生物電子等排體

生物電子等排體第1頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月生物電子等排體的概念

生物電子等排原理是將化合物結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團，用其外層電子總數(shù)相等(同價)或在體積、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pKa，化學反應(yīng)性和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團進行替換，而所產(chǎn)生新化合物的一種方法。第2頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月生物電子等排體的分類傳統(tǒng)的生物電子等排體可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類

經(jīng)典生物電子等排體：基團的形狀、大小、外層電子構(gòu)型大致相同，組成基團的原子數(shù)、價鍵、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似。非經(jīng)典生物電子等排體：基團的原子數(shù)可以不同，也不一定遵循經(jīng)典的生物電子等排體的主體和典型的規(guī)則，形狀和大小變化亦較大，但是保留了原基團的pKa值、靜電勢能、最高占據(jù)分子軌道（HOMO)和最低空軌道（LUMO)等性能，因而仍顯示相應(yīng)的生物活性。

第3頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月電子生物等排的作用實際上，利用電子生物等排體取代分子中的一部分而保持與母體藥物活性完全相同的情況很少見，人們也更期望得到性質(zhì)與母體有所變化的新的化合物。如果通過生物電子等排修飾能夠提高母體藥物的活性、選擇性和生物利用度，降低毒性和不希望的副作用，則其修飾才是有意義的，是人們所期望的。第4頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月生物電子等排原理在農(nóng)藥與醫(yī)藥開發(fā)中的應(yīng)用生物電子等排原理被成功應(yīng)用在含氟農(nóng)藥的創(chuàng)制過程中由于氟原子具有模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、滲透效應(yīng)等特殊性質(zhì),因此它的引入可使化合物的生物活性倍增,且含氟化合物對環(huán)境影響最小,在農(nóng)藥或醫(yī)藥創(chuàng)制中人們對含氟化合物的開發(fā)研究十分活躍。常見的是以F及含氟的基團如CF3,OCF3,OCHF2等替代已知化合物或先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)中的H,Cl,Br,CH3,OCH3等基團,或?qū)μ鎿Q后的化合物進行進一步優(yōu)化而得到新的含氟農(nóng)藥。第5頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月例如:艾格福公司開發(fā)的含三唑基團的喹唑啉類殺菌劑fluquinconazole(2)是用F替代quinconazole(1)中的H而得。第6頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：磺酰脲類除草劑CGA136872(4)是用OCHF2替代先導(dǎo)化合物(3)中OCH3而得。第7頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月例如:殺菌劑氟酰胺(6)是用CF3替換滅銹胺(5)化學結(jié)構(gòu)中的CH3而得。第8頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月.生物電子等排原理在擬除蟲菊酯分子設(shè)計中的應(yīng)用炔呋菊酯(7)具有較好的觸殺作用,是制造電蚊香藥片的主要原料。用烯丙基、芐基取代(7)中的炔丙基可分別得到烯呋菊酯(8)和活性高、合成容易的芐呋菊酯(9)。擬除蟲菊酯芐呋菊酯(9)中的甲基被氯取代,得到新的擬除蟲菊酯殺蟲劑(10)。(10)第9頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月.

苯氧基代替(11)中的芐基(相當氧取代亞甲基),可得到苯醚菊酯(12)。苯醚菊酯在光照下,在大多數(shù)有機溶劑和無機礦物稀釋劑中穩(wěn)定,而且活性高、合成容易。用氯取代苯醚菊酯(12)中的甲基得到氯菊酯(13)。氯菊酯的光穩(wěn)定性比除蟲菊酯和早期合成的除蟲菊酯要高得多。第10頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月.用氯取代丙烯菊酯(14)中的甲基,合成擬除蟲菊酯(15)的穩(wěn)定性較丙烯菊酯好,因為氯原子的孤對電子與碳碳雙鍵共軛,增加了菊酯部分的穩(wěn)定性。第11頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月生物電子等排原理運用于設(shè)計

合成有生物活性的新化合物

研究人員以從stellerachamaejasme中提取的植物性殺蚜蟲劑1,5聯(lián)苯1戊酮(20)和1,5二苯2戊烯1酮(21)為先導(dǎo)化合物,根據(jù)生物電子等排原理設(shè)計和合成了一系列新化合物(22)和(23)。生測結(jié)果表明,以雜環(huán)取代苯環(huán)后活性增強,其中,當化合物(23)中R為呋喃環(huán)時活性最高。第12頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月.有人選擇芳氧苯氧丙酸酯類化合物(26)為先導(dǎo)化合物,利用生物電子等排原理,合成了化合物(27),其中R1=H;R2=CH3、取代苯基;R3=氰基、酯基;W=C,N。初步生測結(jié)果表明這些化合物對禾本科雜草有很好的除草活性,且對闊葉作物安全。第13頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月生物電子等排原理在醫(yī)藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用

HONG等人利用生物電子等排原理設(shè)計合成了一系列酚妥拉明類似物。用N原子替換酚妥拉明(28)上與環(huán)相連的C原子,合成了化合物(29)和(30),新化合物對小鼠腎上腺素受體的活性分別是酚妥拉明的1.6倍和4.1倍。第14頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月.澳大利亞WALTER和ELIZAHALL研究所研究的化合物5(2(1(6甲基噠嗪3基)哌啶4基)乙氧基)苯并惡唑2甲酸乙酯(40)是經(jīng)典的鼻病毒抑制劑普來那利(38)和吡羅達韋(39)的拼接物,但卻有比兩者更好的抗鼻病毒活性(EC50值為3.88μg/L)。對該化合物的活性研究表明,2烷氧基苯并惡唑是苯甲酸乙酯和苯甲醛肟的良好的生物電子等排體[20]。第15頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)束語生物電子等排原理廣泛應(yīng)用于藥物先導(dǎo)化合物優(yōu)化中。實踐證明,運用生物電子等排原理進行藥物先導(dǎo)化合物優(yōu)化可大大加快藥物先導(dǎo)物到藥物候選物的轉(zhuǎn)化。但作為一種策略也有其局限性,需要在實際應(yīng)用中綜合各種因素以達到預(yù)期的目的。生物電子等排取代法將會以它的簡便、有效、直觀等特點而得到更廣泛的應(yīng)用?？梢灶A(yù)言,隨著合成技術(shù)、化學信息學和生物信息學等研究水平的不斷提高與發(fā)展,生物電子等排原