臨床質(zhì)譜趨勢(shì)報(bào)告：梳理近百家企業(yè)布局多組學(xué)、MALDI-TOF臨床應(yīng)用加速 -動(dòng)脈網(wǎng)

前言 1第一章梳理近百家企業(yè)，臨床質(zhì)譜新生態(tài)已經(jīng)呈現(xiàn) 31.1資本市場(chǎng)更理智，企業(yè)將專注更有特色、有壁壘、有價(jià)值的方向 31.2企業(yè)布局更加多元，多組學(xué)、國(guó)產(chǎn)化等趨勢(shì)涌現(xiàn) 71.3質(zhì)譜臨床應(yīng)用仍存收費(fèi)、標(biāo)準(zhǔn)化等多個(gè)痛點(diǎn) 111.4LDT監(jiān)管路徑逐漸清晰 14第二章儀器趨勢(shì)：國(guó)產(chǎn)替代、自動(dòng)化、POCT化 182.1政策驅(qū)動(dòng)，高端質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)替代板塊景氣 182.2高度自動(dòng)化是質(zhì)譜臨床應(yīng)用必備條件 212.3POCT是臨床質(zhì)譜增量，但尚無(wú)普遍的臨床應(yīng)用 23第三章應(yīng)用趨勢(shì)：質(zhì)譜多組學(xué)、MALDI-TOFMS定量 303.1LC-MS常規(guī)應(yīng)用中，激素類、慢病類項(xiàng)目值得關(guān)注 303.2質(zhì)譜多組學(xué)應(yīng)用多元化 313.3從定性到精準(zhǔn)定量，MALDI-TOFMS應(yīng)用再上一個(gè)臺(tái)階 40第四章典型案例 454.1品生醫(yī)療：精準(zhǔn)醫(yī)療多組學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)航者 454.2天瑞診斷：質(zhì)譜全自動(dòng)化，大幅縮短LC-MS儀器閑置時(shí)間 47 圖表目錄圖表1臨床質(zhì)譜技術(shù)類別 3圖表2中國(guó)臨床質(zhì)譜企業(yè)最新一輪融資情況 4圖表3中國(guó)臨床質(zhì)譜融資情況年份對(duì)比 6圖表4中國(guó)涉足臨床質(zhì)譜賽道的企業(yè)全景圖 7圖表5LC-MS獲批試劑種類 10圖表6LC-MS臨床應(yīng)用存在多個(gè)阻力 12圖表7臨床質(zhì)譜一站式解決方案內(nèi)涵 13圖表8基于LC-MS的臨床質(zhì)譜一站式解決方案不同階段 14圖表9質(zhì)譜儀器國(guó)產(chǎn)化、臨床應(yīng)用規(guī)范化相關(guān)政策 15圖表10中國(guó)陸續(xù)出臺(tái)多條LDT相關(guān)政策 15圖表11不同質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)替代程度 18圖表12少數(shù)企業(yè)正在布局國(guó)產(chǎn)LC-MS系統(tǒng) 19 圖表14LC-MS自動(dòng)化技術(shù)路徑 22圖表15質(zhì)譜儀小型化關(guān)鍵問(wèn)題及解決思路 24圖表16布局小型質(zhì)譜儀的國(guó)內(nèi)企業(yè) 25圖表17小型質(zhì)譜儀正在探索的臨床應(yīng)用方向 27圖表18呼氣質(zhì)譜檢驗(yàn)已探明的疾病圖譜 28圖表19LC-MS常規(guī)應(yīng)用潛力對(duì)比 30圖表20多組學(xué)概念 32圖表21海外企業(yè)在多組學(xué)上的布局及進(jìn)展 33圖表22國(guó)內(nèi)企業(yè)在質(zhì)譜多組學(xué)上的布局 34圖表23近10年多組學(xué)研究文獻(xiàn)發(fā)表情況 36圖表24神經(jīng)酰胺、易感基因、膽固醇用于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的對(duì)比 37圖表25基于質(zhì)譜多組學(xué)的心血管疾病、慢病風(fēng)險(xiǎn)篩查產(chǎn)品 38圖表26國(guó)內(nèi)基于質(zhì)譜多組學(xué)的癌癥檢測(cè)產(chǎn)品 39圖表27國(guó)內(nèi)企業(yè)在核酸質(zhì)譜上的布局 41圖表28MALDI-TOFMS提升檢測(cè)能力思路 42圖表29MALDI-TOFMS各應(yīng)用領(lǐng)域特點(diǎn)對(duì)比 43圖表30qULTRA精準(zhǔn)組學(xué)平臺(tái)介紹 46圖表31天瑞診斷全自動(dòng)智能樣品制備系統(tǒng) 48圖表32融智生物蛋白定量質(zhì)譜系統(tǒng) 50圖表33安益譜國(guó)產(chǎn)液質(zhì)三重四極桿產(chǎn)品 521前言2022年，蛋殼研究院撰寫(xiě)了《臨床質(zhì)譜白皮書(shū)：NGS之后精準(zhǔn)醫(yī)療新方向，七大技術(shù)加速生兒篩查、維生素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)、微生物質(zhì)譜、核酸質(zhì)譜等應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，呈現(xiàn)了臨床質(zhì)譜發(fā)展脈絡(luò)和現(xiàn)狀。持續(xù)，展現(xiàn)出了更加多元化、更具創(chuàng)新力的前沿方向。臨床質(zhì)譜領(lǐng)域技術(shù)類別多、應(yīng)用領(lǐng)域多、入局者多，下一個(gè)五年，哪些細(xì)分板塊更具成長(zhǎng)潛核心內(nèi)容：50家臨床質(zhì)譜企業(yè)完成了127筆融資，融資總額超過(guò)68.83億人民幣，各個(gè)細(xì)分方向布局企業(yè)均在增多，產(chǎn)業(yè)生態(tài)更加完整。臨床質(zhì)譜領(lǐng)域正在涌現(xiàn)出更多類型的企業(yè)，包括POCT質(zhì)譜、多組學(xué)質(zhì)譜、自動(dòng)化質(zhì)譜、國(guó)產(chǎn)化高端質(zhì)譜儀等，臨床質(zhì)譜產(chǎn)業(yè)生態(tài)更加完整、健康，更具臨床可及性、更前沿的方案將更受資本看好?，F(xiàn)定量檢測(cè)，以進(jìn)一步拓展應(yīng)用領(lǐng)域還需進(jìn)一步探索。熱度快速攀升。在更遠(yuǎn)的未來(lái)，需要在質(zhì)譜技術(shù)基礎(chǔ)原理上進(jìn)行更多研究，在效率、自動(dòng)化、小型化，以及可應(yīng)用場(chǎng)景上實(shí)現(xiàn)更多的突破。多組學(xué)質(zhì)譜、蛋白定量、核酸質(zhì)譜、慢病類是更具機(jī)會(huì)的應(yīng)用領(lǐng)域。常規(guī)應(yīng)用中，根據(jù)臨床價(jià)值、質(zhì)譜競(jìng)爭(zhēng)力、滲透率，蛋殼研究院判斷尚處于早期的激素類項(xiàng)目發(fā)展?jié)摿捎^，新興應(yīng)用中，質(zhì)譜多組學(xué)、核酸質(zhì)譜成長(zhǎng)速度快，蛋白定量是一個(gè)較少企業(yè)涉足的新領(lǐng)域，這些都是臨床質(zhì)譜的趨勢(shì)所在。223第一章梳理近百家企業(yè)，臨床質(zhì)譜新生態(tài)已經(jīng)呈現(xiàn)質(zhì)譜檢測(cè)是一個(gè)廣泛的概念，可分為多個(gè)技術(shù)類別，多個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域，在臨床應(yīng)用譜，小型質(zhì)譜等也在逐漸步入臨床。圖表1臨床質(zhì)譜技術(shù)類別臨床質(zhì)譜分類多，伴隨行業(yè)高熱度，相關(guān)企業(yè)和解決方案也在迅速增多。在本章節(jié)中，蛋殼研究院梳理了接近80家企業(yè)在臨床質(zhì)譜行業(yè)的融資情況、業(yè)務(wù)布局和產(chǎn)品進(jìn)展，旨在完整呈現(xiàn)中國(guó)臨床質(zhì)譜行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局。根據(jù)蛋殼研究院統(tǒng)計(jì)，臨床質(zhì)譜賽道，中國(guó)一共有50家臨床質(zhì)譜企業(yè)完成了1274圖表2中國(guó)臨床質(zhì)譜企業(yè)最新一輪融資情況56人氣高。臨床質(zhì)譜賽道完成了融資的企業(yè)中，41%處于A輪階段，雖然融資整體處于早期階段，但行業(yè)過(guò)億元大額融資頻繁，頤坤生物完成了紅杉中國(guó)、晨興創(chuàng)投聯(lián)合領(lǐng)投的1億美元融資；譜聚醫(yī)療完成1.85億元融資，用于國(guó)產(chǎn)化高端臨床質(zhì)譜平臺(tái)研發(fā)，可見(jiàn)臨床質(zhì)譜的高熱度和成長(zhǎng)空間。2023年臨床質(zhì)譜融資節(jié)奏放緩，常規(guī)應(yīng)用層面需盡快在商業(yè)化上取得突破。2023譜賽道一共完成了7筆融資，融資總額為2.3億元人民幣，相較2021年和2022年，2023年的融資節(jié)奏有明顯的放緩，核心原因在于行業(yè)投資風(fēng)格從樂(lè)觀向穩(wěn)健變化。投資人關(guān)注點(diǎn)從技術(shù)本身向臨床落地應(yīng)用轉(zhuǎn)移，更看重質(zhì)譜技術(shù)商業(yè)化，而質(zhì)譜在臨床的實(shí)際落地情況還沒(méi)有達(dá)到此前的高預(yù)期，未來(lái)資本市場(chǎng)會(huì)更加理性，接下來(lái)應(yīng)該將重點(diǎn)放在優(yōu)勢(shì)成熟項(xiàng)目上，探索穩(wěn)定的業(yè)務(wù)模式和盈利模式，形成產(chǎn)品研發(fā)、轉(zhuǎn)化、商業(yè)化閉環(huán)，提升質(zhì)譜檢測(cè)在臨床的滲透率。圖表3中國(guó)臨床質(zhì)譜融資情況年份對(duì)比除常規(guī)項(xiàng)目臨床落地外，資本市場(chǎng)對(duì)臨床質(zhì)譜的另一個(gè)興趣點(diǎn)在于技術(shù)創(chuàng)新突破，比如能夠挖掘創(chuàng)新多組學(xué)生物標(biāo)志物的企業(yè)，實(shí)現(xiàn)質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)替代的企業(yè)等。關(guān)產(chǎn)質(zhì)譜設(shè)備研發(fā)的安益譜完成了近億元A輪融資。這些細(xì)分板塊處于早期階段，技術(shù)壁壘高，是臨床質(zhì)譜重要的增長(zhǎng)動(dòng)力，投資人對(duì)這些新興領(lǐng)域的熱情有大幅的提升。7通過(guò)對(duì)接近80家企業(yè)的梳理，發(fā)現(xiàn)目前微生物質(zhì)譜、新生兒篩查、維生素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)等常規(guī)應(yīng)用板塊的發(fā)展已經(jīng)相對(duì)成熟，企業(yè)及相關(guān)產(chǎn)品眾多。多組圖表4中國(guó)涉足臨床質(zhì)譜賽道的企業(yè)全景圖89LC-MS依舊是臨床質(zhì)譜核心板塊，維生素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)等常規(guī)應(yīng)用有望加速成熟。從獲批產(chǎn)品的類別可以看出，LC-MS是臨床質(zhì)譜占比最大的種類。根據(jù)蛋殼研究院統(tǒng)計(jì)，中國(guó)企業(yè)一共有19款LC-MS儀器獲批。從臨床應(yīng)用角度看，LC-MS在新生兒篩查中有顯著優(yōu)勢(shì)，能夠同時(shí)篩查多種新生兒遺傳病，臨床應(yīng)用最成熟，目前有6款產(chǎn)品獲批。維生素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)板塊，已有LCMS生素檢測(cè)試劑盒獲批，這兩大細(xì)分板塊正在迅速成熟。此外，英盛生物、德米特的色譜柱已經(jīng)獲批，標(biāo)志著LC-MS正在向完全I(xiàn)VD化邁進(jìn)。圖表5LC-MS獲批試劑種類微生物質(zhì)譜國(guó)產(chǎn)化程度高，臨床應(yīng)用成熟，13款MALDI-TOFMS獲批用于微生物鑒定。微生物質(zhì)譜是此前臨床質(zhì)譜企業(yè)布局的主流方向之一，已經(jīng)有13款產(chǎn)配識(shí)別，只需進(jìn)行定性檢測(cè)，對(duì)靈敏度要求較低，且操作便捷，準(zhǔn)確度高，因此目前不論是儀器國(guó)產(chǎn)化程度，還是臨床應(yīng)用成熟度，微生物質(zhì)譜都有亮眼的表現(xiàn)，是臨床質(zhì)譜當(dāng)下的主要細(xì)分板塊。但微生物質(zhì)譜的天花板不如LC-MS等技術(shù)平FMS的潛力不止于微生物質(zhì)譜，隨著核酸質(zhì)譜硬件成熟，試劑、軟件技術(shù)不斷進(jìn)步，近幾年越來(lái)越多企業(yè)在嘗試從微生物質(zhì)譜向核酸質(zhì)譜延伸。核酸質(zhì)譜成本低、周期快、操作簡(jiǎn)單，根據(jù)蛋殼研究院調(diào)研，核酸質(zhì)譜藥物基因組(包括精神類、人民幣，遺傳病檢測(cè)(包括耳聾基因檢測(cè)、地中海貧血檢測(cè)等)在50-80億人民幣之間，傳染性疾病檢測(cè)大約200億人民幣。從關(guān)注檢測(cè)應(yīng)用到關(guān)注儀器國(guó)產(chǎn)化，LC-MS等高端質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)替代加速。質(zhì)譜儀是一種典型的高端科學(xué)儀器，國(guó)產(chǎn)化難度極大，一般需要花費(fèi)5-10年的研發(fā)投入。之前微生物質(zhì)譜是國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀的主要發(fā)力點(diǎn)，現(xiàn)在隨著常規(guī)檢測(cè)應(yīng)用逐漸增多，應(yīng)用端逐漸擁擠，技術(shù)壁壘極高的LC-MS儀的國(guó)產(chǎn)替代進(jìn)程開(kāi)始加快，安益譜、禾信儀器、國(guó)科醫(yī)工、譜育科技、華儀寧創(chuàng)等企業(yè)在高端質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)替代上的進(jìn)展越來(lái)越多，下游企業(yè)與國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀廠家的合作積極性也在上升。從常規(guī)應(yīng)用到創(chuàng)新前沿市場(chǎng)，質(zhì)譜推動(dòng)多組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)熱度快速攀升。多組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)可提供的信息維度多，或許擁有比基因組學(xué)更大的潛力。質(zhì)譜是多組學(xué)研究?jī)?yōu)勢(shì)技術(shù)，通量大、分辨率高、準(zhǔn)確性高，滿足組學(xué)對(duì)復(fù)雜的生物標(biāo)本分子組成及相互關(guān)系研究的需求，是多組學(xué)整合分析時(shí)代下的“新基建”技術(shù)，行業(yè)內(nèi)已經(jīng)誕生了一批以質(zhì)譜多組學(xué)為特色的企業(yè)，包括品心血管領(lǐng)域均有探索。更小型、更普適化是臨床質(zhì)譜重要發(fā)展方向，POCT質(zhì)譜興起。POCT質(zhì)譜儀擁有快速的分析能力、廣泛的適用能力、簡(jiǎn)單的操作特性和超高性價(jià)比，在現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)上獨(dú)具特色，彌補(bǔ)了大型質(zhì)譜儀不能用于床旁檢測(cè)的遺憾，是臨床質(zhì)譜市場(chǎng)的新增量。在POCT質(zhì)譜方向，呼氣檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)、術(shù)中診斷前景廣闊。焦POCT質(zhì)譜、呼氣檢測(cè)質(zhì)譜的企業(yè)有天瑞診斷、安益譜、精智未來(lái)、清譜科技等。臨床質(zhì)譜已經(jīng)從關(guān)注技術(shù)本身向關(guān)注商業(yè)化落地轉(zhuǎn)移，因此，打造良好的質(zhì)譜臨床生態(tài)至關(guān)重要。根據(jù)蛋殼研究院的調(diào)研，三甲醫(yī)院、婦幼保健院是開(kāi)展質(zhì)譜檢測(cè)的主要力量，質(zhì)譜儀在醫(yī)院落地速度快，但整體來(lái)看，實(shí)際使用率不高，檢測(cè)量不多，開(kāi)展的項(xiàng)目存在較大的局限性，微生物鑒定、新生兒篩查的滲透率相對(duì)較高，激素類、維生素、代謝組學(xué)類項(xiàng)目的檢測(cè)量增長(zhǎng)較快。不同的質(zhì)譜技術(shù)在臨床應(yīng)用的情況各有差異，LC-MS在臨床應(yīng)用的痛點(diǎn)突出，蛋殼研究院著重對(duì)LC-MS技術(shù)的臨床落地問(wèn)題進(jìn)行了探討。費(fèi)、標(biāo)準(zhǔn)化、人才等問(wèn)題。圖表6LC-MS臨床應(yīng)用存在多個(gè)阻力性能參數(shù)不統(tǒng)一，導(dǎo)致市場(chǎng)上各家技術(shù)水平參差不齊，臨床也沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)去判斷產(chǎn)品的好壞，大多數(shù)醫(yī)院沒(méi)有能力去分辨方法學(xué)的優(yōu)劣，而質(zhì)譜的試劑和方法學(xué)相聯(lián)系，不同的方法學(xué)在檢測(cè)通量、操作復(fù)雜程度、檢測(cè)成本有很大差異。技術(shù)通量小，不足以滿足臨床大批量樣本檢測(cè)的需求。對(duì)于復(fù)雜的項(xiàng)目，LC-MS分析需要數(shù)分鐘，且無(wú)法并行檢測(cè)。以ABSCIEX、沃特世的中高端LC-MS系統(tǒng)為例，一臺(tái)儀器一天能檢測(cè)的樣本量不到200個(gè)，另外GC-MS的通量更低，檢測(cè)脂肪酸項(xiàng)目需要30分鐘。人工干預(yù)和調(diào)節(jié)過(guò)程。尤其是繁瑣的前處理步驟，是制約其臨床應(yīng)用的主要瓶頸之一，不同的參數(shù)、不同前處理方法或參考物質(zhì)都會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，這要求臨床必須配備熟練的操作人員，而絕大多數(shù)檢驗(yàn)科人員都不具備質(zhì)譜相關(guān)知識(shí)，進(jìn)而導(dǎo)致質(zhì)譜檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化水平無(wú)法提升。其次是數(shù)據(jù)分析難度大，與生化免有高有低，與疾病診斷、發(fā)展、預(yù)后的關(guān)系復(fù)雜，即便是臨床醫(yī)生也很難準(zhǔn)確、快速、高效地分析數(shù)據(jù)，需要實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、智能化。臨床缺乏相關(guān)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，建立特定的方法學(xué)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)極有必要。目前臨床質(zhì)譜缺乏統(tǒng)一的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，只有少數(shù)省市有相應(yīng)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，涉及新生兒篩查、膽汁酸譜、維生素、藥物濃度、激素等項(xiàng)目，且這些收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)屬于丙類，由醫(yī)院自主定價(jià)。另外，質(zhì)譜多組分聯(lián)合收費(fèi)限制較大，單個(gè)指標(biāo)收費(fèi)低于儀器折舊及試劑的成本，導(dǎo)致質(zhì)譜在臨床應(yīng)用受到限制，需要根據(jù)質(zhì)譜檢測(cè)建立特定的方法學(xué)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)譜檢測(cè)專業(yè)要求高，臨床缺乏綜合性人才。質(zhì)譜原本屬于化學(xué)分析的范疇，需要操作人員擁有檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)背景，同時(shí)具有化學(xué)分析基礎(chǔ)，這樣既能夠熟練進(jìn)行質(zhì)譜檢測(cè)，又能夠結(jié)合臨床知識(shí)進(jìn)行結(jié)果解讀。能夠熟練操作質(zhì)譜檢測(cè)的人員要求比一般檢驗(yàn)科檢驗(yàn)員稍高，但一般檢驗(yàn)員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)基本都能達(dá)到。除常規(guī)臨床應(yīng)用外，醫(yī)院還會(huì)有學(xué)術(shù)研究需要，臨床質(zhì)譜還包括方法開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，因此對(duì)操作人員有較高的理論和技術(shù)要求，需配置更高層級(jí)的質(zhì)譜技術(shù)人員，有一定的方法開(kāi)發(fā)的能力、組學(xué)研究的能力、臨床研究的能力，但醫(yī)院內(nèi)這類高技術(shù)人才稀缺，很難形成規(guī)?；拈_(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)。針對(duì)質(zhì)譜技術(shù)，特別是LC-MS在臨床應(yīng)用的種種痛點(diǎn)，業(yè)內(nèi)正在積極推動(dòng)臨床質(zhì)譜一站式解決方案，以降低臨床開(kāi)展質(zhì)譜檢測(cè)的門檻。傳統(tǒng)的方案僅提供一臺(tái)質(zhì)譜儀，少數(shù)試劑盒，或依靠醫(yī)院自建方法學(xué)，開(kāi)展檢測(cè)難度大，門檻高，臨床質(zhì)譜一站式解決方案涵蓋了檢測(cè)全流程，包括自動(dòng)化前處理系統(tǒng)、質(zhì)譜儀、配套試劑盒、色譜柱、流動(dòng)相、數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、多組學(xué)研究等，以及相應(yīng)的技術(shù)服務(wù)。圖表7臨床質(zhì)譜一站式解決方案內(nèi)涵一站式解決方案并非簡(jiǎn)單的產(chǎn)品打包，在定義“一站式”時(shí)，需要根據(jù)用戶需求進(jìn)行分析和劃分，提供量身定制的解決方案。一站式解決方案不僅需要精細(xì)化服務(wù)，確保方案可以覆蓋質(zhì)譜臨床應(yīng)用中的所有環(huán)節(jié)，還需要根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)本身的特色和定位，幫助其規(guī)劃質(zhì)譜檢測(cè)項(xiàng)目、建立方法學(xué)及質(zhì)量體系、新建或改造質(zhì)譜實(shí)的特色，預(yù)先內(nèi)置方法學(xué)，保證臨床開(kāi)展質(zhì)譜檢測(cè)項(xiàng)目不需要做多余的調(diào)整和準(zhǔn)備，可以快速上手。目前基于LC-MS的臨床質(zhì)譜一站式解決方案正處于1.0階段，正在向2.0階段用，人工智能技術(shù)滲透到質(zhì)譜全流程中，醫(yī)院開(kāi)展質(zhì)譜檢測(cè)的門檻大幅降低，能夠應(yīng)用質(zhì)譜儀迅速開(kāi)發(fā)方法學(xué)。圖表8基于LC-MS的臨床質(zhì)譜一站式解決方案不同階段臨床質(zhì)譜處于早期階段，技術(shù)壁壘高，需要政策的長(zhǎng)期滋養(yǎng)。針對(duì)質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)替代和質(zhì)譜臨床應(yīng)用規(guī)范化，我國(guó)已經(jīng)出臺(tái)了多個(gè)政策。圖表9質(zhì)譜儀器國(guó)產(chǎn)化、臨床應(yīng)用規(guī)范化相關(guān)政策作為一個(gè)尚處于成長(zhǎng)期的檢測(cè)技術(shù)，LDT政策對(duì)臨床質(zhì)譜意義重大。自2021年監(jiān)管上持續(xù)探索。特別是國(guó)家LDT試點(diǎn)文件和上海LDT試點(diǎn)文件的出臺(tái)，讓我國(guó)LDT監(jiān)管進(jìn)入正式實(shí)施階段，LDT監(jiān)管路徑逐漸清晰。圖表10中國(guó)陸續(xù)出臺(tái)多條LDT相關(guān)政策加速進(jìn)入臨床。雖然目前臨床質(zhì)譜獲批的試劑盒眾多，也陸續(xù)有色譜柱獲批，但還是存在主要單元要素不全的問(wèn)題，比如流動(dòng)相、內(nèi)標(biāo)不是商品化產(chǎn)品，還有注冊(cè)材料和實(shí)際材料不符合現(xiàn)象，臨床質(zhì)譜項(xiàng)目實(shí)際上依然是以LDT模式在開(kāi)展。LDT試點(diǎn)之后，將推動(dòng)更多醫(yī)院開(kāi)展質(zhì)譜檢測(cè)項(xiàng)目，也將推動(dòng)高分辨質(zhì)譜等更多“小眾”質(zhì)譜技術(shù)更快在臨床應(yīng)用。同時(shí)依托LDT模式積累的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)IVD產(chǎn)品，加快質(zhì)譜在臨床實(shí)踐中的推廣與應(yīng)用。LDT可能受限，盈利難度大，難以覆蓋整個(gè)目標(biāo)市場(chǎng)，因此很難成為主流模式，而是作為新興技術(shù)VD期待未來(lái)LDT發(fā)揮出更大的實(shí)際作用。質(zhì)譜技術(shù)的復(fù)雜性，導(dǎo)致質(zhì)譜LDT項(xiàng)目在具體實(shí)施方式和落地執(zhí)行上存在較大挑戰(zhàn)，并且目前的試點(diǎn)范圍有限，限制較LDT如何發(fā)揮出更實(shí)際的作用需看未來(lái)政策的走向。關(guān)于臨床質(zhì)譜的下一個(gè)增長(zhǎng)機(jī)會(huì)，蛋殼研究院認(rèn)為，儀器板塊，可以重點(diǎn)關(guān)注質(zhì)以及POCT質(zhì)譜。MS圖表11不同質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)替代程度S國(guó)內(nèi)已有2款國(guó)產(chǎn)LC-MS系統(tǒng)獲得NMPA批準(zhǔn)，但產(chǎn)品性能還需要經(jīng)過(guò)臨床考前LC-MS在工業(yè)板塊的國(guó)產(chǎn)替代率在5%-10%左右，臨床板塊的國(guó)產(chǎn)替代率則更低，剛從技術(shù)研發(fā)進(jìn)入產(chǎn)品驗(yàn)證階段。現(xiàn)在，國(guó)科醫(yī)工和譜聚醫(yī)療自主研發(fā)的LC-MS系統(tǒng)已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)，安益譜已經(jīng)推出超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)，核心零部件自主研發(fā)生產(chǎn)，目前可用于藥物ADME、食品安全和環(huán)境污染物的篩查、靶向定量蛋白質(zhì)組學(xué)以及多種臨床研究場(chǎng)景，臨床診斷LC-MS系統(tǒng)正在注冊(cè)申報(bào)中。但目前的難題在于國(guó)產(chǎn)系統(tǒng)的性能尚不明確，未來(lái)的關(guān)鍵點(diǎn)在于國(guó)產(chǎn)LC-MS系統(tǒng)如何證明產(chǎn)品的穩(wěn)定性，滿足臨床客戶的需求。圖表12少數(shù)企業(yè)正在布局國(guó)產(chǎn)LC-MS系統(tǒng)核心零部件國(guó)產(chǎn)替代難度大，尚未有企業(yè)完全實(shí)現(xiàn)LC-MS儀器核心零部件國(guó)產(chǎn)替代。質(zhì)譜儀核心零部件包括離子源、質(zhì)量分析器、檢測(cè)器等，目前核心零部件高度依靠國(guó)外進(jìn)口，國(guó)內(nèi)企業(yè)只能各個(gè)擊破。目前實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代的質(zhì)譜儀，實(shí)際上還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)整機(jī)國(guó)產(chǎn)替代，部分核心零部件還是依賴進(jìn)口。另外，前端的色譜同樣會(huì)影響檢測(cè)性能，色譜柱等核心元器件與國(guó)外同樣有較大差距。企業(yè)需要在色譜、質(zhì)譜上下大量功夫。進(jìn)口LC-MS儀器有多年技術(shù)儲(chǔ)備，短期內(nèi)，中國(guó)不能實(shí)現(xiàn)全面的LC-MS系統(tǒng)、以及專用機(jī)型上率先突破。脂肪酸、膽汁酸、兒茶酚胺等項(xiàng)目量比較大，同時(shí)對(duì)性能沒(méi)有嚴(yán)苛的要求，因此，醫(yī)院可以通過(guò)配置2-3臺(tái)國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀，用于常規(guī)項(xiàng)目的檢測(cè)，再配置1臺(tái)進(jìn)口質(zhì)譜儀，開(kāi)展體內(nèi)含量低的、對(duì)性能要求更高的項(xiàng)目，比如性激素、類固醇激素項(xiàng)目，可以合理控制質(zhì)譜平臺(tái)的成本。程加快微生物質(zhì)譜儀、核酸質(zhì)譜儀國(guó)產(chǎn)化已經(jīng)成熟，中國(guó)企業(yè)正在引領(lǐng)MALDI-TOFMS系統(tǒng)創(chuàng)新。微生物質(zhì)譜、核酸質(zhì)譜都是基于MALDI-TOFMS，進(jìn)行定性檢測(cè)，對(duì)靈敏度要求較低，技術(shù)原理較為簡(jiǎn)單，兩者都已經(jīng)實(shí)現(xiàn)高度的儀器國(guó)產(chǎn)替代，相關(guān)企業(yè)有融智生物、中元匯吉、毅新質(zhì)譜等，目前的焦點(diǎn)并不在儀器國(guó)產(chǎn)替代，而是商業(yè)化拓展及核酸質(zhì)譜試劑開(kāi)發(fā)。特別的是，中國(guó)企業(yè)融智生物正在引領(lǐng)MALDITOFMS現(xiàn)了精準(zhǔn)的寬譜、定量檢測(cè)，將MALDI-TOFMS用于蛋白定量和質(zhì)譜成像。0GC-MS儀器國(guó)產(chǎn)替代方面，安益譜已經(jīng)推出了氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，市場(chǎng)占有這兩類質(zhì)譜儀目前應(yīng)用于特定的臨床場(chǎng)景，但未來(lái)有機(jī)會(huì)進(jìn)一步拓展應(yīng)用。比如GC-MS不僅可檢測(cè)尿液里的有機(jī)酸、脂肪酸，還是呼氣檢測(cè)研究領(lǐng)域使用最為廣泛的呼出氣質(zhì)譜檢查技術(shù)，有望隨著呼氣檢測(cè)市場(chǎng)的爆發(fā)迸發(fā)出巨大的需求；ICP-MS在臨床元素檢測(cè)之外，其免疫分析已被證明可有效檢測(cè)小分子、蛋白質(zhì)、核酸和單細(xì)胞等一系列生物物質(zhì)，且可實(shí)現(xiàn)多組分同時(shí)檢測(cè)。故此，國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀廠商正在密切關(guān)注GC-MS、ICP-MS在臨床更大范圍應(yīng)用的機(jī)會(huì)。比如禾信儀器正在布局高分辨質(zhì)譜；步銳科技獲批的人體呼出氣檢測(cè)質(zhì)譜儀，基于高氣壓光電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜(HPPI-TOFMS)；智譜儀器正在自主研發(fā)質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)質(zhì)譜儀(PTR-MS)；華儀寧創(chuàng)基于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)直接電離質(zhì)譜技術(shù)開(kāi)發(fā)了多款直接電離質(zhì)譜儀；清譜科技、至秦儀器正在研發(fā)小型離子阱質(zhì)譜儀。依托這些國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀廠商在這些較新的質(zhì)譜儀上的布局，未來(lái)臨床質(zhì)譜儀器將更多元化、更高端化，發(fā)揮出更大的價(jià)值。高分辨質(zhì)譜國(guó)產(chǎn)化具有重要的戰(zhàn)略意義，但國(guó)產(chǎn)進(jìn)程極慢，進(jìn)口產(chǎn)品仍是主力。分辨率在10000(FWHM)以上的質(zhì)譜就可以稱為高分辨質(zhì)譜，主要包括雙聚焦磁質(zhì)譜、飛行時(shí)間質(zhì)譜、軌道阱質(zhì)譜及傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜，代表產(chǎn)品有賽默飛的軌道阱質(zhì)譜Orbitrap、布魯克的傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜、ABSCIEX的高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜。高分辨質(zhì)譜是研究蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、多組學(xué)的利器，因?yàn)榉直媛矢撸軌蛲诰虻降男畔⒏?，所以可以支持非靶向、靶向的組學(xué)研究，依托高分辨質(zhì)譜的組學(xué)研究勢(shì)必是臨床質(zhì)譜進(jìn)步的重要方向。1但目前已經(jīng)商業(yè)化的國(guó)產(chǎn)高分辨質(zhì)譜幾乎是空白，相較普通分辨率質(zhì)譜，高分辨質(zhì)譜對(duì)分子泵、檢測(cè)器、質(zhì)量分析器、離子源，以及廠商的整體工程化能力有極高的要求，針對(duì)這一痛點(diǎn)，中國(guó)科學(xué)院大連化物所聯(lián)合品生醫(yī)療等單位啟動(dòng)了“十解析關(guān)鍵技術(shù)和串聯(lián)質(zhì)譜裝置研發(fā)”項(xiàng)目，研制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高分辨、高通量串聯(lián)質(zhì)譜裝置及配套方法。2.2高度自動(dòng)化是質(zhì)譜臨床應(yīng)用必備條件在現(xiàn)階段單機(jī)樣本量的規(guī)模下，自動(dòng)化不是必要環(huán)節(jié)。但自動(dòng)化一定是臨床質(zhì)譜為除微生物專用質(zhì)譜以外的臨床質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)及日常管理提出了建議，其中統(tǒng)。作為質(zhì)譜技術(shù)臨床落地必須要解決的前置問(wèn)題，質(zhì)譜自動(dòng)化將得到快速發(fā)展。大部分臨床質(zhì)譜廠家缺乏實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化背景，因此OEM是更普遍的現(xiàn)象。此前，對(duì)于實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化廠家而言，臨床質(zhì)譜是其中較小的一個(gè)分支，頭部企業(yè)并不會(huì)EM質(zhì)譜火熱，臨床對(duì)自動(dòng)化質(zhì)譜的需求爆發(fā)，但只有少數(shù)企業(yè)實(shí)現(xiàn)了自主研發(fā)，更多企業(yè)是以O(shè)EM的形式，不少實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化企業(yè)看到機(jī)會(huì)，進(jìn)軍自動(dòng)化質(zhì)譜賽道。行討論。樣本前處理是LC-MS分析的一個(gè)難點(diǎn)和重點(diǎn)，一直制約著分析效率的提高。有計(jì)，樣本前處理占整個(gè)流程60%以上的時(shí)間，32%的誤差來(lái)自前處理環(huán)節(jié)。LC-MS自動(dòng)化前處理技術(shù)路徑豐富，包括移液工作站、磁珠法、直接血樣質(zhì)譜系統(tǒng)、一體機(jī)等等。2圖表14LC-MS自動(dòng)化技術(shù)路徑目前正處于從半自動(dòng)化向全自動(dòng)化過(guò)渡的階段，預(yù)計(jì)2-3年內(nèi)實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化。移液工作站是質(zhì)譜自動(dòng)化早期解決方案，以帝肯的高精密自動(dòng)移液平臺(tái)為代表。移液工作站沒(méi)有涵蓋高速冷凍離心、氮吹等模塊，屬于半自動(dòng)化層面，可以看做是全自動(dòng)化技術(shù)路徑多樣，需重點(diǎn)解決可開(kāi)展項(xiàng)目數(shù)和成本問(wèn)題。全自動(dòng)化是當(dāng)前質(zhì)譜自動(dòng)化發(fā)展的重點(diǎn)，技術(shù)路徑包括機(jī)器人、一體機(jī)、磁珠法、直接血樣質(zhì)譜系統(tǒng)等，這些技術(shù)路徑都或多或少地面臨成本高，可開(kāi)展項(xiàng)目少的問(wèn)題。目前認(rèn)同度更加高的方案是自動(dòng)化機(jī)器人，使用機(jī)械臂，模仿人工操作，有機(jī)整合常見(jiàn)前處理步驟。天瑞診斷的全自動(dòng)智能樣品制備系統(tǒng)，以自動(dòng)化的搬運(yùn)、夾爪機(jī)構(gòu)、氮吹、高速振搖、高速冷凍離心、SPE等模塊，涵蓋了手工前處理所有步驟，實(shí)且可覆蓋臨床常規(guī)的質(zhì)譜項(xiàng)目，成本可控。但需要注意的是，現(xiàn)在提及的“全自動(dòng)化”概念一般是指質(zhì)譜檢測(cè)到報(bào)告出具的全液相分離，耗時(shí)長(zhǎng)，且液相分離目前幾乎不存在自動(dòng)化的可能，進(jìn)而限制了后端質(zhì)譜分析的效率。由于液相分離這一瓶頸問(wèn)題的存在，LC-MS達(dá)到臨床期望的高自動(dòng)化、高效率難度非常大，未來(lái)或許需要依靠改變方法學(xué)，替代液相分離步驟。一體機(jī)在海外受成本和實(shí)用性限制并未廣泛應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)則頗具前景。一體機(jī)實(shí)賽默飛布局的臨床質(zhì)譜一體機(jī)Cascadion于2017年推出，是一款完全一體化的質(zhì)譜系統(tǒng)，結(jié)合了臨床分析儀的易用性與LC-MS的靈活性和靈敏度。然而，在之后幾年的實(shí)際應(yīng)用中，Cascadion并沒(méi)能在成本3賽默飛宣布停產(chǎn)Cascadion，停止全自動(dòng)臨床質(zhì)譜之路。但一體機(jī)面臨的這些技術(shù)瓶頸是可解決的，在部分特定的場(chǎng)景中依然值得期待，有望在中國(guó)落地生根。流水線是終極解決方案，預(yù)計(jì)需要5-10年時(shí)間實(shí)現(xiàn)。臨床質(zhì)譜流水線配備前端的樣本前處理模塊，后端的相應(yīng)的分析模塊、存儲(chǔ)模塊，中間通過(guò)滑軌或?qū)к墮C(jī)將很大程度替代現(xiàn)有的生化免疫檢測(cè)。從自動(dòng)化向智能化發(fā)展，數(shù)據(jù)智能分析是臨床質(zhì)譜核心訴求之一。智能化正在滲透到質(zhì)譜檢測(cè)全流程中，比如在檢驗(yàn)環(huán)節(jié)，可智能完成前處理和檢測(cè)，也可通過(guò)軟件控制避免出現(xiàn)誤差，此外智能報(bào)告解讀是臨床質(zhì)譜的重要需求，可以將病種信息歸納到數(shù)據(jù)庫(kù)中，根據(jù)不同病種和不同項(xiàng)目，出具個(gè)性化分析報(bào)告。臨床質(zhì)譜智能化正處于起步階段，天瑞診斷已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了部分病種和項(xiàng)目的智能分析。備更低的操作門檻，自動(dòng)化難度也更低。正是得益于高度的自動(dòng)化和明確的臨床價(jià)值，微生物質(zhì)譜推出后迅速被臨床接受。因此，自動(dòng)化層面來(lái)看，MALDI-TOFDITOFMS心因素?？偟目?，自動(dòng)化是質(zhì)譜技術(shù)臨床應(yīng)用的必備條件，不同的質(zhì)譜技術(shù)呈現(xiàn)出了不同程度的自動(dòng)化水平。LC-MS可拓展性強(qiáng)，應(yīng)用前景大，但達(dá)到臨床期望的自動(dòng)找到一些更具前景和競(jìng)爭(zhēng)力的新方向。此外，在ICP-MS分析方面，也有企業(yè)推出了ICP-MS自動(dòng)化前處理平臺(tái)。質(zhì)譜應(yīng)用場(chǎng)景多元，正在催生非標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)譜需求，小型化、專用化、便攜式成為臨床質(zhì)譜重要的儀器創(chuàng)新趨勢(shì)，POCT質(zhì)譜迎來(lái)了較大的發(fā)展機(jī)遇。小型質(zhì)譜儀成本低、普適性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，指導(dǎo)臨床即時(shí)進(jìn)行治療和手術(shù)決策，有望顛覆現(xiàn)有現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)方法。傳統(tǒng)質(zhì)譜儀占地面積大、對(duì)工作環(huán)境要求苛刻、操作復(fù)雜、成本高昂，使用場(chǎng)景局限于實(shí)驗(yàn)室中。小型質(zhì)譜儀面向非分析專業(yè)人士，基于場(chǎng)景專用化、方法簡(jiǎn)單化、儀器集成化、操作智能化設(shè)計(jì)理念，具備優(yōu)異的4定性能力、快速的分析能力、廣泛的適用能力、良好的機(jī)動(dòng)能力、簡(jiǎn)單的操作特性、低廉的成本投入，以及具備一定的定量能力，能夠真正做到床旁精準(zhǔn)檢測(cè)。是將各個(gè)零部件按比例縮小，這種思路可縮小的空間有限，進(jìn)入了瓶頸期，二是3D打印等基于增材制造的快速成型技術(shù)，這種技術(shù)還存在諸多問(wèn)題，在小型質(zhì)譜儀中應(yīng)用很少，三是MEMS(微機(jī)電系統(tǒng))技術(shù)，將質(zhì)譜分析各個(gè)核心功能集成到芯片上可以進(jìn)一步縮小儀器體積，正受到行業(yè)的看好。MEMS技術(shù)突破了傳統(tǒng)機(jī)械加工小型質(zhì)譜的極限，為開(kāi)發(fā)更小型、更精密的質(zhì)譜儀提供了可能。與傳統(tǒng)將核心器件按比例縮小的邏輯不同，MEMS技術(shù)進(jìn)行單片集成，極大提高了分析性能，簡(jiǎn)化了工作流程，突破了傳統(tǒng)機(jī)械加工小型質(zhì)譜儀的極限，進(jìn)一步降低質(zhì)譜的重量、體積、功耗和成本，還能使各個(gè)部件的直接裝術(shù)的離子源、質(zhì)量分析器、檢測(cè)器、進(jìn)樣技術(shù)、真空泵都有極大進(jìn)展，未來(lái)還將誕生集成所有核心組件的MEMS質(zhì)譜儀。但MEMS芯片在設(shè)計(jì)、加工、封裝、測(cè)試等環(huán)節(jié)上存在多個(gè)技術(shù)難點(diǎn)，對(duì)相關(guān)技術(shù)人員和整體加工環(huán)境的要求極高。此外，在系統(tǒng)集成上也存在極高的壁壘：應(yīng)該把怎樣功能集成到什么樣的芯片上，各個(gè)芯片如何在獨(dú)立的情況下協(xié)同實(shí)現(xiàn)各個(gè)功能，各個(gè)芯片模板如何集成為一個(gè)系統(tǒng)，這些都是技術(shù)人員需要考慮、解決的問(wèn)題。POCT雜、耗時(shí)的前處理環(huán)節(jié)，或是快壓光電離飛行時(shí)間質(zhì)譜這類不需要前處理步驟，能夠直接對(duì)復(fù)雜樣本進(jìn)行分析的質(zhì)譜技術(shù)更適合進(jìn)行小型化質(zhì)譜儀。其次，質(zhì)量分析器方面，可以研發(fā)小型化的離子阱、四極桿、飛行時(shí)間，真空系統(tǒng)方面，可以研發(fā)小型真空泵、分子渦流泵終實(shí)現(xiàn)整機(jī)小型化。圖表15質(zhì)譜儀小型化關(guān)鍵問(wèn)題及解決思路5小型質(zhì)譜儀國(guó)內(nèi)廠商是主力，擁有核心自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。大型質(zhì)譜儀進(jìn)口壟斷現(xiàn)象嚴(yán)重，不同的是，海內(nèi)外醫(yī)療體系的不同，導(dǎo)致海外頭部廠商在小型質(zhì)譜儀上的投入小，國(guó)內(nèi)企業(yè)是開(kāi)發(fā)小型質(zhì)譜儀的主力，在小型質(zhì)譜儀各個(gè)模塊均擁有核心自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，包括安益譜、清譜科技、譜育科技。從技術(shù)角度看，目前國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)小型質(zhì)譜儀應(yīng)用較多的技術(shù)主要有GC-MS技術(shù)和離子阱技術(shù)，特別的是，步銳科技基于高氣壓光電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)的質(zhì)譜儀圖表16布局小型質(zhì)譜儀的國(guó)內(nèi)企業(yè)GC-MS在呼氣檢測(cè)應(yīng)用廣泛，是可靠的呼氣POCT檢測(cè)技術(shù)。GC-MS定性、定DA于GC-MS的新冠病毒呼氣VOCs檢測(cè)產(chǎn)品，這款產(chǎn)品大小接近一個(gè)普通行李箱，可在醫(yī)院、醫(yī)生辦公室、公共場(chǎng)所、移動(dòng)監(jiān)測(cè)站等多個(gè)場(chǎng)景下使用，只需要對(duì)呼出的氣體進(jìn)行檢測(cè)，不到三分鐘即可獲取檢測(cè)結(jié)果。這款產(chǎn)品的獲批，為GC-MS在POCT質(zhì)譜中的應(yīng)用打開(kāi)了大門。不過(guò)，由于呼出氣組分的種類繁多、性質(zhì)各異，通常需要使用不同類型的預(yù)分離色譜柱，結(jié)合痕量氣相組分的預(yù)濃縮和富集方法進(jìn)行分析，增加了GC-MS的檢測(cè)復(fù)雜性、檢測(cè)時(shí)間和成本，在床旁檢測(cè)上應(yīng)用較難。6離子阱質(zhì)譜在質(zhì)譜儀小型化進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。離子阱質(zhì)譜可分為線性離子阱和軌道離子阱，離子阱質(zhì)量分析器體積較小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、靈敏度高、可串聯(lián)質(zhì)譜分析，并且，相比其它技術(shù)，離子阱能夠在更高的壓力下運(yùn)行，降低了儀器對(duì)真空泵系統(tǒng)的要求，真空度要求低，為整機(jī)小型化提供了便利，因此離子阱是小型化質(zhì)譜儀中最常見(jiàn)的質(zhì)量分析器。這一技術(shù)路線的代表是至秦儀器和清譜科技。但離子阱也存在一定缺點(diǎn)，由于容納離子的數(shù)量有限，會(huì)產(chǎn)生空間電荷效應(yīng)，分高氣壓光電離飛行時(shí)間質(zhì)譜不需要樣品預(yù)處理或富集VOC。高氣壓光電離飛行時(shí)間質(zhì)譜由于其高電離效率、高分子離子產(chǎn)率和低碎片化程度，是在線監(jiān)測(cè)痕量VOCs的最強(qiáng)大和最流行的軟電離技術(shù)之一，可以實(shí)現(xiàn)呼出氣樣本直接進(jìn)樣快速檢測(cè)，省去吸附富集過(guò)程，無(wú)需樣本分離純化預(yù)處理，同時(shí)分辨率高，精確地識(shí)別和定量呼氣VOCs。有研究顯示，高氣壓光電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜成功監(jiān)測(cè)了手術(shù)過(guò)程中呼出的異丙酚濃度，并顯示出與血液異丙酚濃度和雙譜指數(shù)有良好的相關(guān)性。離子遷移譜便攜性強(qiáng)，可進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)高通量、快速檢測(cè)。離子遷移譜是應(yīng)用最早且最為廣泛的痕量化學(xué)物質(zhì)探測(cè)技術(shù)之一，其在識(shí)別精度及靈敏度層面雖不及實(shí)驗(yàn)室級(jí)精準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)，但便攜性極強(qiáng)，并且其具備定性半定量的特點(diǎn)完全可以滿足現(xiàn)場(chǎng)高通量、快速檢測(cè)的需求。但離子遷移譜的缺陷在于無(wú)法區(qū)分相似種類，適合用于前期的快速初篩，并且對(duì)溫度、濕度環(huán)境也有一定要求，因此離子遷移譜技術(shù)用于POCT質(zhì)譜還需要一定的改良。此外，直接電離質(zhì)譜離子化效率更高、碎片化程度低，因此具有檢測(cè)速度快、檢測(cè)成本低、使用門檻低等三個(gè)明顯優(yōu)勢(shì)，適合開(kāi)發(fā)成現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)質(zhì)譜儀，特別適用于血液、尿液、毛發(fā)等生物樣本中血藥濃度、毒品、毒物、興奮劑等快速篩查檢驗(yàn)。臨床用小型質(zhì)譜儀不僅要小，核心是簡(jiǎn)化步驟，實(shí)現(xiàn)床旁檢測(cè)。國(guó)內(nèi)在研的小型化質(zhì)譜儀技術(shù)路徑豐富，但在小型化和床旁化上的表現(xiàn)各不相同，綜合看小型離子阱質(zhì)譜和小型離子遷移譜不需要復(fù)雜的前處理、檢測(cè)速度快、體積更小，在床如何提升自動(dòng)化和便捷性，如何解決系統(tǒng)集成問(wèn)題，如何找到真正有價(jià)值的臨床應(yīng)用等，這些是各類小型化質(zhì)譜儀需要面對(duì)的普遍問(wèn)題。從臨床應(yīng)用角度看，小型質(zhì)譜儀還沒(méi)有典型的臨床應(yīng)用案例，呼氣檢測(cè)板塊進(jìn)展稍快。在應(yīng)用場(chǎng)景上，小型質(zhì)譜儀絕大多數(shù)應(yīng)用于環(huán)境監(jiān)測(cè)、毒品檢測(cè)、食品檢7測(cè)等領(lǐng)域，在臨床上，呼氣檢測(cè)板塊的應(yīng)用較多，企業(yè)也相對(duì)校多，在非揮發(fā)性有機(jī)物檢測(cè)中的應(yīng)用則處于早期。圖表17小型質(zhì)譜儀正在探索的臨床應(yīng)用方向呼氣檢測(cè)是小型質(zhì)譜儀當(dāng)下臨床應(yīng)用的主要方向。質(zhì)譜呼氣檢測(cè)利用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)人體呼出氣中的VOCs進(jìn)行檢測(cè)，用于疾病診斷、治療和監(jiān)測(cè)等方面的研究。人體呼氣中的VOCs是全身各個(gè)器官組織新陳代謝產(chǎn)物的重要組成部分，很多來(lái)自于人體內(nèi)源性的生理和病理反應(yīng)。比如，與癌癥相關(guān)的病理機(jī)制包括缺氧、細(xì)胞過(guò)度增殖、過(guò)度炎癥和活性氧活躍等，都會(huì)導(dǎo)致局部和系統(tǒng)性的VOCs種類和濃度發(fā)生明顯變化。因此，VOCs可以作為對(duì)人體生理病理狀況做出全面判斷的重了肺癌診斷、乳腺癌診斷和肺癌篩查產(chǎn)品，質(zhì)譜呼氣檢測(cè)的臨床價(jià)值正在快速得到驗(yàn)證。但呼氣檢測(cè)在臨床的普遍應(yīng)用，還需要做到規(guī)范化，呼氣受到的干擾因素會(huì)比較多，包括患者檢測(cè)前的狀態(tài)、周圍的環(huán)境等，需要排除這些干擾因素，做到標(biāo)準(zhǔn)化精確檢測(cè)。8圖表18呼氣質(zhì)譜檢驗(yàn)已探明的疾病圖譜小型質(zhì)譜儀在非揮發(fā)性化合物檢測(cè)中同樣具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，相關(guān)應(yīng)用正處于早期。市面上的小型質(zhì)譜儀多數(shù)用于檢測(cè)VOCs，但實(shí)際上，醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)VOCs樣本占比較小，大部分項(xiàng)目依然需要檢測(cè)非揮發(fā)性化合物。小型質(zhì)譜儀在非揮發(fā)性化合物中的應(yīng)用大有可為，比如對(duì)床旁檢測(cè)有極強(qiáng)需求的藥物濃度監(jiān)測(cè)、手術(shù)術(shù)中檢測(cè)等等，相關(guān)應(yīng)用正處于早期階段。但檢測(cè)非揮發(fā)性化合物的技術(shù)難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于VOCs，無(wú)法按照大型質(zhì)譜的思路連接復(fù)雜、耗時(shí)的液相色譜進(jìn)行分離。清譜科技的思路是結(jié)合原位電離技術(shù)和離子阱技術(shù)，研發(fā)Miniβ小型質(zhì)譜分析系統(tǒng)，可檢測(cè)氨基酸、脂質(zhì)等生物小分子化合物、藥物代謝物等。930臨床質(zhì)譜應(yīng)用十分廣泛，但哪些應(yīng)用是臨床質(zhì)譜真正的優(yōu)勢(shì)所在，依然值得探討。我們針對(duì)LC-MS、MALDI-TOFMS等技術(shù)平臺(tái)目前在臨床的應(yīng)用進(jìn)行了梳理，對(duì)不同應(yīng)用的前景及增長(zhǎng)機(jī)會(huì)進(jìn)行了分析。我們一般將LC-MS目前正在應(yīng)用的臨床項(xiàng)目稱為常規(guī)應(yīng)用，核心邏輯是對(duì)傳統(tǒng)方法學(xué)進(jìn)行替代，升級(jí)為質(zhì)譜方法學(xué)。這些常規(guī)應(yīng)用有新生兒篩查、維生素檢測(cè)、藥物濃度監(jiān)測(cè)、激素類檢測(cè)、慢病類檢測(cè)，各個(gè)應(yīng)用在臨床的滲透率不同，市場(chǎng)圖表19LC-MS常規(guī)應(yīng)用潛力對(duì)比LC-MS是絕對(duì)的主力，LC-MS在新生兒篩查市場(chǎng)中的應(yīng)用趨于穩(wěn)定。LC-MS是新生兒篩查的常規(guī)手段，一次可以篩查數(shù)十種新生兒疾病，滲透率相對(duì)較高，國(guó)內(nèi)已有百余家新生兒篩查中心采用LC-MS進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查，整體覆蓋率約60%。但目前中國(guó)新生兒數(shù)量較往年減少，行業(yè)已有多款新生兒篩查試劑盒獲批，行業(yè)增長(zhǎng)動(dòng)力有限，不適合新企業(yè)進(jìn)入。LC-MS是維生素檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)，維生素D和葉酸檢測(cè)發(fā)展較快。定期檢測(cè)維生素D水平對(duì)疾病預(yù)防有重要意義，LC-MS的突出優(yōu)勢(shì)在于能夠區(qū)分亞型維生素D2、E維生素B、全譜維生素拓展，進(jìn)步空間大，但國(guó)內(nèi)對(duì)維生素D、葉酸檢測(cè)的認(rèn)可度較高，其余的維生素檢測(cè)項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)尚未廣泛普及，還需要發(fā)展較長(zhǎng)時(shí)間。31LC-MS是最準(zhǔn)確的藥物濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)，但在大規(guī)模應(yīng)用上存在難題。血液樣本復(fù)雜，包含多種不同的分子代謝物，LC-MS能夠更快更準(zhǔn)確地排除干擾因素，靈敏度、特異性更高，同時(shí)檢測(cè)多個(gè)指標(biāo)。《治療藥物監(jiān)測(cè)工作規(guī)范專家共識(shí) 組織液或勻漿藥物濃度)的分析技術(shù)主要有光譜分析、色譜分析、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)等技術(shù)方法，從藥物專屬性上推薦采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)和高效液相色譜技術(shù)。但目前進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的藥物種類有限，每家醫(yī)院的用藥情況不一樣，很難找到一種所有醫(yī)院都通用的組合。因此LC-MS在藥物濃度監(jiān)測(cè)中的價(jià)值雖大，但未來(lái)可能很難大規(guī)模臨床應(yīng)用。LC-MS極大拓展了激素檢測(cè)項(xiàng)目。激素類項(xiàng)目包括兒茶酚胺、性激素、甲狀腺激素。檢測(cè)兒茶酚胺目前臨床上常見(jiàn)的激素檢測(cè)項(xiàng)目是性激素6項(xiàng)，LC-MS可將激素檢測(cè)項(xiàng)目拓展到幾十甚至上百項(xiàng)，且依靠化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)效果不理想，存在假陽(yáng)性，將激素類項(xiàng)目從化學(xué)發(fā)光轉(zhuǎn)移到LC-MS是新機(jī)遇，國(guó)內(nèi)外學(xué)界及CMS對(duì)激素檢測(cè)的認(rèn)知還不足，需要長(zhǎng)時(shí)間的臨床教育。慢病類項(xiàng)目對(duì)應(yīng)龐大的慢病人群，成長(zhǎng)空間巨大。NMPA批準(zhǔn)的基于質(zhì)譜的慢病類指標(biāo)有膽汁酸、脂肪酸。測(cè)定總膽汁酸的水平對(duì)肝膽疾病鑒別有局限，LC-MS可實(shí)現(xiàn)膽汁酸譜亞型檢測(cè)，反映肝膽疾病的發(fā)展和治療變化，進(jìn)行熊脫氧膽酸臨床用藥監(jiān)測(cè)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥輔助和鑒別診斷。研究發(fā)現(xiàn)，不飽和脂肪酸具有降低心腦血管疾病發(fā)病率、降低血脂與血壓、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗癌作用。在人口老齡化背景下，慢病類項(xiàng)目覆蓋的人群多，光是脂肪酸對(duì)應(yīng)的就是數(shù)億的心血管疾病人群。未來(lái)，還有更多的慢病類指標(biāo)可以挖掘?？偟目?，在傳統(tǒng)方法學(xué)替代層面，質(zhì)譜在各個(gè)應(yīng)用板塊都具有競(jìng)爭(zhēng)力，特別是激素類、慢病類項(xiàng)目市場(chǎng)前景巨大。但只著眼于傳統(tǒng)方法學(xué)替代，臨床質(zhì)譜的價(jià)值體現(xiàn)有限，未來(lái)更大的機(jī)會(huì)在于創(chuàng)新應(yīng)用，如腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性疾病等，3.2質(zhì)譜多組學(xué)應(yīng)用多元化是臨床質(zhì)譜新途徑，尤其是高分辨質(zhì)譜平臺(tái)，分辨率、靈敏度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通質(zhì)譜，32能夠檢測(cè)的物質(zhì)種類更豐富。依托高分辨質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)多組學(xué)信息，再利用普通分辨率質(zhì)譜完成臨床轉(zhuǎn)化，可更快推動(dòng)多組學(xué)研究實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。多組學(xué)從整體上揭示生物體功能，帶來(lái)解答生命問(wèn)題的新思路。多組學(xué)研究通常包括在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾的過(guò)程中，產(chǎn)生的全部基因(基因組學(xué))、基因表達(dá)的廣泛變化(表觀遺傳組學(xué))、核糖核酸(RNA，轉(zhuǎn)錄組學(xué))和蛋白質(zhì)(蛋白質(zhì)組學(xué))，以及下游的小分子代謝產(chǎn)物(代謝組學(xué))。不同的組學(xué)傳遞不同的信息，基因組傳遞的信息是將會(huì)發(fā)生的事情，有時(shí)間和空間的保守性(人類約有22,000個(gè)基因)；轉(zhuǎn)錄組傳遞的信息是正在發(fā)生的事情 (人體內(nèi)約有100,000種轉(zhuǎn)錄本)；蛋白質(zhì)組會(huì)揭示是什么讓這些事情發(fā)生，酶、轉(zhuǎn)錄因子等等功能分子都是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)有時(shí)間特異性、空間特異性(可以運(yùn)輸?shù)讲煌牡胤饺缂?xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、細(xì)胞核等發(fā)揮作用)、不同的翻譯后修飾狀態(tài)，也可以相互作用形成大的復(fù)合物，帶給我們更精準(zhǔn)的信息(人體內(nèi)約有1,000,000種蛋白質(zhì))；而代謝組揭示了已經(jīng)發(fā)生的事情或正在發(fā)生的事情，會(huì)隨著生長(zhǎng)發(fā)育及環(huán)境的變化而改變。圖表20多組學(xué)概念圖片來(lái)源：欒合密教授《質(zhì)譜多組學(xué)的分析與應(yīng)用》全球已經(jīng)掀起多組學(xué)研究浪潮，海外已經(jīng)多家有多組學(xué)企業(yè)成功IPO。海外多組學(xué)板塊展現(xiàn)出了強(qiáng)勁的發(fā)展勢(shì)頭。Olink是多組學(xué)，特別是蛋白質(zhì)組學(xué)板塊當(dāng)之33，覆蓋腫瘤、免疫、心臟病、傳染領(lǐng)域；SomaLogic市值4.6億美元，能夠從一個(gè)樣本當(dāng)中捕捉7000個(gè)蛋白質(zhì)；ZoraBiosciences是代謝組學(xué)運(yùn)用于臨床檢測(cè)的代表企業(yè)，旗下的心血管組學(xué)檢測(cè)產(chǎn)品已在歐洲多個(gè)國(guó)家的醫(yī)院體系、美國(guó)的MayoClinic和美國(guó)第三方檢驗(yàn)巨頭Quest等醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)使用，相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目已進(jìn)入美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)目錄，開(kāi)啟了多組學(xué)從研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。圖表21海外企業(yè)在多組學(xué)上的布局及進(jìn)展34國(guó)內(nèi)，臨床質(zhì)譜企業(yè)在積極布局多組學(xué)，也迅速誕生了多家以多組學(xué)為核心業(yè)務(wù)的企業(yè)。品生醫(yī)療、凱萊譜、豪思生物等臨床質(zhì)譜企業(yè)正在延伸技術(shù)能力，已經(jīng)構(gòu)建了多組學(xué)研究平臺(tái)，嘉華藥銳、云檢醫(yī)學(xué)、中科新生命這類以多組學(xué)為特色企業(yè)近年完成了多筆融資，不過(guò)在融資進(jìn)展，以及技術(shù)能力、商業(yè)表現(xiàn)上，國(guó)內(nèi)企業(yè)較海外企業(yè)還是有一定的差距。圖表22國(guó)內(nèi)企業(yè)在質(zhì)譜多組學(xué)上的布局35從應(yīng)用領(lǐng)域看，多組學(xué)在科研服務(wù)和新藥研發(fā)板塊已是剛需工具，當(dāng)前還缺乏成功的質(zhì)譜多組學(xué)臨床應(yīng)用案例。多組學(xué)能夠觸達(dá)的領(lǐng)域包括科研服務(wù)、新藥研發(fā)、可以發(fā)現(xiàn)已經(jīng)累計(jì)發(fā)表10440篇多組學(xué)文章，發(fā)布的多組學(xué)文獻(xiàn)在2018年之后呈現(xiàn)每年快速上升的趨勢(shì)，這與質(zhì)譜等新興多組學(xué)技術(shù)興起的時(shí)間高度契合。其EA技術(shù)發(fā)表的同行評(píng)議文獻(xiàn)就超過(guò)1068篇。36圖表23近10年多組學(xué)研究文獻(xiàn)發(fā)表情況新藥研發(fā)領(lǐng)域，多組學(xué)研究可以用于藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)志物鑒定、耐藥機(jī)制研究、疾病分型和適應(yīng)癥選擇，為藥物研究提供更加全面的數(shù)據(jù)支持，提高藥物研發(fā)的效率和成功率。Olink已經(jīng)全球排名前40的藥企達(dá)成合作；Seer在中國(guó)已經(jīng)和百濟(jì)神州達(dá)成合作。CRO國(guó)內(nèi)各個(gè)企業(yè)也紛紛加碼科研服務(wù)和新藥研發(fā)。品生醫(yī)療已和多家跨國(guó)藥企建立合作，提供專業(yè)的組學(xué)CRO服務(wù)，還聯(lián)合中國(guó)藥促會(huì)發(fā)布了“神農(nóng)計(jì)劃”，支持分子表型組學(xué)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用研究；嘉華藥銳已經(jīng)和三十多家藥企客戶建立合作，阿斯利康是其創(chuàng)新合作伙伴；凱萊譜以共同作者或項(xiàng)目承擔(dān)方的方式支持合作伙伴在Nature等多個(gè)高水平學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文10余篇。而在臨床領(lǐng)域，成功應(yīng)用的多組學(xué)技術(shù)寥若晨星，當(dāng)前腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)、婦幼板塊臨床應(yīng)用的關(guān)注度較大。以蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)為代表的多組學(xué)能夠展現(xiàn)病理表現(xiàn)背后的分子變化，極大地拓展?jié)撛诘募膊?biāo)志物種類，但這些標(biāo)志物的特異性和穩(wěn)定性還有待檢驗(yàn)，目前成功臨床應(yīng)用的多組學(xué)產(chǎn)品極少，有少量個(gè)檢測(cè)產(chǎn)品在研發(fā)當(dāng)中，產(chǎn)品覆蓋NASH非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、心衰、出了首個(gè)基于國(guó)人數(shù)據(jù)建立的心血管疾病檢測(cè)工具，已形成成熟的產(chǎn)品和全面的知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，公司在阿爾茲海默病早篩、癌癥早篩、婦幼健康板塊同樣也有布局。37慢病領(lǐng)域，神經(jīng)酰胺預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)更可靠在糖尿病、心血管疾病等慢病的早診早篩上，質(zhì)譜多組學(xué)正在展現(xiàn)潛力，其中神經(jīng)酰胺在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用話題度極高。神經(jīng)酰胺更能預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中具有強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力。傳統(tǒng)依靠膽固醇預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)，基因組學(xué)時(shí)代，基因技術(shù)則在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中被給予了厚望?，F(xiàn)在有大量基礎(chǔ)、臨床研究證實(shí)：神經(jīng)酰胺是一種新的心血管風(fēng)LDLC增加脂蛋白通過(guò)血管內(nèi)皮的浸潤(rùn)率，誘導(dǎo)斑塊形成；神經(jīng)酰胺也作為第二信使刺激細(xì)胞因子，將炎癥免疫細(xì)胞吸引到斑塊部位，斑塊破裂，繼而誘發(fā)心血管疾病，如心衰、心肌梗死、急性冠脈綜合征等疾病，這決定了神經(jīng)酰胺可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)。圖表24神經(jīng)酰胺、易感基因、膽固醇用于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的對(duì)比2016年，全球知名的多組學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)公司ZoraBiosciences的科學(xué)家、芬蘭坦佩雷大學(xué)教授ReijoLaaksonen和他的團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)血漿中的神經(jīng)酰胺能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)心血管死亡事件，并獨(dú)立于LDL。人體中存在著近300種神經(jīng)酰胺，并不是每種都與心血管、代謝等疾病相關(guān)。ReijoLaaksonen和他的團(tuán)隊(duì)篩選出與心在心血管疾病患者中表達(dá)增加，與增加的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，Cer(24:0)可Cer(24:1)/Cer(24:0)的比值越大，心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高，并獨(dú)立于LDL-C。此熱烈討論。38術(shù)實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)酰胺精準(zhǔn)檢測(cè)。因此神經(jīng)酰胺是臨床質(zhì)譜企業(yè)在多組學(xué)板塊布局的新重點(diǎn)。圖表25基于質(zhì)譜多組學(xué)的心血管疾病、慢病風(fēng)險(xiǎn)篩查產(chǎn)品腫瘤領(lǐng)域，早篩是質(zhì)譜多組學(xué)重點(diǎn)2022年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2016年我國(guó)共新發(fā)癌癥病例約406.4萬(wàn)，死亡病例約241.35萬(wàn)。居高不下的死亡率和發(fā)病率背景下，早期發(fā)現(xiàn)、精準(zhǔn)診療始終是腫瘤領(lǐng)域的課題。質(zhì)譜多組學(xué)加速了腫瘤精準(zhǔn)診療技術(shù)的進(jìn)步。已有研究發(fā)現(xiàn)，血液、尿液等樣本中的蛋白、核酸、多肽、代謝物與腫瘤有極強(qiáng)的相關(guān)性，可實(shí)現(xiàn)腫瘤早篩、輔助診斷。在腫瘤板塊，已有多個(gè)產(chǎn)品在進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，其中癌癥早篩是熱點(diǎn)，發(fā)病率高的腸癌早篩產(chǎn)品相對(duì)較多；技術(shù)思路上，多數(shù)產(chǎn)品是基于代謝物，利用腫瘤在代謝上的差異化特點(diǎn)進(jìn)行診斷。39圖表26國(guó)內(nèi)基于質(zhì)譜多組學(xué)的癌癥檢測(cè)產(chǎn)品此外，神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，質(zhì)譜多組學(xué)或許可填補(bǔ)阿爾茲海默病早篩早篩空白。阿爾茲海默病是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。在治療板塊，阿爾茲海默病藥物突破緩慢，早篩早診成為了新的希望。利用質(zhì)譜技術(shù)血液Aβ正在成為阿爾茲海默病早期篩查的主要方法之一。此外，也有大量研究者依托質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了可用于帕金森病早期診斷的潛在蛋白質(zhì)標(biāo)志物。質(zhì)譜多組學(xué)在婦幼健康板塊的應(yīng)用則包括子癇前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、妊娠期糖尿病檢測(cè)、川崎病檢測(cè)、早發(fā)性卵巢功能不全、多囊卵巢綜合征等?？傮w而言，多組學(xué)在臨床診斷中的應(yīng)用可能會(huì)在三年內(nèi)迎來(lái)一個(gè)拐點(diǎn)。更多高分辨質(zhì)譜產(chǎn)品的發(fā)布、材料技術(shù)的創(chuàng)新，讓多組學(xué)更快進(jìn)入爆發(fā)。在未來(lái)，基于多組學(xué)研究的疾病診斷、早篩、預(yù)后監(jiān)測(cè)可以在臨床普遍應(yīng)用。精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)入以多組學(xué)為中心的時(shí)代。40MALDI-TOFMS的工作原理是用一定強(qiáng)度的激光照射樣品與基質(zhì)形成的共結(jié)晶薄膜，基質(zhì)從激光中吸收能量促成樣品氣化，并與樣品之間發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移使得樣品分子電離。離子在高壓電場(chǎng)作用下加速進(jìn)入飛行管中，小離子飛得快，先到達(dá)MALDI-TOFMS有極大的應(yīng)用潛力等待挖掘。微生物質(zhì)譜在臨床的應(yīng)用已經(jīng)成熟，儀器復(fù)購(gòu)率低，市場(chǎng)狹窄。實(shí)際上，核酸檢測(cè)、蛋白定量檢測(cè)、質(zhì)譜成像臨床應(yīng)用都是空間廣闊的MALDI-TOFMS新領(lǐng)域。1、核酸質(zhì)譜是極受歡迎的新方向，競(jìng)爭(zhēng)正在加劇低成本、適宜的通量是核酸質(zhì)譜在核酸檢測(cè)市場(chǎng)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。核酸質(zhì)譜對(duì)已知基因位點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)檢測(cè)，具有多位點(diǎn)、低成本、檢測(cè)迅速快的優(yōu)勢(shì)，相比PCR，核酸質(zhì)譜通量更大，檢測(cè)的位點(diǎn)更多，能夠?qū)崿F(xiàn)一次20-50重乃至更多靶標(biāo)的NGS一次檢測(cè)的成本幾乎與QPCR一個(gè)孔的檢測(cè)成本接近?？偟恼f(shuō)，核酸質(zhì)譜在幾十至數(shù)百個(gè)位點(diǎn)從微生物質(zhì)譜轉(zhuǎn)向核酸質(zhì)譜是一個(gè)可行的路徑，布局核酸質(zhì)譜的企業(yè)正在迅速增多。微生物質(zhì)譜企業(yè)眾多，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，相比微生物質(zhì)譜，核酸質(zhì)譜的競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)較小，同時(shí)市場(chǎng)想象空間巨大，對(duì)企業(yè)的吸引力更強(qiáng)。核酸質(zhì)譜門檻主要在于核酸分型試劑存在專利壁壘，隨著國(guó)內(nèi)核酸質(zhì)譜企業(yè)增多，這些壁壘正在打破，國(guó)內(nèi)核酸質(zhì)譜企業(yè)目前在積極布局藥物基因組學(xué)、遺傳性疾病、感染性疾病、腫瘤早篩等項(xiàng)目。41圖表27國(guó)內(nèi)企業(yè)在核酸質(zhì)譜上的布局核酸質(zhì)譜拿證難度大，2023年有2款核酸質(zhì)譜試劑獲得NMPA批準(zhǔn)。核酸質(zhì)譜試劑盒拿證的門檻較高，一方面是核酸質(zhì)譜試劑屬于三類醫(yī)療器械，監(jiān)管嚴(yán)格，而有的位點(diǎn)產(chǎn)生突變的幾率極小，開(kāi)展臨床試驗(yàn)的難度大。因此核酸質(zhì)譜長(zhǎng)期以LDT模式存在。2023年遺傳學(xué)疾病領(lǐng)域的“二十項(xiàng)遺傳性耳聾基因突變檢測(cè)試劑Agena是全球核酸質(zhì)譜頭部企業(yè)，進(jìn)口產(chǎn)品在試劑、軟件開(kāi)發(fā)上占據(jù)優(yōu)勢(shì)。2000Y得FDA批準(zhǔn)。Agena布局的應(yīng)用領(lǐng)域包括藥物基因組、傳染性疾病、腫瘤、遺na發(fā)和商業(yè)進(jìn)展上，Agena覆蓋了全球超過(guò)30個(gè)國(guó)家，國(guó)內(nèi)核酸質(zhì)譜應(yīng)用還處于早期，國(guó)內(nèi)在試劑ddNTP修飾等方面的問(wèn)題也還需要解決。業(yè)務(wù)方向同質(zhì)化問(wèn)題初顯，國(guó)內(nèi)核酸質(zhì)譜市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力正在加大。對(duì)比Agena和國(guó)內(nèi)核酸質(zhì)譜企業(yè)的情況，可以發(fā)現(xiàn)核酸質(zhì)譜企業(yè)在業(yè)務(wù)方向上存在一定的同42面臨著不小的壓力。未來(lái)，企業(yè)一方面需要實(shí)現(xiàn)核酸質(zhì)譜平臺(tái)完全國(guó)產(chǎn)化，另一方面需要盡快打造更多典型的成功案例，在臨床應(yīng)用上率先取得突破。MALDI-TOFMS成本較低，操作友好，基于定性檢測(cè)和較低的靈敏度要求，MALDI-TOFMS成功用到了微生物質(zhì)譜和核酸質(zhì)譜領(lǐng)域，但想要進(jìn)一步探索蛋白定量等更多更具潛力的臨床方向，提升檢測(cè)能力勢(shì)在必行。提升MALDI-TOFMS檢測(cè)能力的基本思路有兩個(gè)，一是實(shí)現(xiàn)從定性到定量檢測(cè)。其次，質(zhì)量范圍方面，微生物質(zhì)譜的質(zhì)量范圍一般在1000-12000，核酸質(zhì)譜的質(zhì)量范圍在10000以下。但糖化血紅蛋白這類蛋白定量項(xiàng)目對(duì)質(zhì)量范圍的要求達(dá)到15萬(wàn)，這要求MALDI-TOFMS做到更寬的質(zhì)量范圍。理論上MALDI-TOFMS的質(zhì)量范圍能達(dá)到50萬(wàn)，但實(shí)際上靈敏度會(huì)隨著質(zhì)量范圍的擴(kuò)大而降低，需兼顧質(zhì)量范圍和靈敏度。圖表28MALDI-TOFMS提升檢測(cè)能力思路融智生物通過(guò)速度和空間同步聚焦、靶板和離子探測(cè)器同時(shí)接地、極高頻率數(shù)據(jù)蛋白定量化學(xué)發(fā)光法存在依賴于抗體、抗干擾能力差、檢測(cè)通量低、成本高等問(wèn)題。目前蛋白定量檢測(cè)主要采用化學(xué)發(fā)光法?；瘜W(xué)發(fā)光法依靠抗體與蛋白的結(jié)合進(jìn)行蛋白定量檢測(cè)，存在多個(gè)問(wèn)題。首先，化學(xué)發(fā)光進(jìn)行蛋白定量，需要先找到43抗體，通過(guò)抗體識(shí)別蛋白，但臨床上絕大部分檢測(cè)物質(zhì)找不到抗體，也就無(wú)法進(jìn)行蛋白定量。其次，找到抗體之后，也會(huì)存在抗體易受干擾的問(wèn)題。再次，蛋白的存在形式會(huì)發(fā)生變化，抗體無(wú)法區(qū)分蛋白質(zhì)變體，這些都導(dǎo)致化學(xué)發(fā)光檢測(cè)蛋白定量不夠準(zhǔn)確。新一代MALDI-TOFMS平臺(tái)已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)用于人全血樣本中糖化血紅蛋白的含量測(cè)定。糖化血紅蛋白可以間接反映患者近三個(gè)月以來(lái)的平均血糖水平，檢測(cè)結(jié)果不受作息、情緒、飲食影響，是目前公認(rèn)的評(píng)估糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控尿病，需要精準(zhǔn)定量檢測(cè)糖化血紅蛋白。融智生物開(kāi)發(fā)的QuanTOF新一代寬譜定量飛行時(shí)間質(zhì)譜已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)用于糖化血紅蛋白定量檢測(cè)。3、兼顧空間分辨率、靈敏度、采集速度，實(shí)現(xiàn)質(zhì)譜成像臨床應(yīng)用在擁有更寬的質(zhì)量范圍和精準(zhǔn)定量能力后，MALDI-TOFMS在質(zhì)譜成像中的臨床應(yīng)用也在被發(fā)掘。質(zhì)譜成像是指借助于質(zhì)譜方法，再配套專門的質(zhì)譜成像軟件，通過(guò)分析生物分子量的質(zhì)譜儀來(lái)成像的方法。質(zhì)譜成像可以同時(shí)表征樣品中多個(gè)分子的原位分布信息，無(wú)需標(biāo)記、靈敏度更高，將取代一些傳統(tǒng)染色標(biāo)記組織成像技術(shù)，正在從基礎(chǔ)科研走向?qū)嶋H應(yīng)用。質(zhì)譜成像的臨床應(yīng)用需要綜合考慮空間分辨率、靈敏度和數(shù)據(jù)采集速度?？臻g分辨率決定了精度，但空間分辨率提高之后，產(chǎn)生的離子數(shù)量少，這就要求極高的靈敏度。同時(shí)，臨床對(duì)采集速度十分敏感，但速度變快之后又會(huì)對(duì)儀器靈敏度提出更高要求。質(zhì)譜成像科研應(yīng)用方案往往只能滿足空間分辨率和靈敏度兩個(gè)要素，成像速度過(guò)慢，限制了質(zhì)譜成像臨床應(yīng)用。目前融智生物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了質(zhì)譜成像臨床轉(zhuǎn)化，依托質(zhì)譜成像系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)中病理切片診斷。圖表29MALDI-TOFMS各應(yīng)用領(lǐng)域特點(diǎn)對(duì)比44445第四章典型案例企業(yè)概況：品生醫(yī)療是國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療多組學(xué)研究轉(zhuǎn)化、臨床質(zhì)譜技術(shù)開(kāi)發(fā)的領(lǐng)航者，推出了“全流程臨床質(zhì)譜整體解決方案”，涵蓋組學(xué)研究、質(zhì)譜設(shè)備、配套試劑、委托檢測(cè)、平臺(tái)建設(shè)、運(yùn)維支持等，可有力保證檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性，加快推動(dòng)質(zhì)譜在臨床普及，為醫(yī)療行業(yè)客戶創(chuàng)造更大的價(jià)值。公司自主開(kāi)發(fā)創(chuàng)建了國(guó)際領(lǐng)先的蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)研究平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)靶向及非靶向臨床組學(xué)研究，有力支撐新型生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新臨床診斷應(yīng)用的驗(yàn)證泌、心血管、腫瘤、神經(jīng)、藥物濃度監(jiān)測(cè)多個(gè)領(lǐng)域，包含多個(gè)獨(dú)創(chuàng)的精準(zhǔn)組學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目。企業(yè)創(chuàng)新點(diǎn)：搭建多組學(xué)研究平臺(tái)，提供分子表型多組學(xué)臨床轉(zhuǎn)化全流程服務(wù)。品生醫(yī)療搭建的qULTRA精準(zhǔn)組學(xué)平臺(tái)，能夠?qū)崿F(xiàn)各類型臨床樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)、翻譯后修飾組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)的分子表型多組學(xué)檢測(cè)，一次全蛋白質(zhì)組檢測(cè)可以覆蓋超過(guò)10000個(gè)蛋白，一次代謝組分析可實(shí)現(xiàn)4500種內(nèi)源性代謝物覆蓋。目前qULTRA平臺(tái)已經(jīng)過(guò)全球多中心驗(yàn)證，相關(guān)成果在Nature等多個(gè)高水平學(xué)術(shù)期刊發(fā)表。46圖表30qULTRA精準(zhǔn)組學(xué)平臺(tái)介紹國(guó)內(nèi)首家推出神經(jīng)酰胺檢測(cè)，可實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的心血管早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。品生醫(yī)療與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等多家頂尖醫(yī)院合作，聯(lián)合葛均波院士團(tuán)隊(duì)首次基于國(guó)人數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)酰胺組成的代謝組標(biāo)志物，可更早、更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)心血管疾病。同時(shí)，經(jīng)過(guò)內(nèi)、外部驗(yàn)證和多中心大隊(duì)列的研究，基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)建立模型，利用數(shù)據(jù)模型可準(zhǔn)確判斷患者心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。目前，品生醫(yī)療通過(guò)全面的知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，已經(jīng)在神經(jīng)酰胺檢測(cè)領(lǐng)域形成技術(shù)壁壘。對(duì)阿爾茲海默病，品生醫(yī)療利用免疫蛋白質(zhì)譜技術(shù)，在商業(yè)化的質(zhì)譜檢測(cè)平臺(tái)上開(kāi)發(fā)了針對(duì)血液中Aβ1-40、1-42的檢測(cè)方法，是目前國(guó)內(nèi)少有的能夠?qū)崿F(xiàn)阿爾茲海默病精準(zhǔn)早篩早診的臨床質(zhì)譜企業(yè)；在婦幼疾病板塊，品生醫(yī)療已經(jīng)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行妊娠糖尿病早期鑒別診斷的代謝小分子；腫瘤板塊，公司正在對(duì)非小細(xì)胞肺癌、肺腺癌等腫瘤進(jìn)行早期診斷標(biāo)志物研究。47企業(yè)概況：天瑞診斷可提供包括生化、免疫、質(zhì)譜、微生物、分子病理、科研等千余項(xiàng)檢驗(yàn)項(xiàng)目及百余項(xiàng)特色項(xiàng)目，其提供的完整臨床質(zhì)譜解決方案，包括質(zhì)譜專用實(shí)驗(yàn)室新建/改造、質(zhì)譜技術(shù)人員培訓(xùn)、前處理設(shè)備、分析設(shè)備、試劑耗材，可用于人體內(nèi)不飽和脂肪酸譜、膽汁酸譜、血藥濃度監(jiān)測(cè)、兒茶酚胺、類固醇激素、維生素等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目。企業(yè)創(chuàng)新亮點(diǎn)：實(shí)現(xiàn)LC-MS樣本前處理全自動(dòng)化，單個(gè)項(xiàng)目的處理時(shí)間減少50%以上。天瑞診心，配備軌道式的移動(dòng)傳輸設(shè)備，將液質(zhì)前處理中涉及的離心、震蕩、移液、濃縮、氮吹、過(guò)濾等功能均串聯(lián)在系統(tǒng)內(nèi)，實(shí)現(xiàn)樣本前處理全自動(dòng)化，單個(gè)項(xiàng)