細胞自噬-參考課件

細胞自噬與疾病

（AutophagyinthePathigenesisifDisease）廣州醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室董偉華1細胞自噬與疾病

（AutophagyinthePath系統(tǒng)生物學(xué)細胞生物學(xué)分子生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)細胞生物學(xué)分子生物學(xué)2系統(tǒng)生物學(xué)細胞生物學(xué)分子生物學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)細胞生物學(xué)分子生物學(xué)細胞生物學(xué)細胞增殖細胞分化細胞死亡：形式有幾種？3細胞生物學(xué)細胞增殖3細胞死亡的分類

非程序性細胞死亡：Necrosis程序性細胞死亡——基于機制的分類：Apoptosis（已學(xué)）自噬性程序性細胞死亡（這次課的重點——細胞自嗜）Paraptosis：形態(tài)學(xué)特征——細胞漿空泡化，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，但沒有核固縮現(xiàn)象。現(xiàn)在Paraptosis的文獻報道比較少，其機制有待于進一步深入研究。細胞有絲分裂災(zāi)難：DNA發(fā)生損害時，細胞無法進行完全的分裂從而導(dǎo)致四倍體或多倍體的現(xiàn)象。脹亡(Oncosis)：特征——細胞腫脹，體積增大，胞漿空泡化，腫脹波及細胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，胞膜起泡，細胞膜完整性破壞，周圍有明顯炎癥反應(yīng)。發(fā)生的機制研究尚少，有研究者認為脹亡只是壞死前的一個被動性死亡階段，但是近年來的研究更傾向于脹亡是一個程序性的死亡方式4細胞死亡的分類非程序性細胞死亡：Necrosis4細胞自嗜（Autophagy）1962年Ashford等在胰高血糖素處理的小鼠肝細胞中觀察到autophagy1963年,DeDuve首次提出細胞自噬的生物學(xué)概念:細胞在缺乏營養(yǎng)和能量供應(yīng)時，部分細胞質(zhì)與細胞器被包裹進一種特異性的雙層膜或者多層膜結(jié)構(gòu)的自噬體(autophagosome)中，形成的自噬體再與溶酶體(Lysosome)融合形成自噬溶酶體(autolysosome)，胞質(zhì)和細胞器成分在這里被降解為核苷酸、氨基酸、游離脂肪酸等小分子物質(zhì)，這些小分子物質(zhì)可以被重新利用合成大分子或者合成ATP。5細胞自嗜（Autophagy）1962年Ashford等在胰Autophagyautophagyisaprocessbywhichcellsundergopartialautodigestionthatprolongssurvivalforashorttimeunderstarvationconditions.Itprovidesnutrientsthatarenecessarytomaintaincellviability.autophagyisalsoinvolvedinthekillingofbacteriathatareingestedbycells.細胞生存的一種機制,在很多生理過程如清除損傷、衰老細胞器以及冗余蛋白上發(fā)揮著重要作用6Autophagyautophagyisaproces77Autophagy細胞正常生理活動中，自噬維持在一個非常低的水平——保持細胞穩(wěn)態(tài)細胞處于饑餓和營養(yǎng)因子缺乏環(huán)境、進行結(jié)構(gòu)調(diào)整、降解胞內(nèi)代謝產(chǎn)物及損傷細胞器時，細胞內(nèi)的自噬水平迅速上調(diào)8Autophagy細胞正常生理活動中，自噬維持在一個非常低的AutophagyisactivatedbyChangingofenvironmentalconditions:starvationconditionsassociatedwithdeficiencyofnutrientssuchasaminoacids;hypoxicconditions;hightemperaturesCellularremolding:duringdevelopmentanddifferentiation（誘導(dǎo)因素：營養(yǎng)和能量缺乏、氧化應(yīng)激、感染、蛋白質(zhì)大量聚集）9AutophagyisactivatedbyChangAutophagy通過自噬,細胞可以在饑餓條件下存活數(shù)天甚至數(shù)周過度激活的自噬引起細胞發(fā)生程序性死亡——Ⅱ型程序性死亡（凋亡——Ⅰ型程序性死亡）DeterminationoflifespanPreventingcertaintypesofdisease:contributetosomepathologies近年來由于酵母自噬突變株的產(chǎn)生，使自噬分子基礎(chǔ)的研究有很大的進展10Autophagy通過自噬,細胞可以在饑餓條件下存活數(shù)天甚Autophagy細胞利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質(zhì)的過程，是真核細胞特有的生命現(xiàn)象細胞內(nèi)物質(zhì)的兩種降解途徑：蛋白酶體系統(tǒng)：降解胞內(nèi)的短壽命蛋白自噬作用：長壽命蛋白和一些細胞器的降解利用11Autophagy細胞利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子theproteasomebreaksdownubiquitinatedproteins,butitmaynotrecognizemisfoldedproteinsandproteinaggregates12theproteasomebreaksdownubi細胞自噬過程自噬體膜：來源：粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非核糖體區(qū)域高爾基體一種新合成的結(jié)構(gòu)被降解物：部分胞漿細胞內(nèi)需降解的細胞器(線粒體)細胞內(nèi)需降解的蛋白質(zhì)13細胞自噬過程自噬體膜：來源：13細胞自噬過程饑餓、氧化應(yīng)激損傷→自噬體膜脫落，形成環(huán)狀分隔膜，包繞在被降解物周圍分隔膜逐漸延伸，將要被降解的胞漿成分完全包繞形成自噬體（autophagosome）自噬體通過細胞骨架微管系統(tǒng)運輸至溶酶體，與之融合形成自噬溶酶體(autolysosome),并降解其內(nèi)成分，自噬體膜脫落再循環(huán)利用14細胞自噬過程饑餓、氧化應(yīng)激損傷→自噬體膜脫落，形成環(huán)狀分隔膜1515自噬的分類微自噬:包繞底物的是自身發(fā)生內(nèi)陷的溶酶體膜巨自噬:即通常所指的自噬,胞質(zhì)被來源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非核糖體區(qū)域、高爾基體等脫落的雙層膜所包繞CMA:胞漿內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中,被溶酶體酶消化16自噬的分類微自噬:包繞底物的是自身發(fā)生內(nèi)陷的溶酶體膜16

自噬的功能對外源性刺激(包括營養(yǎng)缺乏、細胞密度負荷、低氧、氧化應(yīng)激、感染等)的適應(yīng)性反應(yīng)：降解產(chǎn)物氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等可供物質(zhì)能量循環(huán)細胞保持穩(wěn)定狀態(tài)的管家機制：調(diào)控長壽命蛋白、過氧化物體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的更新參與一定的組織特異性融合一種防御機制:清除胞質(zhì)內(nèi)受損的細胞器、代謝產(chǎn)物,進行亞細胞水平上的重構(gòu),保護受損的細胞；作為一種細胞死亡程序誘導(dǎo)細胞主動性死亡17自噬的功能對外源性刺激(包括營養(yǎng)缺乏、細胞密度負荷、低氧、自噬的生理學(xué)意義自噬在生理過程的作用：參與發(fā)育和分化過程中機體的重新構(gòu)建(remomding)營養(yǎng)缺乏時產(chǎn)生氨基酸清除不需要的、損傷的細胞器與分子18自噬的生理學(xué)意義自噬在生理過程的作用：181919細胞自噬的分子機制參與自噬體形成的兩個泛素樣蛋白系統(tǒng)：分別由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和LC3參與組成Atg12首先由E1酶Atg7活化，之后轉(zhuǎn)運至E2酶Atg10，最后與Atg5結(jié)合,形成自噬體前體(autophagosomalprecursor)；LC3-Ⅰ也被Atg7活化，轉(zhuǎn)運至第二種E2酶Atg3，并被修飾成膜結(jié)合形式LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ定位于前自噬體和自噬體——自噬體的標志分子（LC3是酵母細胞自噬相關(guān)基因Atg8的類似物）20細胞自噬的分子機制參與自噬體形成的兩個泛素樣蛋白系統(tǒng)：20細胞自噬的分子機制Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI3K）PI3kinasetypeIII,whichincludesAtg6initscomplex,promotesthenucleationofautophagicvesicles.21細胞自噬的分子機制Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI

自噬的生理和病理意義廣泛存在于正常的生理過程中：如清除細胞廢物、結(jié)構(gòu)重建、生長分化等細胞對不良環(huán)境的一種防御機制：如對抗營養(yǎng)缺乏、電離輻射參與多種疾病的病理過程：無論是自噬過度還是自噬不足都可能導(dǎo)致疾病發(fā)生22自噬的生理和病理意義廣泛存在于正常的生理過程中：如清除細胞2323PhysiologicalFunctionsofAutophagyAutophagyDefendsagainstMetabolicStressAutophagyWorksasaCellularHousekeeperAutophagyMayBeaGuardianoftheGenomeAutophagyinLifeandDeathDecisionsoftheCell24PhysiologicalFunctionsofAut1.AutophagyDefendsagainstMetabolicStressAutophagyisactivatedasanadaptivecatabolicprocessinresponsetodifferentformsofmetabolicstress:nutrientdeprivationgrowthfactordepletionhypoxia251.AutophagyDefendsagainstM262627272.AutophagyWorksasaCellularHousekeeperHousekeepingfunctionsperformedbyautophagyincludes:theeliminationofdefectiveproteinsandorganellesthepreventionofabnormalproteinaggregateaccumulationtheremovalofintracellularpathogensCriticalforautophagy-mediatedprotectionagainstaging,cancer,neurodegenerativediseases,andinfection282.AutophagyWorksasaCellul3.AutophagyMayBeaGuardianoftheGenomeAutophagy-defectivecells:genomicinstability.Relatedto:failuretocontrolthedamageofcheckpointorrepairproteins,deregulatedturnoverofcentrosomes,insuficientenergyforproperDNAreplicationandrepairexcessivegenerationofreactiveoxygenspeciesduetoineficientremovalofdamagedmitochondriaTheprecisemechanismsareunclear293.AutophagyMayBeaGuardian4.AutophagyinLifeandDeathDecisionsoftheCellAutophagycanindependentlyinluencelifeanddeathdecisionsofthecell(bybeingcytoprotectiveorselfdestructive),itisalsointricatelylinkedtoapoptoticdeathpathwaysFactorsthatmaycontrolthecellular“decision”betweentheautophagyandapoptosisinclude:potentiallyvariablethresholdsforeachprocessmolecularlinksthatcoordinatelyregulateapoptosisandautophagymutualinhibitionoractivationofeachpathwaybytheother304.AutophagyinLifeandDeathAutophagyinDiseaseAutophagyandNeurodegenerativeDiseasesAutophagyandLiverDiseaseAutophagyandMuscleDiseaseAutophagyandCardiacDiseaseAutophagyandCancerAutophagyandAgingAutophagyinInfection,Immunity,andInlammatoryDiseases31AutophagyinDiseaseAutophagy1.AutophagyandNeurodegenerativeDiseasesAutophagyfunctionsasaquality-controlsystemthattargetsoligomeric(低聚物,低聚體)proteinsSubstratesneedtobeunfoldedtopassthroughthenarrowporeoftheproteasomalbarrel,oligomericandaggregatedproteinsarepoorsubstratesforproteasomaldegradationandbettertargetsforautophagicdegradationAutophagyactivationreducestheformationofproteinaggregatesandtheneurotoxicityofaggregate-proneproteins321.AutophagyandNeurodegenera2.AutophagyandLiverDiseaseProteinquality-controlfunctionmaybeimportantinthepathogenesisofthemostcommongeneticcauseofhumanliverdiseaseAbroaderquestionofbiomedicalrelevanceiswhethertheproteinquality-controlfunctionofautophagyplaysamoregeneralroleinprotectingtheliveragainstalcoholandotherhepatotoxicagents332.AutophagyandLiverDisease3.AutophagyandMuscleDiseasePathogenesisofmyodegenerativediseasesinvolve:thefailureofautophagosomestofusewithlysosomestheaggregationofmisfoldedproteinsthatexceedtheautophagicclearancecapacityofthemyocyte343.AutophagyandMuscleDiseas4.AutophagyandCardiacDiseaseAutophagymayconstituteanimportantphysiologicalorpathophysiologicalresponsetocardiacstresses——ischemiaorpressureoverloadcoronaryarterydiseasehypertensionaorticvalvulardiseas