中藥在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用課件

中藥在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用中藥在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用輔助生殖技術(shù)

輔助生殖技術(shù)(AssistedReproductiveTechniques，ART)以治療不育夫婦達到生育的目的，是生育調(diào)節(jié)、醫(yī)學(xué)助孕的主要組成部分。其包括人工授精(AIH或AID)、體外受精與胚胎移植(IVF-ET)、配子輸卵管移植(GIFT)、單精子卵細胞漿注射(ICSI)，以及在這基礎(chǔ)上演進的各種新技術(shù)。輔助生殖技術(shù)輔助生殖技術(shù)(AssistedRe現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

輔助生殖技術(shù)已具有一定的規(guī)模，其顯著的成效，著重表現(xiàn)在以下兩方面：超促排卵藥物的革新。在制定助孕診療過程中，超促排卵方案選擇被認為是極為重要的環(huán)節(jié)，如克羅米酚促排卵，黃體酮維持黃體，高純度促卵泡激素等；輔助生育技術(shù)中顯微操作技術(shù)的推廣應(yīng)用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)已具有一定的規(guī)模，其顯著的成

截至2011年，中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會所得到的數(shù)據(jù)顯示：中國大陸臨床妊娠率近5年來在40%左右[1]。影響妊娠成功率的原因很多：超促排卵藥物在使得獲卵數(shù)增加的同時，也改變了子宮環(huán)境，使子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步；卵巢反應(yīng)功能低下而致取消促排卵周期；子宮內(nèi)膜接受能力差而致著床障礙；垂體降調(diào)節(jié)后黃體功能不足導(dǎo)致流產(chǎn)率增加；。。。。。。。。輔助生殖技術(shù)中的難點和問題[1]喬杰，馬彩虹.中國輔助生殖技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀[J].國際生殖健康，2012，31（5）：332-333.截至2011年，中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會所得到的數(shù)據(jù)顯示：中中醫(yī)觀點

中醫(yī)認為，“腎主生殖”，女性不孕癥與腎虛有著密切的關(guān)系，其主要治療原則是補腎。羅元愷教授在前人的基礎(chǔ)上繼續(xù)深入研究腎的生殖調(diào)節(jié)作用，提出“腎—天癸—沖任—子宮軸”的概念。

腎氣|天葵|沖任|子宮

下丘腦|垂體|卵巢|子宮

性月經(jīng)受孕(生殖)天葵內(nèi)分泌激素女性生理軸中醫(yī)觀點中醫(yī)認為，“腎主生殖”，女性不孕癥與腎虛有補腎中藥的藥理研究近來研究表明[2]，補腎中藥具有提高卵細胞質(zhì)量、卵巢反應(yīng)性，降低促排卵藥物用量，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率，降低OHSS發(fā)生率等作用。[2]李麗萍，孫振高.補腎中藥在體外授精-胚胎移植中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥，2008，48（17）：116[1]沈映君.中藥藥理學(xué)[M].上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008.

現(xiàn)代藥理學(xué)[1]

對補腎藥進行了詳盡的單味藥理研究，發(fā)現(xiàn)鹿茸、補骨脂、蛇床子、紫河車、鎖陽、仙茅、仙靈脾、菟絲子、巴戟天都有性激素樣作用，可促進雌性動物卵巢和子宮發(fā)育。補腎中藥的藥理研究近來研究表明[2]，補腎中藥具有提中藥在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用提高卵巢儲備功能和卵細胞質(zhì)量改善黃體功能，提高子宮內(nèi)膜容受性減少OHSS發(fā)生率中藥在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用提高卵巢儲備功能和卵細胞質(zhì)量60例要求行IVF患者中藥組30例西藥組30例（去氧孕烯炔雌醇）結(jié)果顯示實驗組治療后血清基礎(chǔ)FSH較療前降低，且降低的水平及增加高齡婦女的竇卵泡數(shù)目優(yōu)于對照組。表明中藥可以改善女性評巢儲備功能。李東，郭佳.補腎調(diào)周法改善卵巢儲備功能在輔助生殖技術(shù)中運用的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，31（2）：131-133.兩組治療前和治療后月經(jīng)第2-3天血清bFSH、bE2、bLH、FSH/LH水平變化組別ｎbFSHbE2bLHFSH/LH中藥組30治療前15.38±3.185.01±2.15164.04±113.673.59±1.20治療后9.72±2.21*▲3.93±1.56*150.90±77.472.78±1.04*西藥組30治療前15.18±3.725.25±1.71162.0±107.383.54±1.62治療后12.85±3.72*4.24±1.11*102.17±63.62*3.05±1.21

注：與治療前比較*Ｐ<0.05；與西藥組相比▲Ｐ<0.05.補腎中藥對卵巢儲備功能改善的臨床觀察治療前后竇卵泡數(shù)的變化及與年齡的關(guān)系組別年齡/歲n治療前的卵泡數(shù)治療后的卵泡數(shù)中藥組30~3262.83±1.335.83±1.60*33~35152.07±1.593.13±0.99*▲36~4091.67±1.123.12±1.13*西藥組30~3272.60±1.524.67±1.37*33~35132.47±1.684.07±1.83*36~40102.13±0.832.38±1.3060例要求行IVF患者李東，郭佳.補腎調(diào)周法改善卵巢儲備功動物實驗結(jié)果顯示，二至天葵方能有效提高卵細胞質(zhì)量，促進早期胚胎的分化和發(fā)育。連方，等.二至天癸顆粒提高卵細胞質(zhì)量與小鼠卵巢內(nèi)IGF-1RmRNA表達量關(guān)系的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（5）：431-434組別n卵子數(shù)優(yōu)質(zhì)卵數(shù)優(yōu)質(zhì)卵率實驗11527.87±2.8721.80±1.94*78±8**對照11528.33±2.6020.20±1.7471±5組別n受精率卵裂率囊胚形成率實驗21584±4*88±3*56±6*對照21576+1683±550±4注：與對照1組比較，

*P<0.05，**P<0.01；與對照2比較，

*P<0.05，**P<0.01.表1兩組小鼠優(yōu)質(zhì)卵細胞數(shù)目比較表2兩組小鼠受精、卵裂及囊胚形成率比較方法：90只小鼠分為6組,實驗1組與對照1組觀察排卵后優(yōu)質(zhì)卵數(shù)目。實驗2組與對照2組觀察鼠胚卵裂率。中藥對卵細胞質(zhì)量影響的實驗研究動物實驗結(jié)果顯示，二至天葵方能有效提高卵細胞質(zhì)量，促進早期胚采用大樣本隨機對照的方法，觀察補腎養(yǎng)血活血中藥對于輔助生殖技術(shù)控制性超促排卵周期的影響結(jié)果：中藥組子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎率/凍存胚胎率優(yōu)于對照組。提示補腎養(yǎng)血活血中藥與促性腺激素配合應(yīng)用于超促排周期，能夠提高胚胎質(zhì)量，改善子宮內(nèi)膜容受性。郭佳，李東等.補血養(yǎng)血活血中藥對超促排卵周期干預(yù)作用的隨機對照研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（4）：484-487采用大樣本隨機對照的方法，觀察補腎養(yǎng)血活血中藥對于輔助生殖技69例要求行IVF患者，不孕3~13年中藥組30例(2-3個周期中藥+ART)對照組39例(ART)

結(jié)果：中藥組的獲卵數(shù)、優(yōu)胚率、胚胎種植率和臨床妊娠率均高于對照組結(jié)論：在采取輔助生育技術(shù)前運用中藥人工周期療法有助于患者整體功能的改善和協(xié)調(diào)，從而提高胚胎種植率和臨床妊娠率。黃舒娥.中藥人工周期療法配合輔助生育技術(shù)對體外受精胚胎種植率的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2006，23(4):302-304.ART前中藥人工周期治療能有效提高胚胎種植率和臨床妊娠率組別NNage/歲tGn/dmGn/mgN獲卵數(shù)/個試驗組3032.7±4.69.17±1.72812.5±900.010.90±7.37*對照組3931.7±3.69.02±1.52772.5±930.07.35±4.84

兩組促排卵用藥與獲卵情況比較注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.0169例要求行IVF患者，不孕3~13年黃舒娥.中藥人工周期Yu等用助孕湯(淫羊藿15g，巴戟天12g，菟絲子20g，杜仲15g)治療促排卵引起的內(nèi)膜容受性不良及胚胎植入功能障礙的小鼠，認為中藥復(fù)方能通過促進內(nèi)膜LIF及整合素β3的表達而提高子宮內(nèi)膜容受性，從而提高妊娠率。Yu

N,

Yang

J,

Yin

T.

Extracts

from

a

traditional

Chinese

herbal

remedy

(Zhuyun

recipe)improve

endometrial

receptivity

in

mice

with

embryonic

implantation

dysfunction

andovulation

stimulation[J].

J

Ethnopharmacol,

2011,

137(1):

389

~

395.(a)P<0.01comparedwithcontrol;(b)P<0.05comparedwithOSgroup;and(c)P<0.01comparedwithEIDgroup.中藥復(fù)方對子宮內(nèi)膜容受性作用的實驗研究Yu等用助孕湯(淫羊藿15g，巴戟天12g，菟絲子20g，杜周惠芳等通過對黃體功能不全大鼠的研究，證實補腎助孕方可下調(diào)胚胎著床期子宮內(nèi)膜ER、PR的水平，提高整合素α5、β3水平的表達，改善黃體功能不全狀態(tài)子宮內(nèi)膜的容受性，從而創(chuàng)造了良好的受孕環(huán)境。周惠芳，李愛萍，談勇.補腎助孕方對大鼠胚胎著床期子宮內(nèi)膜ER、PR及整合素α5、β3蛋白表達的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29（7）：630周惠芳等通過對黃體功能不全大鼠的研究，證實補腎助孕方鄧偉民，等.益氣血補肝腎中藥對體外受精-胚胎移植臨床結(jié)局的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，13(6)：5-7.249例要求行IVF患者，均采用長方案垂體降調(diào)中藥組115例（促黃體顆粒）對照組134例與對照組134例患者相比,中藥組胚胎種植率和妊娠率均較高,且卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率顯著降低(P＜0.05)補腎中藥能提高胚胎種植率和妊娠率，減少OHSS發(fā)生率鄧偉民，等.益氣血補肝腎中藥對體外受精-胚胎移植臨床結(jié)局的影補腎中成藥代表——滋腎育胎丸20世紀60年代初，羅元愷教授在清代名醫(yī)“壽胎丸”基礎(chǔ)上創(chuàng)制了滋腎育胎丸30年的臨床驗證，調(diào)經(jīng)、助孕、安胎功效顯著，安全而有效,具有良好口碑國家醫(yī)保乙類品種入選新版《中醫(yī)婦科學(xué)》先兆性流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)用藥入選《中醫(yī)婦科常見病診療指南》先兆性流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不孕癥用藥補腎中成藥代表——滋腎育胎丸20世紀60年代初，羅元愷教授在

補腎健脾，益氣培元，養(yǎng)血安胎，強壯身體，用于脾腎兩虛、沖任不固所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和先兆流產(chǎn)。

菟絲子、人參補腎填精大補元氣補腎健脾固氣養(yǎng)血黨參、白術(shù)、阿膠、枸杞子、熟地、首烏續(xù)斷、桑寄生、杜仲、巴戟、鹿角霜溫陽補虛補腎安胎止血行氣艾葉、砂仁君臣佐使功能主治及組方(共15味中藥）能主治：功補腎健脾，益氣培元，養(yǎng)血安胎，強壯身體，用于脾腎兩虛、沖任含有大量維生素E，能促進子宮和胚胎的生長發(fā)育，顯著抑制妊娠大鼠在體子宮平滑肌的自發(fā)收縮活動，降低其收縮幅度和張力。續(xù)斷：菟絲子黃酮提取物，能提高垂體對下丘腦促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性。菟絲子：活性成分能鎮(zhèn)靜和抑制子宮收縮。桑寄生：主要成分藥理作用含有大量維生素E，能促進子宮和胚胎的生長發(fā)育，顯著抑制妊娠大鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，可抑制子宮的自發(fā)活動，降低其頻率，具有安胎作用。杜仲：

具有較強的免疫調(diào)節(jié)能力，可用于免疫性不孕及自然流產(chǎn)的治療。巴戟天：主要成分藥理作用具有補血作用，提高RBC、Hb、HCT、PLT值；含微量元素鋅，促進生理功能，提高妊娠期免疫力阿膠：鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，可抑制子宮的自發(fā)活動，降低其頻率，具有安胎作用。杜臨床應(yīng)用月經(jīng)不調(diào)：月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)、崩漏自然流產(chǎn)：先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性不孕：黃體不健、卵泡發(fā)育緩慢臨床應(yīng)用月經(jīng)不調(diào)：月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)、崩漏共治療20例治療3個月有6例妊娠治療6個月有1O例妊娠共妊娠16例，有效率80％

回顧性分析，患者給予滋腎育胎丸5g每日三次，每月服8天，并行B超監(jiān)測排卵。研究結(jié)果顯示：滋腎育胎丸治療B超監(jiān)測有卵泡發(fā)育直徑未達18mm而排卵之不孕癥效果顯著，且直徑越大效果越好，治療時間越短.共3O例治療1個月妊娠者3例治療2個月妊娠者9例治療3個月妊娠者18例有效率100％80%100%卵泡發(fā)育至直徑10～14mm排卵者卵泡發(fā)育至直徑15～18mm排卵者顯著促進卵泡發(fā)育，有效治療不孕癥有效治療卵泡發(fā)育為直徑小于或等于18MM的不孕癥彭光媚.滋腎育胎丸治療60例女性不孕臨床分析[J].中國保健，2007，24（15）：138共治療20例回顧性分析，患者給予滋腎育胎丸

已婚2年不孕婦女48例，平均年齡27.6歲P<0.05滋腎育胎丸+氯米芬氯米芬卵泡大小排卵率妊娠率流產(chǎn)率20.52121.52222.5758085909530354045502025303540對照組患者在月經(jīng)周期的第5-9日每日口服氯米芬50-150mg，連續(xù)3-6個月觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上，從月經(jīng)第5日起加用滋腎育胎丸5g，每日2次，連用20-30天，月經(jīng)

期停止服用，連續(xù)3-6個月研究結(jié)論顯示，滋腎育胎丸能起到很好的促進卵泡發(fā)育、誘發(fā)排卵之功，特別是與促排卵藥氯米芬同用，較單純西藥提高了排卵率、妊娠率，并降低了流產(chǎn)率顯著增加排卵率及妊娠率，并顯著降低流產(chǎn)幾率許海鷗，駱玉蘭，滋腎育胎丸在多囊卵巢綜合征促排卵方案中的應(yīng)用[J].ChineseJournalofInformationonTCM，2008，15（7）：68已婚2年不孕婦女48例，平均年齡27.6歲P<0.05滋結(jié)論：黃體期口服滋腎育胎丸能有效地提高種植率、臨床妊娠率。朱文杰，李雪梅等.滋腎育胎丸對體外受精-胚胎移植患者胚胎種植率的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（10）：729-731有效提高體外受精-胚胎移植患者種植率和臨床妊娠率結(jié)論：黃體期口服滋腎育胎丸能有效地提高種植率、臨床妊娠率。朱發(fā)

把雌兔隨機分為給藥組和對照組（全程26天），解剖取出內(nèi)生殖器，肉眼及顯微鏡下觀察子宮、卵巢的變化。1、給藥組卵巢、子宮血液供應(yīng)顯著增加2、給藥組卵巢出現(xiàn)較豐富的紅體、黃體3、給藥組子宮內(nèi)膜腺體增多，分泌現(xiàn)象明顯藥理研究現(xiàn)：提示滋腎育胎丸有促進卵巢激素分泌和促進排卵的作用羅頌平.中醫(yī)臨床家.羅元愷[M]，北京:中國中醫(yī)藥出版社，2001，第

1版:86.發(fā)把雌兔隨機分為給藥組和對照組（全程26天），解剖取滋腎育胎丸在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用術(shù)前調(diào)理提高卵巢反應(yīng)性，降低超促排卵藥物用量，減少對卵巢的過度刺激促進卵泡發(fā)育成熟和排卵，提高卵子質(zhì)量術(shù)中配合增加卵巢和子宮的血液供應(yīng)，改善微循環(huán)，提供良好內(nèi)環(huán)境增加子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎移植成功率術(shù)后保胎改善黃體功能，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，提高妊娠率補腎健脾，養(yǎng)血安胎卵子的數(shù)量和質(zhì)量胚胎著床問題妊娠的維持滋腎育胎丸在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用術(shù)前調(diào)理提高卵巢反應(yīng)性，降低然而，在不孕患者助孕過程中加用滋腎育胎丸是否能提高獲卵數(shù)、提高胚胎的質(zhì)量及種植率，以有利于提高臨床妊娠率？尚缺乏大樣本的前瞻性臨床研究！然而，在不孕患者助孕過程中加用滋腎育胎丸是否能提高獲卵26研究目的：評價接受IVF/ICSI-ET治療的不孕夫婦中，使用滋腎育胎丸對IVF-ET促排卵過程及妊娠結(jié)局的影響。循證醫(yī)學(xué)研究項目（2013年啟動）全國首個開展輔助生殖循證醫(yī)學(xué)研究的中成藥

實驗設(shè)計：隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究（1300例入組）參與單位：全國16家大型三甲醫(yī)院牽頭單位：中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院（楊冬梓教授）26研究目的：評價接受IVF/ICSI-ET治療的不孕夫婦中GnRHa（降調(diào)節(jié)）hCG

5000–10,000IUD6GnD1Period周期D3ET移植LPS黃體支持BBBBPregnancytest妊娠試驗150-225IU/d2weeksafterET移植3weeks≥3oocytes卵泡≥16mm36hOPU取卵滋腎育胎丸(或安慰劑)5g,tidD19-21LutealPhase黃體期治療方案

本方案滋腎育胎丸從降調(diào)當天開始服用到確定妊娠后三周GnRHa（降調(diào)節(jié)）hCG

5000–10,000IUD循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在美國生殖醫(yī)學(xué)年會（ASRM）發(fā)布2014年，滋腎育胎丸循證醫(yī)學(xué)中期研究結(jié)果在第70屆美國生殖醫(yī)學(xué)年會上發(fā)布。結(jié)果提示，與安慰劑組比較，滋腎育胎丸提高了HCG日雌二醇水平和臨床妊娠率（安慰劑組53.3%，滋腎育胎丸組61.6%）。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在美國生殖醫(yī)學(xué)年會（ASRM）發(fā)布2014年，滋助孕的建議服用時間及療程功效分類預(yù)防治療備注助孕長期不孕或流產(chǎn)后不孕者應(yīng)于月經(jīng)周期第五天開始服用滋腎育胎丸，服用3-6個月輔助生殖技術(shù)（試管嬰兒）IVF-ET術(shù)前三個月開始服用滋腎育胎丸直到確定妊娠后12周助孕的建議服用時間及療程功效分類預(yù)防治療備注助孕長期安全性妊娠早期服用是否產(chǎn)生不良反應(yīng)？是否會引起胚胎的發(fā)育異?；蚧蛲蛔儯繒裼绊懞蟠】?？關(guān)注安全性滋腎育胎丸安全性安全性妊娠早期服用是否產(chǎn)生不良反應(yīng)？是否會引起胚胎的發(fā)育異常權(quán)威驗證

安全可靠非臨床安全性試驗：2013年在上海計生所完成的長期毒性試驗及生殖毒性試驗顯示滋腎育胎丸具有良好安全性

試驗單位：上海市計劃生育科學(xué)研究所（國內(nèi)權(quán)威的，具備生殖毒性研究GLP資質(zhì)的藥物安全性評價機構(gòu)，該中心1988年成為世界衛(wèi)生組織人類生殖研究合作中心）未對體重、血壓、血清生化等指標以及肝腎等靶器官產(chǎn)生不良影響。

對體重、攝食、生育力、生殖能力等均未見明顯影響；未引起胚胎-胎仔發(fā)育異常；未對子一代/二代產(chǎn)生不良影響。

權(quán)威驗證安全可靠非臨床安全性試驗：2013年在上海計生所臨床安全性研究隨訪1999-2006年安胎患者100例未對體重、血壓、血清生化等指標以及肝腎等靶器官產(chǎn)生不良影響。未對體重、血壓、血清生化等指標以及肝腎等靶器官產(chǎn)生不良影響。中藥組100例女嬰57，男嬰43對照組100