藥理學抗膽堿酯酶藥

藥理學抗膽堿酯酶藥第1頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月直接作用（受體）膽堿受體激動藥間接作用抗AchE藥

M、N激動藥Ach

M激動藥毛果蕓香堿

N激動藥煙堿

易逆性新斯的明

難逆性有機磷酸酯與膽堿受體結合，激動受體第2頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月第七章抗膽堿酯酶藥

AnticholinesteraseDrugs

第3頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

部位特點乙酰膽堿酯酶神經(jīng)末梢特異性高

AchE運動終板作用強假性膽堿酯酶膠質細胞特異性低肝腎、血漿等一、膽堿酯酶

（cholinesterase，ChE）水解Ach水解琥珀膽堿第4頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)

乙酰膽堿酯酶

(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses第5頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)

假性膽堿酯酶

(pseudocholinesterase)relativelylowspecificityforacetylcholine

acetylcholinehydrolysisinplasmaandmanyothertissues第6頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月AChE水解過程結合裂解水解第7頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月AchE活性中心

AchE

Ach膽堿+乙酸整個過程80微秒

1分子AchE每分鐘水解6×105個Ach陰離子部位Glu-COO-(anionicsite)酯解部位

Ser-OH/His-咪唑環(huán)(esteraticsite)結構特點第8頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

膽堿酯酶水解乙酰膽堿示意圖第9頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月二、抗膽堿酯酶藥根據(jù)對膽堿酯酶抑制的程度可分：

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類與AchE結合，抑制AchE，使Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿作用第10頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月anticholinesteraseagents非共價結合的抑制藥

氨甲酰類抑制藥

有機磷化合物

易逆性抗AChE藥難逆性抗AChE藥第11頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月anticholinesteraseagents非共價結合的抑制藥依酚氯銨（edrophonium）他克林（tacrine）多奈哌齊（donepezil）

第12頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月anticholinesteraseagents氨甲酰類抑制藥

新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）地美溴銨（demecarium）利凡斯的明（rivastigmine）

第13頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月易逆性抗AChE藥第14頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

一般特性

藥理作用體內過程臨床應用不良反應

第15頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用

眼

縮瞳調節(jié)痙攣降低眼內壓第16頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月胃腸道胃收縮，胃酸分泌食管蠕動，張力增加小腸、大腸(尤其結腸)活動

，腸內容排出第17頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月心血管系統(tǒng)作用興奮神經(jīng)節(jié)、效應器ACh受體效應負性頻率、負性傳導、負性肌力作用心排出量下降*對心血管的影響較膽堿激動劑弱第18頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭其他部位作用增加腺體分泌（高劑量，基礎分泌率）收縮細支氣管收縮輸尿管平滑肌第19頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

體內過程

特點化學結構中含季銨基團p.o吸收生物利用度低不易透過BBB血漿酯酶水解失活

第20頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應用重癥肌無力（myastheniagravis）腹氣脹及尿潴留青光眼（glaucoma）解毒治療阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease）第21頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

常用易逆性抗AChE藥第22頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）新斯的明

（neostigmine)第23頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月第24頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月體內過程特點季銨類p.o生物利用度低較少進入BBB第25頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月對骨骼肌興奮作用最強

抑制AchEAch破壞促進運動神經(jīng)釋放Ach

直接興奮骨骼肌運動終板上N2-R

骨骼肌>胃腸道、膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌藥理作用治療明顯食管弛緩和擴張，腸道弛緩第26頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）重癥肌無力（myastheniagravis）臨床應用神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙，骨骼肌進行性肌無力抗nAch抗體nAch受體＋Ach血清中終板nAch受體數(shù)目減少眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重呼吸困難第27頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）術后腹氣脹、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動過速（4）對抗非去極化型肌松藥筒箭毒堿中毒臨床應用興奮骨骼肌，使肌肉收縮。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,緩慢靜注心率↓興奮胃腸道及膀胱平滑肌，促進排氣、排尿第28頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應

較少可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫

禁忌證:機械性腸梗阻、泌尿道梗阻膽堿能危象Ach堆積→終板持久去極化→進行性肌無力阿托品解磷定第29頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月1.吡斯的明（pyridostigine）

特點：

作用慢而持久

用途：

重癥肌無力術后腹氣脹、尿潴留*M膽堿受體效應較弱（二）其他易逆性抗AchE藥第30頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月毒扁豆堿 Physostigmine

(依色林eserine)局部用于眼用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同：

機制不同作用快、強、久

吸收作用：機制與新斯的明相似（無興奮受體作用）與新斯的明不同：叔胺：

P.O、注射易吸收易透過BBB(中樞作用)

易透過角膜第31頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月依酚氯胺edrophonium特點抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強顯效快，維持時間短

用途診斷重癥肌無力鑒別重癥肌無力治療過程中的用量第32頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月安貝氯銨ambenoniumchloride

特點雙季銨類化合物作用與新斯的明相似，但較持久

用途重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者

第33頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月加蘭他敏galanthamine

特點作用與neostigmine類似，但較持久效價約為physostigmine的1/10用途

重癥肌無力脊髓灰白質炎后遺癥競爭性肌松藥中毒阿爾茨海默病第34頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月地美溴銨demecarium

特點作用時間較長

用途無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者

第35頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月附：難逆性抗膽堿酯酶藥

有機磷酸酯類（organophosphates）中毒及解救與AchE結合更牢固使AchE失去水解Ach的能力，導致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀第36頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月Ser共價鍵1.中毒機制單烷（氧）基磷?；疉chE“老化”第37頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月2.中毒途徑和體內過程胃腸道非職業(yè)性呼吸道皮膚、粘膜3.急性中毒輕：以M癥狀為主根據(jù)中毒癥狀分中：M、N癥狀重：除M、N癥狀，

CNS癥狀職業(yè)性第38頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）M樣癥狀

眼：瞳孔縮小

腺體：流涎、大汗淋漓，嚴重口吐白沫

平滑肌：呼吸道痙攣呼吸困難

胃腸道（+）腹痛、腹瀉膀胱逼尿?。?）尿失禁

心血管：（-）心（-）血管BP下降第39頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）N樣癥狀

所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的Nn受體、運動終板的Nm受體均被激動

心血管興奮，BP↑M樣作用肌肉震顫第40頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）中樞癥狀可使腦內Ach含量↑影響中樞神經(jīng)表現(xiàn)先興奮（煩躁不安、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循環(huán)衰竭第41頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月4.急性中毒的解救原則（1）切斷毒源清洗皮膚、洗胃、導瀉（2）解毒藥對癥：M癥狀及早足量反復注射阿托品，消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀

N癥狀：需與膽堿酯酶復活藥合用溫水或肥皂水2％NaHCO3或1％生理鹽水MgSO4第42頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月膽堿酯酶復活藥

(cholinesterasereactivator)

使已被有機磷酸酯類抑制的AchE

恢復活性的藥物常用的碘解磷定和氯解磷定為肟類化合物第43頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月碘解磷定

（pralidoximeiodide,PAM）1.解毒機制（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷?；疨AM（2）PAM+有機磷酸酯類

磷酰化PAM

第44頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月第45頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月2.臨床應用

PAM對內吸磷、馬拉硫磷等療效較好對敵百蟲、敵敵畏療效稍差對樂果無效，且易引起苯中毒

PAM不能對抗體