-9625）懸浮劑室內(nèi)生物活性測定不同助劑體系對活性影響配方篩選過程流點法確定潤濕劑品種正交試驗確定助劑體系及用量穩(wěn)定性實驗確定配方組成2015年12月乙唑螨腈兩個產(chǎn)品獲批臨時登記，分別是98%原藥和30%懸浮劑(登記作物和防治對象為棉花葉螨、蘋果葉螨)，均為低毒，商品名：寶卓。對成螨、若螨、螨卵均具優(yōu)異的防效，速效性好、持效期長(長達30天以上)不同含量乙唑螨腈懸浮劑制劑樣品殺螨活性測定結(jié)果供試樣品不同濃度死亡率%2.50mg/L1.25mg/L0.63mg/L0.31mg/L10%乙唑螨腈懸浮劑10099.383.6--*20%乙唑螨腈懸浮劑10010086.7--30%乙唑螨腈懸浮劑10010010076.430%乙唑螨腈懸浮劑10010096.0--98%乙唑螨腈原藥98.165.3----空白對照0--*：表示未測試驗方法：采用盆栽幼苗噴霧法測定不同批次的供試樣品對朱砂葉螨成螨的活性大小。首先將大小一致的朱砂葉螨成螨接到處于第一對真葉平展期的菜豆幼苗葉片上，待成螨穩(wěn)定后計數(shù)基數(shù)；然后按試驗設(shè)計從低劑量到高劑量的順序均勻噴霧，每株2mL，每處理3次重復(fù)，另設(shè)空白對照。將處理后的試材置于一定條件的觀察室中，定期調(diào)查死活成螨數(shù)，計算死亡率。寶卓防治柑橘紅蜘蛛（春季）實驗結(jié)果）藥劑處理稀釋倍數(shù)防效（%）藥后3天藥后10天藥后15天藥后20天藥后30天寶卓5000倍85.8bB98.6aA98.5aA91.5aA91.5aA3000倍94.8aA98.9aA98.6aA95.4aA95.8aA43%聯(lián)苯肼酯SC2500倍89.7bAB91.0abA93.9aA89.8aA86.5aA備注：表中不同小寫字母表示P＜0.05水平差異顯著，不同大寫字母表示P＜0.01水平差異顯著。寶卓對紅蜘蛛具有良好的防治效果，具有良好的速效性。藥后3天，3000倍液防效就可達到94.8%，優(yōu)于聯(lián)苯肼酯；持效期長，30天后防效仍可達到95%以上。5000倍液也能達到91.5%。樣品常溫（中試2016—生產(chǎn)2017）圖像對比情況中試生產(chǎn)多重光散射儀測定樣品穩(wěn)定性情況1#2#3#4#10%四氯蟲酰胺懸浮劑四氯蟲酰胺簡介試驗代號：SYP-9080CA登錄號：1104384-14-6化學(xué)名稱：3-溴-N-(2,4-二氯-6-(甲基甲酰胺)苯基)-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺理化性質(zhì)：白色至灰白色固體，熔點189~191℃；易溶于二甲基甲酰胺、二甲基亞砜；可溶于二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮，幾乎不溶于水。光照下穩(wěn)定。雌、雄大鼠急性經(jīng)口LD50＞5000mg/kg，雌、雄大鼠急性經(jīng)皮LD50＞2000mg/kg，對家兔眼睛、皮膚均無刺激性，豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗為陰性，Ames試驗，小鼠骨髓細胞微核試驗、小鼠睪丸細胞染色體畸變試驗均為陰性。2008年發(fā)現(xiàn)的新型鄰氨基苯甲酰胺類化合物，它以氯蟲苯甲酰胺為先導(dǎo)化合物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)的。四氯蟲酰胺懸浮劑樣品常溫/貯后粒度分布對比情況(7023A、3266為主助劑體系）

D50D90D97D98CW1.504.146.296.83RZ1.754.857.117.66粒徑(um)區(qū)間%

粒徑(um)區(qū)間%CWRZCWRZ0.070-0.085001.709-1.8754.925.110.085-0.1000.020.021.875-2.0584.674.970.100-0.1300.10.062.058-2.2594.34