風濕免疫病相關骨質疏松匯總課件

廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院風濕免疫科陶怡風濕免疫病

與骨質疏松廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院風濕免疫病

與骨質疏松1骨密度(70%)骨質量(30%)+骨強度骨質疏松損害骨強度增加骨折的危險性SlideModified:

on:9/4/20038:44:06AMSL3Rev:47on:9/25/20036:38:58PMSL1Rev:128Review:WPDF#forglobalkit:LX200308c(LiXie090403)ReviewerMemo:Source:seereferenceinnotesMemo:madetitleactivetense15Aug03-MR

modifiednotes15Aug03-MRAdaptedfromNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis.JAMA2001骨質疏松癥的定義以骨強度受損，導致骨折危險性升高為特征的骨骼疾病。骨強度主要反映了骨密度和骨質量兩個方面的綜合特征。=骨密度(70%)骨質量(30%)+骨強度骨質疏松損害骨強度增2SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1997;21:191-910%骨密度的丟失10%骨密度的丟失縱向骨小梁變細水平骨小梁的喪失20%強度降低

70%強度降低結構的完整性與強度正常的骨小梁SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1993骨質疏松

嚴重骨質疏松

正常CourtesyDr.A.Boyde骨質疏松嚴重骨質疏松正常CourtesyDr.4骨質疏松的危害骨質疏松的危害5什么是『骨質疏松癥』？

--骨吸收>>骨形成什么是『骨質疏松癥』？

--骨吸收>>骨形成6骨質疏松癥的特點1.無聲無息：等到嚴重骨質疏松或骨折才被發(fā)現(xiàn)2.女性比男性多3.隨著年齡增加，患病率增加香港中文大學骨質疏松癥研究組骨質疏松癥的特點1.無聲無息：等到嚴重骨質疏松或骨折才被發(fā)現(xiàn)7骨質疏松的危險因素骨質疏松的危險因素8骨質疏松癥（OP）分類原發(fā)性骨質疏松癥I型：絕經后骨質疏松癥一般發(fā)生于婦女絕經后5-10年內Ⅱ型：老年性骨質疏松癥老年人70歲后發(fā)生的骨質疏松特發(fā)性骨質疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因未明繼發(fā)性骨質疏松癥由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病骨質疏松癥（OP）分類I型：絕經后骨質疏松癥一般發(fā)生于婦女Ⅱ9風濕病相關的骨質疏松引起繼發(fā)性骨質疏松癥的病因很多，包括：風濕免疫病內分泌代謝疾病腎臟疾病消化道疾病藥物（糖皮質激素等）風濕病繼發(fā)的骨質疏松癥屬于繼發(fā)性骨質疏松癥的一種風濕病相關的骨質疏松引起繼發(fā)性骨質疏松癥的病因很多，包括：10繼發(fā)骨質疏松的常見風濕免疫病類風濕關節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征皮肌炎混合性結締組織病2005年，中國原發(fā)性骨質疏松癥診治指南繼發(fā)骨質疏松的常見風濕免疫病類風濕關節(jié)炎2005年，中國原發(fā)11風濕病繼發(fā)骨質疏松的發(fā)病率疾病OP發(fā)病率類風濕關節(jié)炎絕經后女性23.2-55.7%絕經前女性18.5-50.55%男性5.3-18%強直性脊柱炎25-50%系統(tǒng)性紅斑狼瘡15-23%中國人口普查7.01%（9000萬人口）8.27%（1075萬人口）風濕病繼發(fā)骨質疏松的發(fā)病率疾病OP發(fā)病率類風濕關節(jié)炎絕經后女12風濕性疾病引起骨質疏松的機制年齡體重吸煙酒精制動骨量峰值既往骨折史骨折家族史傳統(tǒng)因素CRPTNFIL-1IL-6氧化的低密度脂蛋白RANKL炎癥因素VitD缺乏/腎功能損害甲狀腺功能低下高同型半胱氨酸血癥閉經過早絕經雄激素水平低下高催乳素血癥代謝因素避免日曬的因素長期服用糖皮質激素羥氯喹硫坐嘌呤環(huán)磷酰胺環(huán)孢霉素甲氨蝶呤長期抗凝治療藥物因素風濕性疾病引起骨質疏松的機制年齡傳統(tǒng)因素CRP炎癥因素Vit13T細胞和RANKL是聯(lián)系骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間

最重要的兩個因素免疫細胞、骨髓微環(huán)境和骨細胞存在緊密的聯(lián)系免疫細胞活性影響成骨細胞和破骨細胞對骨礦化和吸收的調控樹突細胞和破骨細胞，來源于共同骨髓前體細胞，均由一系列炎癥因子、轉錄因子等調控骨與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系T細胞和RANKL是聯(lián)系骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間骨與免疫系統(tǒng)的14骨免疫破骨:IL-1、IL-6、TNF-a破骨前體細胞增生促進已分化破骨細胞活化IL-1：RA關節(jié)炎癥和破壞骨免疫破骨:IL-1、IL-6、TNF-a15OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)骨保護素(OPG)：抑制破骨細胞（OC）分化和增加骨密度。NF-κB受體活化因子配體(RANKL)：被OC識別并通過該分子與成骨/基質細胞發(fā)生作用，促進OC分化成熟，活化OC，增強OC功能，促進骨吸收。NF-κB受體活化因子(RANK)：與RANKL結合，介導OC的分化成熟。在穩(wěn)態(tài)下，RANKL與OPG是平衡的，保持著活性破骨細胞數(shù)量的穩(wěn)定。OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)骨保護素(OPG)：抑制破骨16細胞因子對OPG系統(tǒng)的影響目前認為許多細胞因子和激素都是通過對OPG/RANK/RANKL的調控而影響活性OC的數(shù)量。在穩(wěn)態(tài)下，RANKL與OPG與平衡保持著活性OC數(shù)量的穩(wěn)定一個或多個上游因子的變化，將導致RANKL與OPG平衡破壞，導致活化OC數(shù)量增多或減少促進RANKL表達的細胞因子有：IL-1，IL-6、IL-11，IL-17，TNF-α促進OPG表達抑制RANKL表達的細胞因子：IL-12，IL-18，TGF-β、BMP-2、雌激素細胞因子對OPG系統(tǒng)的影響目前認為許多細胞因子和激素都是通過17風濕免疫病導致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217風濕免疫病導致骨密度下降ClinRheumatol(20018風濕免疫病人骨形成標志物

——血清骨鈣素下降ClinRheumatol(2003)22:213-217風濕免疫病人骨形成標志物

——血清骨鈣素下19用或不用糖皮質激素的風濕免疫病患者

同樣出現(xiàn)骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217用或不用糖皮質激素的風濕免疫病患者

同樣出現(xiàn)骨密度下降Cli20RA和SLE通過多個途徑引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細胞：聚集、分化骨形成骨吸收OxidizedLDL明顯增高骨量丟失SLERAIL-17升高OPG下降對RANKL的活化TNF-α、IL-1對破骨細胞的直接作用破骨細胞成熟成骨細胞成熟活化

RA和SLE通過多個途徑引起骨量的流失AlesciS,e21RA及SLE骨質疏松發(fā)病相關因素RA與SLE骨質疏松1、性別2、年齡3、女性絕經1、營養(yǎng)2、活動減少3、疾病活動藥物：激素避光（SLE）RA及SLE骨質疏松發(fā)病相關因素RA與SLE骨質疏松1、性別22RA與骨質疏松癥RA患者，OP是臨床常見合并癥，也是其最早期的改變之一。OP在RA患者普遍存在，RA患者OP發(fā)生率是正常人的2倍。RA患者同時存在的兩種OP形式：

局部和區(qū)域性：主要表現(xiàn)在近關節(jié)面周邊以及關節(jié)臨近骨的骨丟失，以手和前臂為代表。

全身性的OP：主要表現(xiàn)在腰椎和股骨頸的骨丟失。

HaugebergG,UhligT,filchJA,etal.Bonemineraldensityandfrequencyofosteoporosisinfemalepatientswithrheumatoidarthritis:resultfrom394patientsintheolsocountyrheumatoidarthritisregister[J]ArthritisRheum,2000,43:522-530GukasianDA,NasonovEL,BalabanovaRM,etal.Bonemineraldensityinpatientswithrheumatoidarthritis[J].TerArkh,2001,73;68-70RA與骨質疏松癥RA患者，OP是臨床常見合并癥，也是其最早期23未使用激素治療的RA患者其骨形成減少是引起全身骨量減少的主要原因疾病活動和長期使用激素引起全身骨量減少的原因是由于骨吸收增加早期活動性RA骨轉換增加，炎癥控制后可以緩解RA繼發(fā)骨質疏松特點未使用激素治療的RA患者其骨形成減少是引起全身骨量減少的主要24RA患者與同年齡性別正常人骨密度和椎體骨折比較RagnhildEetal.ArchInternMed.2004;164:420-425骨密度符合骨質疏松診斷標準人數(shù)比例RA患者與同年齡性別正常人骨密度和椎體骨折比較Ragnhil25類風濕關節(jié)炎導致骨吸收標志物

水平的升高骨代謝標志物類風濕性關節(jié)炎N=184健康對照組N=118P值吡啶諾林5243<0.002脫氧吡啶諾林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型膠原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744類風濕關節(jié)炎導致骨吸收標志物

水平的升高骨代謝標志物類風濕性26SLE繼發(fā)骨質疏松的特點骨質疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷而是全身性的骨量減少，多數(shù)SLE患者都有BMD減少發(fā)生骨折的風險是正常人的5倍SLE骨量丟失的主要因素：系統(tǒng)性炎癥反應、活動減少、營養(yǎng)因素、藥物治療等SLE患者細胞因子的水平和骨破壞的關系目前尚不清楚。SLE繼發(fā)骨質疏松的特點骨質疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷而是全27強直性脊柱炎（AS）繼發(fā)骨質疏松AS病變早期組織學研究顯示，髂骨與肋骨骨形成減慢，血清指標提示骨吸收指標升高，骨形成指標降低在疾病的活動期，骨吸收更加明顯AS患者骨代謝的失衡與VitD的代謝有一定關系疾病晚期關節(jié)的強直，活動嚴重減少，加重骨質疏松中國骨質疏松雜志2009年11月第15卷第11期強直性脊柱炎（AS）繼發(fā)骨質疏松AS病變早期組織學研究顯示，28AS繼發(fā)骨質疏松特點SpAs引起的脊柱骨質疏松可單獨出現(xiàn)，并且可能是骨性關節(jié)強直的征兆脊柱骨質疏松多發(fā)生于脊柱強直之前，提示炎癥損傷比制動作用更為重要與RA不同，骨重建異常是AS的發(fā)病特點與附著點周圍的骨形成增加相矛盾的是全身性骨量減少（脊柱更為明顯），全身性骨量減少可發(fā)生于疾病早期患者的慢性腰背疼痛常常掩蓋脊柱骨質疏松引起的椎骨骨折由于韌帶骨贅形成和骨質外鈣化，雙能X線檢測的BMD難以真正評價脊柱骨質疏松的真實情況AS繼發(fā)骨質疏松特點SpAs引起的脊柱骨質疏松可單獨出現(xiàn)，并29AS病人骨形成標志物

——骨保護素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11AS病人骨形成標志物

——骨保護30糖皮質激素（GC）廣泛用于風濕病治療，是風濕科醫(yī)生最常用的治療手段長期使用GC易出現(xiàn)許多并發(fā)癥，其中GIOP最常見GIOP是繼發(fā)骨質疏松中的一種，是長期糖皮質激素藥物治療最嚴重的并發(fā)癥GIOP是最常見的藥物性骨病,其發(fā)病率僅次于絕經后骨質疏松及老年性骨質疏松而居第三位糖皮質激素所致骨質疏松（GIOP）糖皮質激素（GC）廣泛用于風濕病治療，是風濕科醫(yī)生最常用的治31在服用GC的3個月后，BMD會出現(xiàn)快速下降，6個月時達到頂峰，然后隨著連續(xù)地服用出現(xiàn)緩慢地、穩(wěn)定地下降即便是在7.5mg/天以下的劑量，椎體和非椎體骨折的風險都是隨著GC的劑量而上升的大型的META分析表明：無論是現(xiàn)在服用，還是過去服用過GC都會增加各種骨折的風險，并且在男女之間沒有明顯的性別差異風濕免疫病患者使用GC加重加快骨質疏松的發(fā)生發(fā)展GIOP在服用GC的3個月后，BMD會出現(xiàn)快速下降，6個月時達到頂峰32GIOP發(fā)生率高長期治療的患者GIOP發(fā)生率高達30%-50%1沒有“安全”的最小劑量或最短療程2即使每日口服5mgGC也會造成骨量下降GC的隔日療法比每日對骨量丟失沒有保護作用皮下注射GC、吸入GC也會造成骨量丟失WeinsteinRS.NEnglJMed.2011;365(1):62-70..denUylD,BultinkIE,LemsWF.CurrRheumatolRep.2011;13(3):233-40.GIOP發(fā)生率高長期治療的患者GIOP發(fā)生率高達30%-5033GC治療初期即出現(xiàn)骨量快速流失糖皮質激素在治療最初3個月骨量流失最為迅速，6個月時達峰值，1年后骨量流失才逐漸減緩1，2BMD降低百分比(%)GC治療時間(月)1.vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2002;13(10):777-87.2.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.GC治療初期即出現(xiàn)骨量快速流失糖皮質激素在治療最初3個月骨量34研究已表明與口服激素相比較，小劑量吸入激素是相對安全的，但吸入激素的量>2000μg/天，若干年后同樣會導致嚴重OP隔日1次給藥同樣也會導致OP，隔日給藥并無益處短期大劑量沖擊治療似乎比持續(xù)性口服激素治療更易于發(fā)生。改變給藥途徑與方法也會導致OP

FredianiB,etal.JRheumatol,2004,31:1083–1087.GourlayM，etal．ClinRheumatol,2007,26:144-153．研究已表明與口服激素相比較，小劑量吸入激素是改變給藥途徑與35GIOP面臨的現(xiàn)狀GIOP診斷率低：糖皮質激素治療患者BMD檢查率不足10%GIOP治療率低：糖皮質激素治療患者應用抗骨質疏松治療的比例為38%GIOP引起的骨折常常不易被發(fā)現(xiàn)，研究顯示：長期應用糖皮質激素的絕經后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達37％GIOP引起骨折的BMD閾值更低：基線BMD是椎體骨折的決定因素糖皮質激素應用者在任一BMD水平的椎體骨折危險均明顯高于不使用糖皮質激素者GIOP面臨的現(xiàn)狀GIOP診斷率低：糖皮質激素治療患者BMD36繼發(fā)性骨質疏松臨床表現(xiàn)與原發(fā)骨質疏松相似，早期無明顯臨床癥狀，后期可出現(xiàn)乏力、骨痛、骨骼變形、身高縮短、骨折部分患者可出現(xiàn)無菌性骨壞死、與骨丟失有關的疾病皮質醇增多癥特有的體征在GIOP患者多不明顯繼發(fā)性骨質疏松臨床表現(xiàn)與原發(fā)骨質疏松相似，早期無明顯臨床癥狀37骨質疏松的診斷標準-4.0-3.5-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

+0.5

+1.0T-Score（T值）骨質疏松癥正常骨量低骨量(骨量減少)1、世界衛(wèi)生組織（WHO）工作組：基于DXA（雙能X線吸收）測定，骨質疏松的診斷標準以骨密度值與同性別、同種族健康成年人的骨峰值相比較，低于峰值骨量2.5個標準差或更多2、分析結果時更應注重Z值（Z值即為與同年齡、同性別正常人相比較的差值）骨質疏松的診斷標準-4.0-3.5-338骨質疏松癥的診斷標準WHO建議標準：白人女性、BMD、DXA目前男性也采用該標準與健康成人骨峰值比較T值正常BMD>-1SD>-1骨量低下

-2.5SD<BMD-1SD-2.5-1骨質疏松癥BMD2.5SD-2.5嚴重骨質疏松癥骨質疏松癥+至少一處骨折符合骨質疏松癥診斷標準或發(fā)生脆性骨折有過>3個月應用糖皮質激素即可診斷為GIOP有風濕病史即可診斷為風濕病相關的繼發(fā)性骨松骨質疏松癥的診斷標準WHO建議標準：白人女性、BMD、DXA39骨折風險的評估42542名GIOP患者Meta分析，GIOP骨折相對風險性與骨密度無明顯相關性。該研究動搖了BMD作為評價骨折風險的基礎。*骨密度（BMD）不再被認為是唯一可以依賴判斷骨折風險的指標。2008年，F(xiàn)RAX工具推出，通過12項指標綜合評價，計算骨折相對風險。*KanisJA.Ameta-analysisofpriorcorticosteroiduseandfracturerisk.JBoneMinerRes,2004,19:893-899骨折風險的評估42542名GIOP患者Meta分析，GIOP40FRAX中明確的骨折危險因素年齡：骨折風險隨年齡增加而增加性別低骨密度低體重指數(shù)：≤19kg/m2既往脆性骨折史父母髖部骨折接受糖皮質激素治療：任何劑量，口服3個月或更長時間抽煙過量飲酒是否絕經合并其他引起繼發(fā)性骨質疏松的疾病類風濕性關節(jié)炎FRAX中明確的骨折危險因素年齡：骨折風險隨年齡增加而增加41風險分級使用FRAX，計算得出10年內骨質疏松骨折風險低風險：計算值<10%中風險：計算值在10%-20%之間高風險：計算值>20%或者T<-2.5或者有過脆性骨折史依靠臨床醫(yī)生的判斷（根據(jù)T值分級）風險分級使用FRAX，計算得出10年內骨質疏松骨折風險42GC治療明顯提高骨折的風險UseofOralCorticosteroidsandRiskofFracturesJBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000

糖皮質激素治療組對照組校正后的相對風險率95%可信區(qū)間入組人數(shù)244,235244,235總計持續(xù)時間（年）325,623664,016

病例數(shù)比例(%)病例數(shù)比例(%)非椎骨63952.085951.31.331.29-1.38前臂13380.421900.31.091.01-1.17髖骨10720.311020.21.611.47-1.76椎骨10330.34650.12.602.31-2.92GC治療明顯提高骨折的風險UseofOralCorti43GC劑量越大，骨折風險越高UseofOralCorticosteroidsandRiskofFracturesJBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000校正后的相對風險率GC劑量越大，骨折風險越高UseofOralCorti44風濕免疫病相關骨質疏松匯總課件45骨質疏松治療理想模式與現(xiàn)狀目標：降低骨折風險改善骨質量足夠的用藥量各類藥物已經明確其在提高骨密度的療效為滿足的需求依從性保證足夠的治療骨質疏松治療理想模式與現(xiàn)狀目標：改善骨質量足夠的用藥量各類藥46風濕免疫病相關骨質疏松匯總課件47防治骨質疏松藥物抑制骨吸收的藥物促進骨形成的藥物其他的藥物（骨礦化促進藥）雙膦酸鹽降鈣素雌激素依普黃酮氟制劑甲狀旁腺激素同化類固醇鈣劑VitD及活性代謝物防治骨質疏松藥物抑制骨吸收促進骨形成其他的藥物雙膦酸鹽氟制劑48干預措施椎體BMD股骨近段BMD椎體骨折鈣劑未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)未足夠評價鈣+維生素DAbAb預防作用1-αD3AAb未足夠評價鈣三醇AbAb未足夠評價HRTAA未足夠評價睪酮A未足夠評價未足夠評價羥乙膦酸鈉AAAa阿侖膦酸鈉AAAa利塞膦酸鈉AAAa帕米膦酸鈉AA未足夠評價氯膦酸鈉AA未足夠評價降鈣素AbAb未足夠評價PTHAA未足夠評價氟化物A未發(fā)現(xiàn)未足夠評價雷洛昔芬無資料無資料無資料

注：A:循證醫(yī)學Ia類證據(jù)所引出的推薦等級；a:不是主要終點；b:資料不一致各類干預措施預防/減少GC骨丟失和椎體骨折的效能（循證醫(yī)學推薦級別）干預措施椎體BMD股骨近段BMD椎體骨折鈣劑未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)未足49對于接受GC治療的患者生活方式調整的建議（2010年ACR指南）風濕免疫病相關骨質疏松匯總課件50生活方式的建議---預期將開始GC治療并計劃治療≥3個月建議論據(jù)水平負重鍛煉C戒煙C避免酒精過多攝入（每日>2次）C營養(yǎng)建議每日補充鈣和維生素DC跌倒風險評價CDEXA（雙能X線檢測）C血中25羥基維生素D水平C基線期身高測點C普遍的骨折風險評價C對于開始或計劃5mg/日潑尼松治療的患者，通過椎體X線影像進行骨折風險評估C鈣1200-1500mg/日A維生素D補充A生活方式的建議---預期將開始GC治療并計劃治療≥3個月建議51建議論據(jù)水平考慮連續(xù)的BMD檢查C考慮每年檢查血中25-OH-維生素D水平C每年測量身高C事件的脆弱性骨折風險評價C骨質疏松藥物依從性評價C生活方式的建議---已經開始接受GC治療≥3個月建議論據(jù)水平考慮連續(xù)的BMD檢查C考慮每年檢查血中25-OH52背部鍛煉：增加背部肌肉力量上肢和軀干的鍛煉：增加靈活性背部鍛煉：上肢和軀干的鍛煉：53對于GC治療的低風險、中風險、高風險的“絕經后婦女”和“≥50歲男性”的建議（2010年ACR指南）對于GC治療的低風險、中風險、高風險的“絕經后婦女”和“≥554建議論據(jù)水平低風險患者利塞膦酸鈉每日潑尼松≧7.5mgA阿侖膦酸鈉每日潑尼松≧7.5mgA唑來膦酸每日潑尼松≧7.5mgB中風險患者利塞膦酸鈉任何劑量糖皮質激素A阿侖膦酸鈉任何劑量糖皮質激素A唑來膦酸每日潑尼松≧7.5mgB高風險患者（任何劑量，無論GC治療期長短）利塞膦酸鈉A阿侖膦酸鈉A唑來膦酸B特立帕肽B絕經期女性或≥50歲的男性

預計開始GC治療≥3個月，或已經進行GC治療至少3個月建議論據(jù)水平低風險患者利塞膦酸鈉