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AcylationReaction

第三章酰化反應

AcylationReact1概述定義：有機物分子中O、N、C原子上導入?；姆磻攀?第三章-?；磻猵pt課件3第三章-?；磻猵pt課件4分類：(1)根據接受酰基原子的不同可分為：氧?；⒌；?、碳?；诸悾?(2)根據引入是酰基不同可分為：黃?；?、碳?；?甲?；?、乙?；⒈郊柞；?如：對甲基苯磺酰氯制備對甲基苯磺酰胺(3)根據?；敕绞讲煌煞譃椋褐苯吁；?、間接?；纾阂译媾c間苯二酚屬于間接?；?2)根據引入是?；煌煞譃椋?3)根據酰基引入方式不同可63用途：藥物中間體的合成、結構修飾和前體藥物

羥基、胺基等基團的保護3用途：藥物中間體的合成、結構修飾和前體藥物7第一節(jié)氧原子的?；磻窃诖剂u基或酚羥基上引入酰基生成酯的反應，因此又稱酯化反應。醇的結構對?；磻挠绊懖?芐醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇第一節(jié)氧原子的?；磻嫉慕Y構對?；磻挠绊?一、醇的氧酰化(一)酰氯為?；瘎Ｂ瘸Ｓ糜诳臻g位阻大的醇，如叔醇的?；阂渤Ｓ糜诓环€(wěn)定醇的酯化：一、醇的氧酰化酰氯常用于空間位阻大的醇，如叔醇的酰91.反應物結構影響：加成-消除機理加成階段反應是否易于進行決定于羰基的活性：若L的電子效應是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。根據上述的反應機理可以看出，作為被?；镔|(醇)，其親核性越強越容易被?；?。具有不同結構的被?；锏挠H核能力一般規(guī)律為；RCH2－＞R-NH-＞R-O－＞R-NH2＞R-OH。(難酯化的醇需AlCl3催化)1.反應物結構影響：加成-消除機理10

在消除階段反應是否易于進行主要取決于L的離去傾向。L—堿性越強，越不容易離去，Cl—是很弱的堿，—OCOR的堿性較強些，OH—、OR—是相當強的堿，NH2—是更強的堿。RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R為吸電子基團利于反應,為給電子基團不利于反應R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行

在消除階段112.催化劑和溶劑

1）由于?；磻^程中產生HCl，因此常加入堿中和，為了防止酰氯分解，一般采取分批加堿或降溫。2）活潑的酰氯在水中分解，因此需要非水溶劑(如苯和二氯甲烷)。吡啶作為溶劑，不僅有催化作用，還可以替代堿溶液。2.催化劑和溶劑12制備位阻大的酯時，采用酰氯和吡啶的方法，加入AgCN反應效果更好制備位阻大的酯時，采用酰氯和吡啶的方法，13(二)酸酐為?；瘎┧狒c醇的酰化是不可逆反應，酸酐為很強的?；瘎?，使用于空間位阻大的叔醇、多元醇和高級不飽和脂肪醇的?；?。(二)酸酐為酰化劑14一、影響因素影響酸酐酰化的主要因素有：酸酐的結構、醇的結構、催化劑和反應條件等。(1)酸酐的結構：常用的一元酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸酐有鄰苯二甲酸酐等。當酯化兩個不同醇時，先用碳數多的較高級的醇與酸酐反應，生成單酯，在與碳數少的較低級醇在酸催化下，形成雙酯。一、影響因素15第三章-酰化反應ppt課件16單一酸酐應用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（使用于立體位阻較大的羧酸的酯化，臨時制備）單一酸酐應用有限，一般使用混合酸酐17ii羧酸-磺酸混合酸酐ii羧酸-磺酸混合酸酐18iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐(Yamaguchi酯化)羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPAiii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐(Yamaguchi酯化)羧19醇的結構對?；磻挠绊懥Ⅲw影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應而逆轉(2)醇結構影響電子效應的影響羥基a位吸電子基團通過誘導效應降低O上電子云密度，使親核能力降低芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低醇的結構對?；磻挠绊?2)醇結構影響電子效應的影響20(3)催化劑的影響①H+催化②Lewis酸催化(3)催化劑的影響①H+催化21③堿催化:無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑；有機堿：吡啶，Et3N③堿催化:22(4)溶劑的影響

若反應過于劇烈，則需要加入一些惰性溶劑，如苯、甲苯、硝基苯等，如果反應平穩(wěn)，可不用溶劑。因酸酐和酯都與水發(fā)生分解，所以嚴格控制反應體系中的水分。酸酐作為酰化試劑，反應活性高，常用于反應困難，位阻大的醇羥基?；?，如：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成(4)溶劑的影響23(三)羧酸酰化法加成－消除機理質子轉移加成消除四面體正離子-H2O-H+按加成－消除機制進行反應，是酰氧鍵斷裂(三)羧酸酰化法加成－消除機理質子轉移加成消除四面體24影響因素：(1)羧酸的結構R帶吸電子基團-利于進行反應；R帶給電子不利于反應。R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行。羰基的a位連有不飽和基和芳基，除誘導效應外，還有共軛效應，使酸性增強。影響因素：25醇的結構對?；磻挠绊懥Ⅲw影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應而逆轉(2)醇結構影響電子效應的影響羥基a位吸電子基團通過誘導效應降低O上電子云密度，使親核能力降低芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低醇的結構對酰化反應的影響(2)醇結構影響電子效應的影響26(3)反應溫度和催化劑a.提高溫度有利于提高反應速度。b.催化劑的影響：酸對酯化反應有很好的催化作用。

質子酸中，濃硫酸由于價格低，較好的催化性和吸水性，因此應用最廣泛。注：使用濃硫酸時，溫度一般不宜超過160oC(3)反應溫度和催化劑27對于一些使用無機酸可能會影響到醇分子中的化學鍵或官能團，可采用苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。使用lewis酸(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)做催化劑，產物的純度產率較高，但反應溫度要求較高。對于一些使用無機酸可能會影響到醇分子中的化學鍵28

酸性樹脂(Vesley)催化法:采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法，反應速度快，條件溫和，選擇性好，收率高；產物后處理簡單，樹脂可再生循環(huán)使用。如下反應，離子交換樹脂及硫酸鈣干燥劑，反應10分鐘，產率94%，同樣條件，對甲苯磺酸催化14h，產率82%。酸性樹脂(Vesley)催化法:293、提高收率:

(1)增加反應物濃度(2)不斷蒸出反應產物之一(3)添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反應速率:(1)提高溫度(2)催化劑(降低活化能)3、提高收率:30對于易揮發(fā)的酯，可以直接從反應物中整出來對于中等揮發(fā)的酯，可直接從加熱與反應的水一起蒸餾出來。如：雌性激素的合成對于不揮發(fā)的酯，可直接從反應混合物中蒸餾出反應的水。如：鹽酸哌替啶的合成對于易揮發(fā)的酯，可以直接從反應物中整出來31(四)羧酸酯?；人狨タ梢耘c醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M行交換反應，由一種酯轉化成另一種新酯，這是一種利用反應的可逆性合成酯的重要方法，可以用一種容易得到的酯制備較難獲取的酯。反應通式：(四)羧酸酯?；?2酸催化機理堿催化機理酸催化機理堿催化機理33影響因素(1)羧酸酯結構的影響如α位有吸電子基團，將增強其活性短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越強，酯的?；芰υ綇姵Ｓ眉状减セ蛞掖减コＥc高級醇進行酯交換影響因素34沸點高的醇交換出沸點低的醇(2)催化劑當使用的醇為叔醇或含有堿性基團的醇時，則選用醇鈉作為催化劑。例：局麻藥丁卡因沸點高的醇交換出沸點低的醇(2)催化劑35(3)反應條件水容易使酯水解，因此反應需要在無水條件下進行，還要防止其他酯類在乙醇中重結晶。例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成(3)反應條件36(五)乙烯酮為酰化劑(乙?；?對于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法制備方法：(五)乙烯酮為?；瘎?乙?；?37反應機理：常用的酸性催化劑有硫酸、對甲苯磺酸；較好的堿催化劑是叔丁醇鉀。乙烯酮能與某些難酰化的叔醇反應制備相應的乙酸脂，收率較好反應機理：常用的酸性催化劑有硫酸、對甲苯磺酸；38第三章-酰化反應ppt課件39二、酚的氧?；脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯二、酚的氧酰化用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯40?；噭?.酰氯：反應性強，使用酚羥基?；瑝A性催化。?；噭?12.酸酐：?；芰姡褂梅恿u基?；?，酸性催化。對空間位阻大的酸與酚，可選用混合酸酐進行酰化。2.酸酐：?；芰姡褂梅恿u基?；?，酸性催化。對空423.羧酸：作為?；瘎┡c酚進行?；磻?。如：三氯氧磷作用下，水楊酸與對氯苯酚制備水楊酸對氯苯酯。3.羧酸：作為酰化劑與酚進行?；磻?。如：三氯氧磷作43選擇性酰化例選擇性?；?4三、醇、酚羥基的保護在藥物合成中，由于羥基容易發(fā)生氧化、消除、取代等反應，因此須對羥基進行保護。1.甲?；ǎ簝?yōu)點易于形成，并可在乙酸脂或苯甲酸酯存在下，選擇性脫除。三、醇、酚羥基的保護1.甲?；ǎ簝?yōu)點易于形成452.乙?；ǎ簯脧V泛，用乙酸乙烯酯在三氧化鋁或二氧化硅作用下，可對伯醇羥基進行選擇性?；?。乙酸脂的穩(wěn)定性大，分解脫保護要求條件高?？捎?0%的氨-甲醇溶液進行氨解。2.乙?；ǎ簯脧V泛，用乙酸乙烯酯在三氧化鋁或二463.α-鹵代乙?；ǎ撼Ｓ糜诤铣珊塑栈蚯傲邢偎氐谋Ｗo，脫除可在堿性條件下或在胺類化合物中進行。4.苯甲?；ǎ罕郊姿峄虮郊柞Ｂ?，常用于糖類及核苷醇羥基的保護，脫除可在氫氧化鈉堿性條件下進行。3.α-鹵代乙?；ǎ撼Ｓ糜诤铣珊塑栈蚯傲邢偎氐谋?75.酚羥基的保護：可采用乙酰氯、苯甲?；?、9-芴甲酰基等保護方法。5.酚羥基的保護：可采用乙酰氯、苯甲?；?-芴甲48第二節(jié)氮原子的?；磻；噭┡c脂肪胺或芳胺作用，在氮原子上引入?；甚０费苌?。比羧酸的反應更容易，應用更廣第二節(jié)氮原子的?；磻若人岬姆磻菀?，應用更廣49反應機理：反應機理：50?；瘎┓N類與強弱順序：RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：所以，RCOOH與RNH2反應最佳催化劑：DCC、CDI、POCl3被酰化的結構對反應的影響：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺?；瘎┓N類與強弱順序：511、酰氯為酰化劑長鏈脂肪酰氯親水性差，易水解，酰化是應在無水有機溶劑中進行；低碳數的酰氯活性大，可在水中進行。取代乙酰氯活性很強，可對空間位阻大的氨進行?；?、酰氯為?；瘎┤〈阴Ｂ然钚院軓姡蓪臻g52反應條件酰氯反應有氯化氫生成，為防止氯化氫與胺反應，常加入堿中和。可加入吡啶、三乙胺、強堿性季銨鹽等有機堿；或加入氫氧化鈉、碳酸鈉等無機堿。常用溶劑為氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、四氯化碳、甲苯、吡啶等。低級酰氯反應時，在滴加酰氯時，常不斷滴加氫氧化鈉。反應條件532、酸酐?；ㄋ狒钚詮?，可用于各種結構胺的酰化，對于?；щy，以及空間位阻大的胺，可用酸酐酰化。2、酸酐?；?4芳環(huán)上聯有鈍化芳環(huán)的吸電子基團時，使用酸酐效果更好。由于反應過程中有酸的生成，一般不需要催化劑，對于反應活性低，空間位阻大的，可加入硫酸磷酸等催化劑。芳環(huán)上聯有鈍化芳環(huán)的吸電子基團時，使用酸酐效果更55?；磻话阍?0oC~90oC即可順利完成，高溫且酸酐過量，伯胺可生成二?；?。如鄰苯二甲酸酐制備鄰苯二酰亞胺。被?；陌奉惡王；a物熔點不太高時，不需要另加溶劑，如果熔點較高，則需另加苯、甲苯、氯仿等惰性有機溶劑；若被?；锖彤a物都易溶于水，則乙?；稍谒羞M行。?；磻话阍?0oC~90oC即可順利完成56羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不對稱酸酐,提高酸酐的分解活性羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不對稱酸酐573、羧酸?；ò返慕Y構：?；碾y易與胺的親核能力與空間位阻有關，氮原子上電子云密度大，空間位阻小反應活性越大。3、羧酸?；ò返慕Y構：?；碾y易與胺的親58催化劑的影響：質子酸和lewis酸均可用來催化。選擇酸作為催化劑時，注意控制酸的強度和用量。因酸也能與氨結合形成銨鹽，因此如果酸的用量過大，強度過高，不利于反應進行。反應條件：為了促進反應的正向進行，可以增加反應物的濃度與用量，一般加入過量的酸，同時除去生成的水。對于高沸點的羧酸和胺類一般采用高溫脫水，對于熱敏性酸或胺，加入惰性溶劑甲苯或二甲苯進行共沸蒸餾。常用的化學脫水劑有五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等，DCC是很好的脫水劑和催化劑，在氨基酸或肽鍵的?；心苁囚人嶂苯吁；?。催化劑的影響：質子酸和lewis酸均可用來催59五氯化鈮具有吸水作用，也能催化羧酸與胺的?；?。五氯化鈮具有吸水作用，也能催化羧酸與胺的?；?04、羧酸酯?；ǎ簩嶋H是酯的氨解反應羧酸酯是較弱的酰化劑，但是羧酸酯容易制備，反應中與胺不成鹽，使用方便，廣泛用于酰胺及多肽合成。4、羧酸酯?；ǎ簩嶋H是酯的氨解反應羧酸酯61羧酸酯結構的影響主要來自羧酸部分R基團和R’，反應活性取決于空間位阻、電性及離去基團的穩(wěn)定性。胺的結構：羧酸酯的?；磻俣雀返膲A性強弱及空間位阻有關，胺的堿性強，空間位阻小，則?；俣瓤臁７及穳A性弱，需加入少量鈉或醇鈉。羧酸酯結構的影響主要來自羧酸部分R基團和R’62催化劑：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反應時常用堿作為催化劑脫去質子，增加胺的親核性。醇鈉、金屬鈉、氫氧化鋁等強堿。過量的胺也可以作為催化劑，同時?；枰谳^高溫度下進行。如制備抗真菌藥物水楊酰苯胺。5、乙烯酮、光氣?；蚁┩纯膳c醇羥基?；部膳c氨基?；?，兩者同時存在時，先于氨基?；?。催化劑：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反應時常用63光氣?；汗鈿獬爻合聻閯《練怏w，屬于酰氯類酰化劑。光氣也能進行氮原子?；旱寮t酰酐制備。二、氨基的保護氨基是一個活性大、不穩(wěn)定的基團，容易被氧化或發(fā)生縮合反應，因此在藥物合成中常用易脫去的基團對氨基進行保護?？缮甚０?、氨基甲酸酯、碳氮雙鍵等保氨基。光氣酰化：光氣常溫常壓下為劇毒氣體，屬于酰氯類641、甲?；磻阂訢CC為脫水劑可與甲酸反應制備甲酰胺。如α-氨基酸叔丁酯中氨基的保護。芳胺也常用甲?；Ｗo。酸、堿或氧化、還原均可脫去?；?、甲?；磻阂訢CC為脫水劑可與甲酸反應制652、乙?；磻阂音⒁阴Ｂ然钚愿?，選擇性不大，乙酸對硝基苯酯可選擇性乙酰化反應。乙酰胺比較穩(wěn)定，一般在酸性或堿性條件下進行，芳香酰胺中?；拿撊タ捎脧奓ewis酸。2、乙?；磻阂音?、乙酰氯活性高，選擇性不大，663、苯甲?；磻喊房膳c苯甲酰氯、苯甲酰腈和苯甲酸等反應形成苯甲酰胺保護氨基。脫苯甲酰胺可在酸性或堿性件下進行。3、苯甲?；磻喊房膳c苯甲酰氯、苯甲酰腈和苯甲67第三節(jié)碳原子的?；磻?/p>

是在碳原子上引入酰基生成酮或醛的反應，酮和醛是合成藥物的起始原料或中間體，應用廣泛。根據碳原子的不同，可分為芳碳的酰化、飽和碳的酰化和不飽和碳的?；?。碳原子上電子云密度高時才可進行?；磻谌?jié)碳原子的?；磻荚由想娮釉泼芏雀邥r才可進行?；?8一、芳烴的C-酰化

芳烴經碳?；苽浞纪头既儆谟H電取代，一般以Lewis酸為催化劑，以增強?；噭┑挠H核能力，提高反應速率。(一)Friedel-Crafts?；?/p>

在Lewis酸(或質子酸)作用下，酰化劑與芳烴發(fā)生親電取代，生成芳酮。一、芳烴的C-?；?/p>

芳烴經碳?；苽浞纪头既儆?9F-C反應的影響因素1.酰化劑的影響：酰鹵﹥酸酐﹥羧酸、酯

酰氯活性強，因此是最常用的?；瘎?。通常引入一個酰基后，由于酰基的吸電子效應，再引入第二個?；щy，但鄰位有活化苯環(huán)的基團則能再引入一個。F-C反應的影響因素通常引入一個?；螅捎?0第三章-?；磻猵pt課件71酸酐是較強的?；噭?，一元酸酐常用乙酸酐。酸酐是較強的酰化試劑，一元酸酐常用乙酸酐。72常用的二元酸酐有：丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，芳烴與二元酸酐反應時，首先生成芳酰脂肪酸，在一定條件下，可進一步環(huán)合，得到芳酮衍生物。常用的二元酸酐有：丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，芳73羧酸的?；芰^弱，但芳環(huán)上有給電子基團如：羥基、甲氧基等，芳環(huán)活性增大，可用羧酸?；?。含有芳基的酰化劑，易發(fā)生分子內酰化而得環(huán)酮，反應的難易與形成的環(huán)大小有關：六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)。羧酸的?；芰^弱，但芳環(huán)上有給電子基團如：羥742.芳環(huán)結構的影響：①鄰對位定位基對反應有利（給電子基團），利于酰化②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反③有-NH2基要事先保護,因為,氨基可使催化劑失去活性，變?yōu)轷０吩俜磻?.芳環(huán)結構的影響：③有-NH2基要事先保護,因為,氨基75④導入一個酰基，使芳環(huán)鈍化，一般不再進行傅-克反應。⑤立體效應：芳環(huán)引入?；奈恢?，要考慮原有取代基的類型和空間位阻，含有給電子基芳環(huán)?；?，主要進入給電子基對位，對位被占則進入鄰位。3.催化劑的影響：④導入一個?；狗辑h(huán)鈍化，一般不再進行傅-克反應。3.76對于穩(wěn)定性差，易分解的結構，在?；瘯r應選催化活性小的BF3或SnCl4；吡咯、噻吩、呋喃等芳雜環(huán)結構在溫和條件下也容易被AlCl3水解，因此不能用AlCl3作催化劑。如：抗生素頭孢噻吩中間體的合成。4.溶劑的影響：由于酰化生成的芳酮與AlCl3絡合物大都很粘稠，為了使酰化反應順利進行，需要加入溶劑。

CCl4、CS2，惰性溶劑最好選用.對于穩(wěn)定性差，易分解的結構，在?；瘯r應選催化77如果反應物中有一組分為液態(tài)，也常加入過量的該組分作為溶劑。如：加入過量苯作為溶劑。在反應過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎?，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。此外?；煌谕榛牧硪粋€特點是它是不可逆的。如果反應物中有一組分為液態(tài)，也常加入過量的該78(二)Hoesch反應（間接?；?酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到?；踊蝓；用?二)Hoesch反應（間接?；?79影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）(三)芳環(huán)上碳的甲基化反應1.Gattermann反應(Hoesch反應的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻Ｓ绊懸蛩兀阂箅娮釉泼芏雀?，即苯環(huán)上一定要有2個80最終產物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的