國(guó)抗菌藥物合理應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)講稿-李忠思

我國(guó)革蘭陽(yáng)性致病球菌的耐藥趨勢(shì)及防控對(duì)策一、人類(lèi)與致病微生物的斗爭(zhēng)史在抗生素問(wèn)世以前,人類(lèi)的健康與生存曾一度受到細(xì)菌感染的嚴(yán)重威脅,人們?cè)诩?xì)菌感染面前束手無(wú)策,其發(fā)病率及死亡率均居高不下。隨著青霉素、磺胺等一系列抗生素的相繼問(wèn)世,人類(lèi)獲得了一件征服細(xì)菌感染的有力武器,人們不再談虎色變,在20世紀(jì)50年代、60年代,細(xì)菌感染的發(fā)病率及死亡率明顯下降。60多年來(lái),人們不斷從微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中找到眾多有效的抗生素并由此開(kāi)發(fā)出半合成抗生系。迄今為止,抗菌藥物已有大約160種之多,正是這100多種藥物在過(guò)去60多年里基本消滅了細(xì)菌感染對(duì)人類(lèi)造成的威脅,保證了人類(lèi)健康地生存與發(fā)展。然而,細(xì)菌在抗生素面前并未坐以待斃,為了能以繼續(xù)生存,它們喚醒了耐藥的本能,并且隨著抗生素的更新?lián)Q代,它們的耐藥能力亦不斷增強(qiáng),耐藥機(jī)制日趨復(fù)雜多變,常常使人類(lèi)經(jīng)歷數(shù)年,耗費(fèi)巨大人力、物力、財(cái)力所研制的新藥，在短暫的應(yīng)用后便失效,耐藥細(xì)菌感染又重新對(duì)人類(lèi)健康和生存構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。破壞細(xì)菌細(xì)胞壁（殺菌）產(chǎn)生青霉素水解酶（耐藥）50年代青霉素葡萄球菌耐酶青霉素產(chǎn)酶葡萄球菌保持敏感性MRSA萬(wàn)古霉素對(duì)付耐藥株產(chǎn)生PBP2a（耐藥）1961年超級(jí)耐藥（2002年）VRSA美國(guó)CDC報(bào)道第一例萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染病例CDCreportsfirstcaseofvancomycinresistantStaphylococcusaureusScottGottlieb，紐約

據(jù)美國(guó)疾病與預(yù)防控制中心(CDC)報(bào)道，2002年夏，美國(guó)密歇根州一婦女感染了對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌菌株(VRSA)，這是全世界首次報(bào)道。美國(guó)CDC宣稱(chēng)，這一病例的出現(xiàn)，使越來(lái)越嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問(wèn)題變得更加突出了。醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志《柳葉刀》2010年8月11日刊登的一篇論文警告說(shuō)：發(fā)現(xiàn)一種可以抵御幾乎所有抗生素的“超級(jí)病菌”！（一種攜帶NDM-1（新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1）基因的大腸桿菌）類(lèi)似的NDM-1感染已在世界多個(gè)國(guó)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，這無(wú)疑加劇了人們對(duì)“超級(jí)細(xì)菌”全球性蔓延的擔(dān)憂！正是抗生素與細(xì)菌的相互斗爭(zhēng),促進(jìn)了人類(lèi)不斷去尋找研制新型高效的抗生素,使醫(yī)藥學(xué)事業(yè)達(dá)到了新的高度。而細(xì)菌本身亦在這一斗爭(zhēng)中不斷地進(jìn)化,努力完善自身抵抗抗生素的能力，朝著更加堅(jiān)不可摧的方向演進(jìn)！二、由于致病微生物耐藥導(dǎo)致細(xì)菌感染性疾病治療重新成為世紀(jì)難題！美國(guó)在1982年至1992年間由于耐藥菌帶來(lái)的治療困難，死于傳染性疾病的人數(shù)上升了40%，死于敗血癥者上升了89%。美國(guó)政府2007年就MRSA病菌在全美傳播情況的首份調(diào)查報(bào)告稱(chēng)：美國(guó)超級(jí)病菌致死人數(shù)或超艾滋

被稱(chēng)為“超級(jí)病菌”的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在美國(guó)國(guó)內(nèi)正呈蔓延趨勢(shì)，每年預(yù)計(jì)有超過(guò)9萬(wàn)人嚴(yán)重感染這一病菌，全球有超過(guò)5000萬(wàn)人為MRSA帶菌者。專(zhuān)家警告說(shuō)，MRSA在美國(guó)每年致死的人數(shù)可能超過(guò)艾滋病。在美國(guó),每年因超級(jí)耐藥金葡菌而導(dǎo)致死亡的人數(shù)達(dá)18000例,超過(guò)2005年美國(guó)死于艾滋病(AIDS)的16000人。據(jù)世界衛(wèi)生組織2002年發(fā)布的報(bào)告:

感染性疾病成為—人類(lèi)死亡二號(hào)殺手2001年全球61.222億人口,在其死亡人口中,感染性疾病占死因的26.3%,僅次于心血管疾病(29.3%)。感染性疾病成為—人類(lèi)健康頭號(hào)殺手在致殘及喪失勞動(dòng)力的前四類(lèi)疾病中,感染性疾病則高居榜首,達(dá)30.9%。耐藥菌感染治療所需費(fèi)用為敏感菌的100倍，從而使抗感染的治療費(fèi)用急劇增加。因耐藥金葡菌所致感染每年要多花費(fèi)1.22億美元，院內(nèi)感染每年要多花費(fèi)45億美元。如何遏制細(xì)菌耐藥性，已經(jīng)成為各國(guó)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問(wèn)題！我國(guó)工程院院士許文思指出：“可以毫不夸張的說(shuō)，細(xì)菌耐藥性是21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)，它對(duì)人類(lèi)生命健康所構(gòu)成的威脅，絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病?！?005年第五十八屆世界衛(wèi)生組織大會(huì)指出：“確認(rèn)遏制對(duì)抗菌藥的抗藥性，是實(shí)現(xiàn)聯(lián)合國(guó)千年宣言中所載的若干衛(wèi)生相關(guān)目標(biāo)的一個(gè)先決條件”。2011年4月7日為紀(jì)念世界衛(wèi)生日,我國(guó)衛(wèi)生部與世界衛(wèi)生組織在北京聯(lián)合主辦了首屆合理用藥會(huì)議暨2011年世界衛(wèi)生日主題活動(dòng)啟動(dòng)儀式。衛(wèi)生部副部長(zhǎng)馬曉偉,世界衛(wèi)生組織駐華代表藍(lán)睿明等出席了會(huì)議。世界衛(wèi)生組織總干事陳馮富珍女士通過(guò)視頻發(fā)來(lái)致辭。2011年世界衛(wèi)生日的主題“抵御耐藥性———今天不采取行動(dòng),明天就無(wú)藥可用！”人類(lèi)與細(xì)菌斗爭(zhēng)的結(jié)果------？！別斗了！我們和平共處吧??！三、致病微生物耐藥的根本原因自然界微生物抗生素（抗生物質(zhì)）殺滅其他微生物抑制自身的功能活動(dòng)耐受和抵御外來(lái)抗生物質(zhì)侵入的能力（耐藥）產(chǎn)生具有微生物間的抗生現(xiàn)象與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生細(xì)菌為什么能對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性?自然界的微生物為了維持自身代謝保護(hù)生存條件免受其它微生物侵襲，在其生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一些次級(jí)代謝產(chǎn)物，這些化學(xué)物質(zhì)具有調(diào)節(jié)本身代謝和殺滅其它微生物的作用，是微生物產(chǎn)生的一種抗生物質(zhì)。自從微生物產(chǎn)生的這種抗生物質(zhì)被人類(lèi)發(fā)現(xiàn)并被研制成抗菌藥物以來(lái)，人類(lèi)開(kāi)始介人了微生物之間的抗生斗爭(zhēng)。細(xì)菌也就把人類(lèi)制成的抗菌藥物視作抗斗的對(duì)象，只要接觸過(guò)某種抗菌藥物就千方百計(jì)制造出能滅活抗菌藥物的物質(zhì)如各種滅活酶，或改變本身的代謝規(guī)律使抗菌藥物無(wú)法將其殺滅。這樣就形成了細(xì)菌對(duì)抗菌藥的耐藥性，使本來(lái)有效的抗菌藥物在遇到耐藥菌引起的感染時(shí)療效下降甚至完全無(wú)效。細(xì)菌耐藥這種自然現(xiàn)象能被多種因素放大和加速，人類(lèi)大量使用抗菌藥迫使細(xì)菌要么被殺滅、要么適應(yīng)，這種現(xiàn)象被成為“選擇性壓力”（selectivepressure）。

南極冰川流淌大量紅色液體堪稱(chēng)血瀑布

研究發(fā)現(xiàn)：“這些液體來(lái)源于冰下1300英尺(約400米)的高鹽分湖泊。即使在這樣惡劣的環(huán)境里，仍然有細(xì)菌生存。這些頑強(qiáng)的生命依靠硫和鐵的化合物生活。自從冰川將這座湖泊掩蓋，創(chuàng)造了如此寒冷、黑暗、無(wú)氧的生態(tài)環(huán)境時(shí)起，這種細(xì)菌菌落已被隔離了約150多萬(wàn)年?！比祟?lèi)大量使用抗菌藥物微生物改變生物合成功能，加強(qiáng)防御能力是導(dǎo)致細(xì)菌、真菌、病毒等微生物對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因!因此，人類(lèi)要想遏制細(xì)菌耐藥情況的進(jìn)一步惡化，唯有全社會(huì)來(lái)重視合理使用抗菌藥物!雖然目前的情況很?chē)?yán)峻，但是只要我們能盡早意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題，從“現(xiàn)在做起”、“從我做起”，相信人類(lèi)是可以戰(zhàn)勝超級(jí)耐藥細(xì)菌的!

四、革蘭陽(yáng)性致病球菌的耐藥趨勢(shì)臨床常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性致病球菌主要包括：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌屬、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌等。

中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組2002-2003年度從14家醫(yī)院共收集革蘭陽(yáng)性球菌675株。其中：葡萄球菌屬390株,占革蘭陽(yáng)性球菌的57.8%(390/675),包括金黃色葡萄球菌166株,表皮葡萄球菌117株,溶血葡萄球菌56株,其他葡萄球51株;

腸球菌屬315株,占革蘭陽(yáng)性球菌的32.6%(220/675),其中包括糞腸球菌251株,屎腸球菌58株,其他腸球菌6株;

鏈球菌屬52株,占革蘭陽(yáng)性球菌的7.7%(52/675),包括肺炎鏈球菌34株,其他鏈球菌18株;其他革蘭陽(yáng)性菌13株,占革蘭陽(yáng)性球菌的1.9%(13/675),分別是:棒狀桿菌4株,微球菌4株,溶血孿生球菌2株,奇異庫(kù)克菌2株和陰道加德那菌1株。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2005年3月第28卷第3期㈠臨床分離革蘭陽(yáng)性球菌的分布2008年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)

革蘭陽(yáng)性菌臨床株的分布（二）革蘭陽(yáng)性球菌臨床分離率呈上升趨勢(shì)臨床主要分離菌種構(gòu)成比在20世紀(jì)80～90年代主要以革蘭陰性細(xì)菌占優(yōu)勢(shì)，近10年來(lái)革蘭陽(yáng)性致病球菌臨床分離率呈上升趨勢(shì)，一些條件致病菌也成為了重要病原菌，特別是在兒科感染性疾病中，革蘭陽(yáng)性致病球菌已成為臨床主要優(yōu)勢(shì)分離菌種。排序菌種分離株數(shù)百分比（%）1大腸埃希菌572314.22綠膿假單胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黃色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶陰性葡萄球菌19274.87鮑曼不動(dòng)桿菌16974.28糞腸球菌15793.99陰溝腸桿菌13893.410嗜麥芽窄食單胞菌7591.92002年國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)臨床主要分離菌種構(gòu)成比1995~2001年上海地區(qū)部分醫(yī)院

血培養(yǎng)分離菌的分布變遷

李光輝,朱德妹,張嬰元,汪復(fù)(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所)中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2005年第15卷第6期1995-2004年上海地區(qū)部分醫(yī)院

腦脊液分離菌的分布李光輝,朱德妹,張嬰元,汪復(fù)·1278·ChinJNosocomiolVol.17No.10,2007浙江省兒童醫(yī)院1991~2000年

兒童敗血癥病原菌變遷中華醫(yī)學(xué)雜志2002年7月25日第82卷第14期年份G-桿菌G+球菌其他細(xì)菌合計(jì)199945(57.69)25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合計(jì)428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省兒童醫(yī)院2164例新生兒肺炎需氧菌的分布及耐藥性分析中國(guó)感染控制雜志，2004，3（4）：345～347轉(zhuǎn)334中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組提醒

革蘭陽(yáng)性球菌耐藥性攀升

中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)自１９９８年啟動(dòng)，至今已持續(xù)了３屆。北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所的李耘、李家泰、王進(jìn)等研究人員６年來(lái)從京津滬等地１８家大醫(yī)院共收集到革蘭陽(yáng)性菌２５０６株。（三）革蘭陽(yáng)性球菌耐藥情況嚴(yán)重研究人員按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這些菌株進(jìn)行檢測(cè)分析得知，葡萄球菌屬對(duì)所監(jiān)測(cè)的４０余種藥物的耐藥率增長(zhǎng)了１０％～２０％，腸球菌屬增長(zhǎng)１０％～３０％。其中，金黃色葡萄球菌對(duì)左氧沙星，表皮葡萄球菌對(duì)青霉素Ｇ和頭孢類(lèi)藥物，溶血葡萄球菌對(duì)甲氧西林和頭孢類(lèi)藥物，糞腸球菌對(duì)青霉素Ｇ和氨芐西林，屎腸球菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率上升最為明顯。北京協(xié)和醫(yī)院金黃色葡萄球菌的耐藥性變遷抗生素1988～1989（244株）R%1990～1994（563株）R%1995～1999（1450株）R%2000～2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9頭孢唑林05.348.661.6慶大霉素16.815.856.168.8環(huán)丙沙星013.954.767.8紅霉素61.559.77983.1萬(wàn)古霉素0000中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院孫宏莉徐英春2005-2008年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)革蘭陽(yáng)性菌耐藥變遷年份MRSA(%)MRCNS(%)兒童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.4據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組報(bào)告，從住院感染患者中分離到238株金黃色葡萄球菌,甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)的檢出率為37.4%，其中HAI患者中MRSA檢出率為89.2%,顯著高于CAI患者中MRSA檢出率30.2%。（四）醫(yī)院獲得性感染耐藥狀況嚴(yán)重不同科室住院患者金黃色葡萄球菌的耐藥性分析中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月10日第83卷第5期醫(yī)院與社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

耐藥性的研究

萬(wàn)鈞，李羲，賈坤茹，陳美華，胡龍華(江西醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)

ChinJNosocomio1Vo1．15No．62005在20世紀(jì)80年代以前，甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)僅局限在醫(yī)院獲得性感染中出現(xiàn)，90年代以來(lái)MRS已在社區(qū)獲得性感染中傳播流行。值得引起臨床根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療選用抗菌藥物的醫(yī)師們高度重視。（五）甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS)在社區(qū)獲得性感染中橫行社區(qū)獲得性感染中可見(jiàn)高比例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

據(jù)Medscape．coml2月10日?qǐng)?bào)道(原載AnnEmergMed2005)，在城市公立醫(yī)院急診室治療的病人中，發(fā)現(xiàn)高比例的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染，社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)可能是引起皮膚和軟組織感染的主要病原菌。加利福尼亞奧克蘭Alameda醫(yī)學(xué)中心Frazee博士及同事認(rèn)為，?一內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)這些感染不再是理想的治療藥物。

Frazee小組前瞻性觀察了一系列的病人，這些病人分別存在壞死軟組織感染、傷口感染、潰瘍、膿毒性滑囊炎及膿腫。并對(duì)他們前鼻孔和感染部位獲得的細(xì)菌進(jìn)行了培養(yǎng)。其中從鼻孔和感染部位分離出的119種金黃色葡萄球菌75％是MRSA。美國(guó)CDC的流行病學(xué)專(zhuān)家C．HagemanMHS指出，MRSA是一種在社區(qū)新出現(xiàn)的可引起皮膚和軟組織疾病的致病菌，去年的流感季節(jié)它可能是引發(fā)肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例為MRSA感染。令人驚訝的是社區(qū)獲得性肺炎通常侵襲65歲以上的老人。而該組病人的平均年齡為21歲，而且其中的大部分人也沒(méi)有基礎(chǔ)性疾病。

Hageman博士和同事們研究了來(lái)自9個(gè)州的17例社區(qū)獲得性肺炎病人的資料，發(fā)現(xiàn)他們中的15人(88％)患有MRSA感染。平均病人年齡為20．6歲。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是社區(qū)獲得性肺炎的病原CA-MRSA感染的臨床表現(xiàn)汪復(fù)教授指出：CA-MRSA感染及其在社區(qū)中的播散是近年出現(xiàn)的新問(wèn)題,其流行病學(xué)、傳播途徑、發(fā)病機(jī)制、病原菌的發(fā)生和演變、治療和預(yù)防等尚未充分闡明,國(guó)內(nèi)有關(guān)的調(diào)查研究資料更少。今后應(yīng)在下列方面進(jìn)行調(diào)查研究:①調(diào)查和監(jiān)測(cè)當(dāng)?shù)谻A-MRSA的分布及感染的流行情況;②國(guó)內(nèi)CA-MRSA的遺傳學(xué)特點(diǎn)及其與HA-MRSA和MSSA的相關(guān)性;③重新探討社區(qū)獲得金葡菌皮膚、軟組織感染的經(jīng)驗(yàn)治療方案;④CA-MRSA向多重耐藥株演變的可能性。應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)CA-MRSA感染,預(yù)防更為重要,尤應(yīng)加強(qiáng)個(gè)人衛(wèi)生措施。

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）

甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌（MRSE）

甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）

青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）

萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）（六）具有重要臨床意義的耐藥球菌甲氧西林是1960年研制成功的一種合成青霉素，1961年應(yīng)用于臨床后不久，英國(guó)的Jevons就報(bào)道了第一例MRSA感染。MRSA感染具有與金黃色葡萄球菌相似的致病力，加上其耐藥性和臨床使用抗生素的不合理，在世界范圍廣泛傳播，滲入各種規(guī)模和各種類(lèi)型的醫(yī)院，成為引起院內(nèi)感染的主要病原體之一，在包括嬰兒室、重癥監(jiān)護(hù)室及燒傷病房等特護(hù)病房在內(nèi)的各個(gè)病區(qū)引起嚴(yán)重感染。隨著抗生素的升級(jí)，MRSA的耐藥性也在增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)多重耐藥，成為當(dāng)今頗具挑戰(zhàn)性的社會(huì)問(wèn)題之一。耐甲氧西林金葡菌(MRSA)問(wèn)題李家泰李耘王進(jìn)代表中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月10日第83卷第5期MRSA對(duì)28種抗菌藥物耐藥率分析（％）臨床分離耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的耐藥性及分子流行病學(xué)研究趙彩蕓,肖永紅,王珊,李耘,劉健,楊維維,郝鳳蘭上海地區(qū)1977年～1979年MRSA分離率為5％，1985年～1986年為24％，1990年綜合性大醫(yī)院增至50％，而1993年則上升至60％，1998年達(dá)64％，2007年達(dá)65.1。

在我國(guó)，MRSA分離率在綜合性大醫(yī)院可高達(dá)80～90％。90年代以來(lái)MRSA臨床分離率增長(zhǎng)迅速1細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素2細(xì)菌降低外膜通透性阻止或減少抗生素進(jìn)入菌體3細(xì)菌增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)把進(jìn)入菌體的抗生素泵出菌體外4細(xì)菌改變靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結(jié)合多重耐藥球菌的耐藥機(jī)理圖1細(xì)菌4種耐藥機(jī)制示意圖目前的研究證實(shí)，MRSA耐藥機(jī)制主要是金黃色葡萄球菌表面青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生了變化所致。敏感性金黃色葡萄球菌表面存在4種PBPs，而MRSA增加了1種特殊的PBP，稱(chēng)為PBP2a，由位于mec片段上的DNA基因編碼。MRSA菌株與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)合后，使mecA基因被誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生PBP2a，它與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素親和力極低。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素存在時(shí)，其他PBPs被抑制，而PBP2a仍可發(fā)揮作用，繼續(xù)合成細(xì)胞壁，使細(xì)菌得以生存。mecA基因是MRSA的特有DNA序列，臨床分離菌株只要有mecＡ基因存在，無(wú)論其耐藥性如何，均需按MRSA給予治療。MRSA的多重耐藥與mec基因的結(jié)構(gòu)有關(guān)。

２００１年十大城市β－內(nèi)酰胺類(lèi)藥使用金額占全身抗菌藥金額比例

（％）

北京58.96、上海77.03、天津69.81、廣州66.31、長(zhǎng)沙68.12、哈爾濱66.88、西安72.54、武漢67.76、南京70.97、杭州69.6

十大城市平均：68.8

摘自醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

樣本醫(yī)院連續(xù)5年使用抗感染藥物金額排名1998年排名1999年排名2000年排名2001年排名2002年排名萬(wàn)古霉素18016814512499左氧氟沙星6913431頭孢克洛3440271919頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1712955阿奇霉素2429391712亞胺培南/西司他丁2827292616頭孢他啶97766克林霉素1937230523172003年上半年全國(guó)樣本醫(yī)院使用抗感染藥物分析2003-12-19美國(guó)過(guò)敏和傳染病研究所研究人員在美國(guó)《全國(guó)科學(xué)院學(xué)報(bào)》上報(bào)告說(shuō)，金色葡萄球菌家族里的2817種細(xì)菌事實(shí)上都獲得了抵抗抗生素的能力。通過(guò)基因分析發(fā)現(xiàn)，金色葡萄球菌能夠輕易地與其他葡萄球菌交換基因，并能在很短的時(shí)間里獲得抵抗抗生素的能力。

研究人員指出，抗藥性在葡萄球菌中出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)高于預(yù)計(jì)?？顾幮圆⒉皇怯梢粋€(gè)菌株獲得后再遺傳下去，相反，提供抗藥性的基因組合能夠在不同的地方和不同的時(shí)間獨(dú)立發(fā)生，抗藥物的菌株能夠在許多不同的地方和不同的時(shí)間出現(xiàn)。由此，這項(xiàng)研究證實(shí)了長(zhǎng)期以來(lái)的一種猜測(cè)，即耐藥基因結(jié)構(gòu)能夠從一個(gè)細(xì)菌跳到另一個(gè)細(xì)菌或通過(guò)橫向轉(zhuǎn)移來(lái)傳播，并在數(shù)小時(shí)內(nèi)創(chuàng)造新的抵抗抗生素的耐藥菌株。

研究人員揭開(kāi)葡萄球菌抗藥性強(qiáng)之謎2003.12.23醫(yī)護(hù)人員的手部和長(zhǎng)袖白大衣是院內(nèi)MRSA的主要傳播媒介！借助金葡菌的屬間轉(zhuǎn)移能力，院內(nèi)MRSA向社區(qū)傳播流行！中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2008年3月第3卷第9期醫(yī)務(wù)人員患者及陪護(hù)、環(huán)境MRSA帶菌狀況調(diào)查研究MRS的出現(xiàn)和傳播與多種因素有關(guān),包括患者自身因素、感染控制措施和抗生素的選擇性壓力等。很多研究證明,有住院史、住院期長(zhǎng)、氟喹諾酮藥物的使用也是MRSA感染的危險(xiǎn)因素。導(dǎo)致MRS的傳播流行的主要因素MRSA的傳播以直接通過(guò)醫(yī)療工作人員被污染的手為主，而環(huán)境污染起的作用相對(duì)較小。MRSA很容易污染攜帶者身體的各個(gè)部分，并且當(dāng)攜帶者活動(dòng)時(shí)（如穿脫衣服等），細(xì)菌向周?chē)w揚(yáng)散布于空氣中。為這些攜帶者直接服務(wù)的醫(yī)護(hù)人員若是忽略了洗手或者消毒不徹底，往往把沾染到手上的細(xì)菌在為另一個(gè)患者服務(wù)時(shí)傳播給他。而住院患者攜帶或感染MRSA的幾率很大，因?yàn)樗麄儗?duì)感染的抵抗力普遍降低。MRSA的傳播尤其在有以下情況時(shí)：①長(zhǎng)期住院，暴露于各種各樣的致病菌；②早先接觸過(guò)一種或多種抗生素或正長(zhǎng)期接受抗生素治療；③住在ＩＣＵ或者燒傷病房；④有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病；⑤接受過(guò)侵入性治療，如尿毒癥患者常應(yīng)用的血液透析或者是腹膜透析、導(dǎo)尿術(shù)、靜脈插管等；⑥入院前后接觸過(guò)攜帶或感染MRSA的患者等。一旦MRSA感染在某個(gè)病房暴發(fā)，其他病房患者的感染危險(xiǎn)會(huì)增加。易感人群2、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌

和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulasenegativestaphylococci,CNS或CoNS)廣泛存在于自然界,屬人體正常菌群之一，隨著醫(yī)院現(xiàn)代化發(fā)展，大量介入性治療、免疫制劑、激素、抗生素等廣泛應(yīng)用,使該菌引起的感染日益增多，且耐藥性逐年增加，為控制感染帶來(lái)一定麻煩，已成為臨床治療的難題之一。

CNS因不能產(chǎn)生游離血漿凝固酶而與金黃色葡萄球菌不同,目前已發(fā)現(xiàn)的CNS有32種,其中16種從人身體分離出來(lái)的,而其余主要從動(dòng)物體內(nèi)分離,極少對(duì)人類(lèi)致病，臨床感染中最常見(jiàn)的是表皮葡萄球菌,約占分離CNS的70%以上,其次為溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。

CNS與相關(guān)疾?。盒壕Y關(guān)于小兒菌血癥的致病菌,我國(guó)以往主要為金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌,而進(jìn)入20世紀(jì)80年代中后期以來(lái),CNS呈持續(xù)上升趨勢(shì),近年來(lái)已成為小兒血培養(yǎng)的首位菌，主要為表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS為低毒力條件致病菌,患者感染后病情多輕微,非常不典型,因此臨床上遇到新生兒不明原因黃疸,也無(wú)其他明顯癥狀時(shí),應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)檢驗(yàn),以免誤診或漏診。導(dǎo)管相關(guān)性感染(CRI)

中心靜脈導(dǎo)管在臨床上廣泛用于血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、給藥、補(bǔ)液及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療,但因此產(chǎn)生的導(dǎo)管性感染卻是置管術(shù)后較常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)有專(zhuān)家對(duì)心臟直視手術(shù)后與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染的病原學(xué)進(jìn)行了探討,并對(duì)85例中心靜脈相關(guān)感染患者分離出的97株病原菌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),中心靜脈導(dǎo)管CNS相關(guān)感染的發(fā)生率較高,主要的致病菌為表皮葡萄球菌。慢性前列腺炎慢性前列腺炎為男性多發(fā)病,且不易治愈，有研究對(duì)428例慢性前列腺炎患者進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),其中248例(57.94%)分離出細(xì)菌,提示細(xì)菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。在1880份前列腺液中分離出了304株細(xì)菌,其中也以CNS為主,占40.8%,說(shuō)明CNS是導(dǎo)致慢性前列腺炎的最常見(jiàn)的致病菌。泌尿系感染通常認(rèn)為泌尿系感染的病原菌為大腸桿菌和金黃色葡萄球菌,近年來(lái)CNS引起的尿路感染呈增高趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)有人對(duì)近幾年急性尿路感染的尿培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)病原菌中CNS占主要地位,特別是年輕女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,應(yīng)引起臨床重視。3、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）1986年，英國(guó)首次報(bào)道人類(lèi)中萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VancomycinResistantEnterococcusVRE)臨床感染?，繼而VRE成為臨床上重要的致病菌，且由于無(wú)可靠的抗菌藥物治療而引起廣泛的重視。之后美國(guó)分離到VRE，1990年在法國(guó)、西班牙、德國(guó)也確認(rèn)了有VRE寄植和感染的患者。近年來(lái)VRE的感染急劇增加，美國(guó)的流行情況較為嚴(yán)重，據(jù)美國(guó)CDC的院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)報(bào)告分析表明，VRE的醫(yī)院感染從1989年的0.3％增加至1993年的7.9％,從1996年的17.9％增加至2004年的31.3％。我國(guó)VRE的分離率低于5％。2002年國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)分析

上海中山醫(yī)院對(duì)臨床分離的769株腸球菌進(jìn)行了耐藥性分析，結(jié)果顯示：腸球菌對(duì)下列抗菌藥物的耐藥率分別為：慶大霉素95.8%、林可霉素94.4%、復(fù)方新諾明92.2%、苯唑西林85.2%、環(huán)丙沙星52.7%、利福平61.4%、頭孢曲松68.0%、紅霉素68.8%、青霉素23.2%、氨芐西林17.6%、萬(wàn)古霉素3.0%。----（引自：中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2000，10（5）；327-329）2002年~2005年第三軍醫(yī)大學(xué)附屬

新橋醫(yī)院338株糞腸球菌的臨床分析338株糞腸球菌對(duì)常用抗生素的耐藥率:紅霉素91.1%,青霉素90.2%,環(huán)丙沙星78.4%,四環(huán)素66.3%,慶大霉素63.6%,氧氟沙星61.5%,氨芐西林48.2%,氯霉素30.5%,呋喃妥因24.8%,萬(wàn)古霉素3.5%

腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥包括固有耐藥和獲得性耐藥。屎腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥性高于糞腸球菌10倍?，F(xiàn)認(rèn)為腸球菌糖肽耐藥性的表現(xiàn)型有：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。其中主要的表現(xiàn)型為VanA和VanB。研究也較為詳盡。

VanA型可被萬(wàn)古霉素和替考拉寧誘導(dǎo)且對(duì)兩者高度耐藥，作為質(zhì)?；蚩蓚鞑ソo其它菌種，不僅傳給各種腸球菌，還可以傳給金黃色葡萄球菌，產(chǎn)生耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)：VRE的耐藥機(jī)制

VanB型只能由萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)對(duì)萬(wàn)古霉素的低度耐藥，對(duì)替考拉寧敏感，也可通過(guò)共軛機(jī)制將耐藥傳遞給其它腸球菌或其它細(xì)菌：

VanC型則對(duì)兩種抗生素都有先天耐藥性，且耐藥性不能被轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)。萬(wàn)古霉素能干擾革蘭陽(yáng)性球菌細(xì)胞壁合成的最終階段，耐萬(wàn)古霉素的腸球菌可合成一種替代結(jié)構(gòu)，用于合成新的細(xì)胞壁，使糖肽與之親和力下降，產(chǎn)生耐藥。不同VRE表型與基因型特征一、對(duì)有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾患病人延長(zhǎng)住院時(shí)間和接觸抗菌藥物可誘發(fā)VRE定植和感染。二、抗菌藥物的應(yīng)用數(shù)量和治療或預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用時(shí)間，是獲得性VRE感染的最重要的危險(xiǎn)因素?？咕幬镌谡T發(fā)醫(yī)院內(nèi)VRE感染中的作用1、萬(wàn)古霉素：許多專(zhuān)家對(duì)靜脈內(nèi)應(yīng)用萬(wàn)古霉素與VRE定植或感染之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。近來(lái)Carmeli等分析了20例流行病學(xué)報(bào)告證明接觸萬(wàn)古霉素與VRE獲得之間的危險(xiǎn)因素增加了4.5倍，發(fā)現(xiàn)有很大的相關(guān)性。2、廣譜頭孢菌素：有研究表明，接觸廣譜頭孢菌素是VRE定植的最重要的危險(xiǎn)因素，接受廣譜頭孢菌素與VRE定植或感染呈重要的相關(guān)關(guān)系?？咕幬镌谡T發(fā)醫(yī)院內(nèi)VRE感染中的作用3、抗厭氧菌抗菌藥：研究顯示，接受高活性的抗厭氧抗菌藥（如甲硝唑和克林霉素）與VRE定植或感染有顯著的相關(guān)性。4、氟喹諾酮類(lèi)藥物：研究也證明氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥的應(yīng)用與VRE定植或感染呈正相關(guān)。抗菌藥物在誘發(fā)醫(yī)院內(nèi)VRE感染中的作用

VRE為多重耐藥菌，在一些國(guó)家引起難以治療的嚴(yán)重感染。有文獻(xiàn)表明，嚴(yán)重感染、敗血癥和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37％。在一燒傷科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院時(shí)間很長(zhǎng)。VRE的危害性1993~2001年院內(nèi)肺部感染分離的腸球菌對(duì)臨床常用抗生素的耐藥率（%）抗生素青霉素氨芐西林萬(wàn)古霉素慶大霉素阿米卡星氧氟沙星環(huán)丙沙星氨芐西林/舒巴坦亞胺培南糞腸球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9屎腸球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鳥(niǎo)腸球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中國(guó)抗生素雜志，2003，28（4）：246~248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的VRE感染病死率為70%。4、青霉素耐藥肺炎鏈球（PRSP）據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組報(bào)告稱(chēng)：青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)的檢出率(R%+I%)為3.3%(1/30)+23.3%(7/30),總耐藥率為26.6%(8/30)。

2005-2008年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)革蘭陽(yáng)性菌耐藥變遷年份MRSA(%)MRCNS(%)兒童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.4肺炎鏈球菌的耐藥機(jī)理肺炎鏈球菌對(duì)青霉素與其它β一內(nèi)酞胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制主要是青霉素結(jié)合蛋白PBPs的改變。肺炎鏈球菌有6個(gè)PBPs。敏感肺炎鏈球菌的PBP一la/lb,PBP-2a/2x/2b都很容易被β一內(nèi)酞胺類(lèi)抗生素結(jié)合而殺菌。肺炎鏈球菌耐藥株則PBP-la,2x,2a與2b這4個(gè)分子量較大的PBPs與青霉素的親和力明顯降低。編碼表達(dá)這幾個(gè)PBP蛋白的基因?yàn)閜bpla,pbp2x與pbp2b，這些耐藥基因可在同種肺炎鏈球菌之間轉(zhuǎn)移，橫向轉(zhuǎn)移，如由肺炎鏈球菌把耐藥基因轉(zhuǎn)移至草綠色鏈球菌，則pbp2b基因起著重要的作用。肺炎鏈球菌對(duì)β一內(nèi)酞胺類(lèi)以外的抗菌藥物的耐藥另有其它耐藥機(jī)制如肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)醋類(lèi)耐藥是由一種專(zhuān)門(mén)編碼表達(dá)14一與15一員大環(huán)內(nèi)醋類(lèi)流出泵蛋白基因mef(A)介導(dǎo)的。另外也可通過(guò)erm(B)基因表達(dá)甲基化酶，使23SrRNA甲基化，導(dǎo)致肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)醋類(lèi)(M)、林可霉素(L)與鏈陽(yáng)霉素B(Sa)(MISg)耐藥。1、細(xì)胞壁增厚細(xì)胞壁增厚致金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的原因，Kim等認(rèn)為，厚細(xì)胞壁具有較好的隔離屏障作用，增厚的細(xì)胞壁可能降低了萬(wàn)古霉素與肽聚糖的親和力，阻礙萬(wàn)古霉素接近其作用位點(diǎn)。Hanaki等認(rèn)為，萬(wàn)古霉素分子被細(xì)胞壁肽聚糖外層結(jié)合，使萬(wàn)古霉素不能接觸肽聚糖合成活性部位，從而導(dǎo)致對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為“親密誘捕”(affinitytrapping)。Cui等研究發(fā)現(xiàn)，增厚的肽聚糖外層結(jié)構(gòu)被結(jié)合的萬(wàn)古霉素破壞，進(jìn)一步阻止萬(wàn)古霉素進(jìn)入細(xì)胞壁內(nèi)層，這被稱(chēng)為“阻塞”(clogging)現(xiàn)象。5、MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥機(jī)制2、細(xì)胞壁成分改變和糖肽鏈交聯(lián)降低細(xì)胞壁谷氨酰胺非酰胺化成分增加，肽聚糖交聯(lián)降低是導(dǎo)致金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的原因。Hanaki等認(rèn)為，非酰胺化的肽聚糖增多使得萬(wàn)古霉素不易進(jìn)入活性的靶位點(diǎn)，減少進(jìn)入細(xì)胞漿膜的萬(wàn)古霉素的數(shù)量，增加原有胞壁對(duì)萬(wàn)古霉素的消耗。肽聚糖交聯(lián)下降，導(dǎo)致非交聯(lián)性D一丙氨酰一D一丙氨酸側(cè)鏈增多，這些側(cè)鏈能在細(xì)胞外和萬(wàn)古霉素結(jié)合，使萬(wàn)古霉素不能有效地與細(xì)胞內(nèi)靶分子結(jié)合而失去殺菌能力。3、青霉素結(jié)合蛋白合成改變一些研究認(rèn)為：VISA與MRSA比較，并無(wú)基因序列的改變，而是存在膜蛋白表達(dá)差異，主要表現(xiàn)為具有轉(zhuǎn)肽酶活性的青霉素結(jié)合蛋白4(PBP4)含量減少、活性降低。而另一些研究則表明在細(xì)胞壁增厚的VISA中以PBP2改變最為明顯，與萬(wàn)古霉素敏感的MRSA菌株比較，含量可增加3～20倍。4、耐藥基因?qū)匍g轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果支持這樣一種假設(shè)：即金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥性從腸球菌耐藥菌株轉(zhuǎn)移而來(lái)。但1997～2002年7月之間，臨床分離的VISA中沒(méi)有腸球菌的耐藥基因vanA、vanB、vanC、vanD和vanE基因，故許多學(xué)者認(rèn)為金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥與腸球菌的耐藥基因無(wú)關(guān)。然而，美國(guó)分離的世界上第一株臨床VRSA卻含有腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥基因——vanA基因，而且該患者有VRE感染，因此，人們必須重新考慮金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥是否由腸球菌轉(zhuǎn)移而來(lái)的問(wèn)題更深入的研究勢(shì)在必行。5、基因突變實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，金葡菌高頻率基因突變易導(dǎo)致對(duì)萬(wàn)古霉素快速耐藥，因此，高頻率基因突變是金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的因素之一。

總之。金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的機(jī)制是復(fù)雜的。是幾種機(jī)制同時(shí)發(fā)生造成耐藥，還是以一種為主，以及在什么條件下產(chǎn)生何種機(jī)制的耐藥都需要進(jìn)一步研究。五、革蘭陽(yáng)性球菌耐藥感染的防控對(duì)策以上流行病學(xué)資料提示，MRSA和MRCNS已經(jīng)成為當(dāng)今最重要的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌。MRSA和MRCNS引起的全身感染（包括敗血癥、心內(nèi)膜炎）在治療上非常困難，唯一有效的藥物是萬(wàn)古霉素等糖肽類(lèi)抗生素。但隨著萬(wàn)古霉素等糖肽類(lèi)抗生素臨床應(yīng)用的不斷擴(kuò)大，VRE和VRSA必定會(huì)不斷增多，若不加以控制，必將陷入無(wú)藥可治的境地。因此，專(zhuān)家呼吁：必須嚴(yán)格控制糖肽類(lèi)抗生素的使用，以延緩萬(wàn)古霉素耐藥性的產(chǎn)生。1、社區(qū)獲得性MRSA（CA-MRSA）皮膚及軟組織感染（SSTI）治療

單純膿腫或癤一般無(wú)須抗菌藥物治療，可采用切開(kāi)引流術(shù)的治療方式即可；對(duì)嚴(yán)重或廣泛感染、免疫抑制個(gè)體、病變進(jìn)展迅速、患者年齡較大或年幼、難以引流部位的膿腫、化膿性靜脈炎、單純切開(kāi)引流無(wú)效等患者可以采用抗菌藥物治療。對(duì)于具化膿性表現(xiàn)的門(mén)診感染者，需要考慮CA-MRSA感染可能，而對(duì)非化膿性感染者，β-溶血性鏈球菌感染可能性大。一般SSTI感染治療時(shí)間為5～10天，但應(yīng)根據(jù)患者治療反應(yīng)情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期

考慮有CA-MRSA感染者，可經(jīng)驗(yàn)選擇：克林霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、四環(huán)素類(lèi)（多西環(huán)素或米諾環(huán)素）、利奈唑胺治療；β-溶血性鏈球菌感染主要選擇β-內(nèi)酰胺抗菌藥物；考慮β-溶血性鏈球菌和CA-MRSA感染均有可能時(shí)，可單用克林霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑或四環(huán)素類(lèi)聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類(lèi)（一代頭孢），也可單用利奈唑胺。不推薦利福平用于SSTI治療。

美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期

對(duì)于復(fù)雜性SSTI住院患者，除手術(shù)外，應(yīng)進(jìn)行MRSA經(jīng)驗(yàn)性治療，推薦藥物包括：萬(wàn)古霉素、利奈唑胺（口服或注射均可）、達(dá)托霉素、特拉萬(wàn)星（telavancin）、克林霉素。療程一般為7～14天。兒童輕微的皮膚感染或繼發(fā)于皮損的感染（如濕疹、潰瘍或皮膚裂口），局部外用2%的莫匹羅星（mupirocin）軟膏。住院兒童患者，推薦萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或克林霉素（耐藥率低的地區(qū)）。8歲以下兒童不建議用四環(huán)素類(lèi)藥物。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期

SSTI的患者需要注意個(gè)人衛(wèi)生以及恰當(dāng)創(chuàng)傷護(hù)理，如定期洗浴、不共用個(gè)人物品、正確的創(chuàng)口護(hù)理等?；颊咚诩彝ゼ吧鐓^(qū)，也需要注意環(huán)境衛(wèi)生。如果盡管采取積極的傷口護(hù)理和衛(wèi)生措施，依然發(fā)生復(fù)發(fā)性SSTI；或者在家庭成員或其他密切接觸者之間仍存在感染播散時(shí)，可采取細(xì)菌去定植措施，如莫匹羅星鼻部細(xì)菌去定植、用皮膚消毒液（如氯己定）身體局部去定植。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期2、MRSA敗血癥以及感染性心內(nèi)膜炎治療

成人敗血癥與感染性心內(nèi)膜炎推薦選用萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素，單純敗血癥（不伴心內(nèi)膜炎、無(wú)血管內(nèi)植入物、治療2～4天后血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、72小時(shí)內(nèi)發(fā)熱得到控制、不伴遷徙感染的患者）至少治療兩周，復(fù)雜性敗血癥治療4～6周，感染性心內(nèi)膜炎療程6周。一般不聯(lián)合使用慶大霉素或利福平。建議治療2～4天后再行血培養(yǎng)，以明確菌血癥清除情況；美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期所有敗血癥患者均需行超聲心動(dòng)圖檢查，除外心內(nèi)膜炎。感染性心內(nèi)膜炎患者，若發(fā)現(xiàn)大型贅生物（直徑大于10mm）、治療2周內(nèi)發(fā)生栓塞、嚴(yán)重瓣膜關(guān)閉不全、瓣膜穿孔或破裂、失代償性心力衰竭、瓣周或心肌膿腫、新發(fā)傳導(dǎo)阻滯及持續(xù)發(fā)熱或菌血癥等情形時(shí)，考慮進(jìn)行瓣膜置換術(shù)。人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎以萬(wàn)古霉素聯(lián)合利福平治療6周以上，同時(shí)先加用靜脈慶大霉素治療治療2周。密切注意并發(fā)癥，評(píng)估是否需要進(jìn)行瓣膜置換術(shù)。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期兒童敗血癥或感染性心內(nèi)膜炎治療，推薦萬(wàn)古霉素靜脈給藥（15mg/kg，每6小時(shí)1次），療程2～6周。達(dá)托霉素的安全性和有效性尚不確定；克林霉素或利奈唑胺只適合于菌血癥能快速清除者，有感染性心內(nèi)膜炎或血管內(nèi)感染者不宜使用。不推薦常規(guī)聯(lián)合利福平或慶大霉素治療。對(duì)伴先天性心臟病、菌血癥持續(xù)超過(guò)2～3天、出現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎臨床跡象者，建議進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期3、MRSA肺炎治療

對(duì)于嚴(yán)重的成人社區(qū)獲得性肺炎（需入住重癥監(jiān)護(hù)室、有壞死或空洞或伴有膿胸者）住院患者，在得到痰和（或）血培養(yǎng)結(jié)果前，需要進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性MRSA治療；MRSA肺炎（無(wú)論HA-MRSA還是CA-MRSA肺炎），推薦萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或克林霉素治療，療程7～21天。伴膿胸者，應(yīng)及時(shí)引流。兒童患者，建議采用萬(wàn)古霉素治療。如果患兒病情穩(wěn)定，沒(méi)有敗血癥或血管內(nèi)感染跡象，且細(xì)菌對(duì)克林霉素耐藥率低，可經(jīng)驗(yàn)性選擇克林霉素靜脈治療。12歲以上兒童可選擇利奈唑胺。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期4、MRSA骨關(guān)節(jié)感染治療手術(shù)切開(kāi)及軟組織膿腫引流是骨髓炎治療的主要手段，抗菌藥物可采用胃腸外、口服或先胃腸外治療再口服治療等給藥途徑，主要根據(jù)患者的個(gè)體情況決定。胃腸外給藥的抗菌藥物包括萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素；既可胃腸外也可口服給藥的抗菌藥物方案包括復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合應(yīng)用利福平、利奈唑胺、克林霉素。是否聯(lián)合利福平尚無(wú)定論，但對(duì)于并發(fā)菌血癥患者，須在清除菌血癥后加用利福平。MRSA骨髓炎的療程尚不確定，推薦療程至少8周，部分專(zhuān)家建議之后再續(xù)1～3個(gè)月的口服藥物治療（慢性感染或未施行手術(shù)者可能要更長(zhǎng)療程），多以口服利福平，聯(lián)用復(fù)方胺甲噁唑、多西環(huán)素（或米諾環(huán)素）、克林霉素或氟喹諾酮類(lèi)治療。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期化膿性關(guān)節(jié)炎應(yīng)常規(guī)施行關(guān)節(jié)腔引流術(shù)，抗菌藥物選擇參照骨髓炎，療程為3～4周。對(duì)植入物穩(wěn)定的早發(fā)（術(shù)后2個(gè)月內(nèi)）或急性出血性人工關(guān)節(jié)感染（3周內(nèi)）并進(jìn)行了手術(shù)（植入物保留）的骨關(guān)節(jié)感染，推薦胃腸外給藥抗菌藥物治療（同骨髓炎）加用利福平2周后，繼以利福平為基礎(chǔ)，聯(lián)用氟喹諾酮類(lèi)、復(fù)方磺胺甲噁唑、四環(huán)素類(lèi)或克林霉素治療，髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)部位感染分別治療3個(gè)月或6個(gè)月。對(duì)于植入物不穩(wěn)定，出現(xiàn)遲發(fā)感染或癥狀持續(xù)較久（3周以上）應(yīng)即刻手術(shù)并考慮在適宜的情況下取出植入物。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期脊柱植入物早發(fā)感染（術(shù)后30天內(nèi)）或活動(dòng)感染區(qū)域植入物，推薦初始行胃腸外給藥聯(lián)合利福平治療，其后長(zhǎng)期口服抗菌藥物治療，直至脊椎融合。對(duì)于遲發(fā)感染，如果可能均推薦取出植入物；對(duì)一些特殊病例（尤其是對(duì)于無(wú)法取出植入物的病例），可考慮長(zhǎng)期口服抗菌藥物治療。兒童急性出血性MRSA骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎，推薦靜脈用萬(wàn)古霉素。如果患兒病情穩(wěn)定，且細(xì)菌對(duì)克林霉素耐藥率低（如＜10%），可經(jīng)驗(yàn)性選擇克林霉素靜脈治療，后續(xù)口服治療。化膿性關(guān)節(jié)炎的治療療程至少為3～4周，骨髓炎至少4～6周。12歲以上兒童，可選擇達(dá)托霉素或利奈唑胺治療。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期5、MRSA中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療化膿性腦膜炎推薦萬(wàn)古霉素靜脈（加或者不加利福平）治療2周；利奈唑胺可以作為替代選擇。對(duì)有引流管感染者，建議拔出引流管，至腦脊液反復(fù)培養(yǎng)陰性后可再置引流管。腦膿腫、硬腦膜下積膿、硬脊膜外膿腫以及血栓性海綿竇或硬腦膜靜脈竇炎需要及時(shí)切開(kāi)引流?？咕幬锿扑]萬(wàn)古霉素靜脈（加或者不加利福平）治療4～6周。替代藥物包括利奈唑胺或者靜脈給復(fù)方磺胺甲惡唑。兒童患者只推薦萬(wàn)古霉素靜脈給藥。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期6、萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整及監(jiān)測(cè)

腎功能正常成人患者，15～20mg/kg，8～12小時(shí)1次，靜脈滴注，單次劑量不超過(guò)2g。MRSA重癥感染者，可先予25～30mg/kg負(fù)荷劑量。萬(wàn)古霉素谷濃度對(duì)指導(dǎo)劑量調(diào)整具有價(jià)值，須在第4次或5次給藥前采血，測(cè)定穩(wěn)態(tài)谷濃度，嚴(yán)重感染者，谷濃度應(yīng)維持在15～20μg/ml；嚴(yán)重感染、伴有病理性肥胖、腎功能不全（包括接受透析的患者）或者分布容積有波動(dòng)的患者，推薦進(jìn)行萬(wàn)古霉素血濃度監(jiān)測(cè)。

美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期嚴(yán)重感染患兒，推薦萬(wàn)古霉素靜脈給藥劑量為15mg/kg，每6小時(shí)1次，靜脈滴注。有關(guān)兒童血藥濃度監(jiān)測(cè)尚需更多的研究。根據(jù)CLSI折點(diǎn)，如果萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MIC≤2μg/ml，應(yīng)根據(jù)患者對(duì)萬(wàn)古霉素的臨床反應(yīng)而非MIC值決定是否繼續(xù)使用；如果臨床分離菌株的MIC＞2μg/ml，應(yīng)采用替代治療。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期7MRSA敗血癥萬(wàn)古霉素治療失敗處理

對(duì)萬(wàn)古霉素治療失敗的患者，應(yīng)積極尋找并清除其他感染灶，并行引流或清創(chuàng)術(shù)。對(duì)達(dá)托霉素敏感菌株，可考慮大劑量達(dá)托霉素［10mg/（kg.d）］聯(lián)合其他藥物（如慶大霉素、利福平、利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑或β-內(nèi)酰胺類(lèi)（一代頭孢））。如果菌株對(duì)萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素敏感性降低，可選用奎奴普丁/達(dá)福普汀、復(fù)方磺胺甲噁唑、特拉萬(wàn)星單藥治療或與其他抗菌藥物聯(lián)用。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期8、新生兒MRSA感染治療對(duì)足月新生兒或嬰幼兒膿皰病，如感染輕而局限，可局部使用莫匹羅星即可。但早產(chǎn)兒或低體重新生兒的局部感染，或者感染病灶廣泛的足月兒，應(yīng)以萬(wàn)古霉素或克林霉素治療。新生兒膿毒血癥推薦萬(wàn)古霉素治療，克林霉素和利奈唑胺備選。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)MRSA感染治療指南要點(diǎn)肖永紅《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第2期如何合理應(yīng)用現(xiàn)有的抗菌藥物遏制細(xì)菌耐藥性的發(fā)生具有極其現(xiàn)實(shí)的迫切性和必要性。為解決這一難題，Drlica教授等提出了防耐藥突變濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）和突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）理論（假說(shuō)），為預(yù)防耐藥研究開(kāi)辟了新領(lǐng)域.遏制細(xì)菌耐藥變異的抗菌藥物治療新策略MPC是指防止全部第一步或下一步耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度，它可以通過(guò)把含有少量自發(fā)耐藥菌的巨大敏感菌群（如1010菌落）涂布到一系列含有不同藥物濃度的瓊脂平板上來(lái)直接實(shí)驗(yàn)測(cè)定。MIC與MPC之間的濃度范圍即定義為MSW。

MSW理論認(rèn)為：只有藥物濃度在病原菌的MIC和MPC之間時(shí)，耐藥突變菌株才被選擇性擴(kuò)增，從而導(dǎo)致耐藥。當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí)，雖然耐藥突變體有可能由于菌群的增殖而出現(xiàn)，但由于沒(méi)有選擇壓力卻不會(huì)導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性擴(kuò)增。當(dāng)藥物濃度高于MPC時(shí)，由于細(xì)菌必須同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上耐藥突變才能生長(zhǎng)，而在一步同時(shí)發(fā)生兩次耐藥突變的頻率很低（以基因自發(fā)突變?yōu)槔?，自發(fā)突變的頻率往往在10-6至10-8左右，要使兩個(gè)自發(fā)突變?cè)谝徊絻?nèi)同時(shí)發(fā)生則至少需要1012至1016個(gè)細(xì)菌參與才能產(chǎn)生一個(gè)這樣的耐藥突變株。），所以也很難有耐藥突變株被選擇出來(lái).MSW理論與目前基于MIC與AUC/MIC等藥效學(xué)參數(shù)的傳統(tǒng)治療策略有著本質(zhì)的區(qū)別：傳統(tǒng)的治療策略趨向于僅用抗菌藥物來(lái)對(duì)付在數(shù)量上占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的藥物敏感菌而把少量的耐藥突變菌完全交給病人的免疫系統(tǒng)來(lái)清除。這樣，當(dāng)病人的機(jī)體抵抗力下降或喪失時(shí)，為數(shù)不多的耐藥突變菌便迅速擴(kuò)增并占據(jù)菌群中的主導(dǎo)地位進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗。而當(dāng)這些富集擴(kuò)增起來(lái)的耐藥菌再傳給其他病人時(shí)，即使這些病人免疫力良好，由于藥物治療效果的降低甚至喪失，相同的治療方案往往也會(huì)以失敗而告終，從而導(dǎo)致耐藥菌群以鏈反應(yīng)方式傳播、擴(kuò)增。MSW理論為抗菌藥物的治療策略和研發(fā)提出了新的要求。MSW理論要求通過(guò)選擇更理想的藥物（低MPC、窄MSW）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥以關(guān)閉或盡量縮小MSW，從而減少耐藥突變菌株富集擴(kuò)增的機(jī)率，減少耐藥。國(guó)內(nèi)外的研究表明，目前所用的大部分抗菌藥物濃度的確正好落入MSW內(nèi)，通過(guò)增加給藥劑量縮小MSW會(huì)增大藥物的毒性，因此聯(lián)合用藥成為縮小MSW的重要途徑。聯(lián)合用藥有助于抑制耐藥性的產(chǎn)生與漫延，當(dāng)兩種以上作用機(jī)理完全不同的抗菌藥物并用時(shí)，幾乎等同于單獨(dú)用藥時(shí)藥物濃度保持在MSW以上或MSW被完全關(guān)閉，應(yīng)該阻斷或至少大大降低耐藥產(chǎn)生的可能性。然而聯(lián)合用藥已在臨床使用多年，它雖能在一定程度上緩解耐藥性產(chǎn)生的壓力，但遠(yuǎn)不能從根本上解決問(wèn)題。MSW理論幫助我們找出了其根源所在：那就是傳統(tǒng)的聯(lián)合用藥往往忽視了不同組分藥物藥代動(dòng)力學(xué)曲線的匹配性。因此盡管使用了兩種甚至多種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，如果各組分的藥代動(dòng)力學(xué)不匹配，在很長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)可能相當(dāng)于單獨(dú)用藥。MPC及MSW理論為有效抑制細(xì)菌耐藥及制定抗菌藥物應(yīng)用策略提供了新的思路和參考依據(jù),目前MPC及MSW理論的研究尚處于體外研究和體外藥代動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證階段，體內(nèi)研究報(bào)道少，缺乏系統(tǒng)的體內(nèi)試驗(yàn)證據(jù)驗(yàn)證；MPC及MSW理論建立在耐藥突變的基礎(chǔ)上，對(duì)產(chǎn)酶菌及質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥是否適用尚有待于進(jìn)一步研究。１、控制抗菌藥的使用使用抗生素時(shí)應(yīng)足量而不能過(guò)量，必要時(shí)可聯(lián)合用藥，少用廣譜抗菌藥，特別是廣譜的β-內(nèi)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥。

當(dāng)感染灶出現(xiàn)大量壞死組織時(shí)應(yīng)結(jié)合外科處理，而不是盲目加大抗生素的用量。國(guó)外許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)有專(zhuān)門(mén)的抗生素監(jiān)測(cè)小組，控制或指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇合適的藥物。防控MRSA的幾種方法：２、加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員手的消毒

在下列情況下應(yīng)該洗手：處理患者污染物或者排泄物后、給患者注射、送藥或換藥之前、接觸患者后、離開(kāi)微生物實(shí)驗(yàn)室或某些有污染可能的其他實(shí)驗(yàn)室后、手上有可見(jiàn)的污染時(shí)。在嬰兒室接觸第一個(gè)嬰兒后洗手再去接觸第二個(gè)嬰兒，對(duì)預(yù)防交叉感染有一定的意義。洗手可以用化學(xué)消毒劑，也可在流水下用普通肥皂，洗手后避免使用公用毛巾擦手，應(yīng)改用消毒紗布、消毒毛巾或潔凈的紙巾，若有烘手器更好。３、確定攜帶或感染源MRSA通過(guò)皮膚相應(yīng)部位的培養(yǎng)和前述的鑒定方法確定攜帶或感染MRSA的患者，將他們置于單獨(dú)的病房，并對(duì)他們周?chē)沫h(huán)境和物品進(jìn)行消毒。選擇快速而有效的消毒劑。４、成立控制機(jī)構(gòu)

成立醫(yī)院感染控制委員會(huì)，對(duì)醫(yī)療環(huán)境和出現(xiàn)的耐藥菌株進(jìn)行監(jiān)察，分析感染情況和危險(xiǎn)因素，系統(tǒng)地將MRSA發(fā)病率反饋給醫(yī)療單位，作為評(píng)價(jià)感染控制措施有效性的依據(jù)，并促使醫(yī)療單位承擔(dān)起早期發(fā)現(xiàn)患者中MRSA暴發(fā)跡象的責(zé)任。衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)

三、嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度醫(yī)療機(jī)構(gòu)要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分級(jí)管理原則，建立健全抗菌藥物分級(jí)管理制度，明確各級(jí)醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權(quán)限?！疤厥馐褂谩笨咕幬镯毥?jīng)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理委員會(huì)認(rèn)定、具有抗感染臨床經(jīng)驗(yàn)的感染或相關(guān)專(zhuān)業(yè)專(zhuān)家會(huì)診同意，由具有高級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開(kāi)具處方后方可使用。醫(yī)師在臨床使用“特殊使用”抗菌藥物時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，藥師要嚴(yán)格審核處方。緊急情況下未經(jīng)會(huì)診同意或需越級(jí)使用的，處方量不得超過(guò)1日用量，并做好相關(guān)病歷記錄。根據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)情況，以下藥物作為“特殊使用”類(lèi)別管理。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)本機(jī)構(gòu)具體情況增加“特殊使用”類(lèi)別抗菌藥物品種。（一）第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；（二）碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；（三）糖肽類(lèi)與其他抗菌藥物：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；（四）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。二、嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床應(yīng)用

醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量。氟喹諾酮類(lèi)藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果選用該類(lèi)藥物。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。對(duì)已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的氟喹諾酮類(lèi)藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問(wèn)題。一、以嚴(yán)格控制Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理

醫(yī)療機(jī)構(gòu)要嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的有關(guān)規(guī)定，加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理，改變過(guò)度依賴(lài)抗菌藥物預(yù)防手術(shù)感染的狀況。對(duì)具有預(yù)防使用抗菌藥物指征的，參照《常見(jiàn)手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表》（見(jiàn)附件）選用抗菌藥物。也可以根據(jù)臨床實(shí)際需要，合理使用其他抗菌藥物。附件1

常見(jiàn)手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)名稱(chēng)

抗菌藥物選擇

顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松

頸部外科（含甲狀腺）手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素周?chē)芡饪剖中g(shù)第一、二代頭孢菌素腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦

胸外科手術(shù)(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù)(骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù))第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時(shí)可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥）

到目前為止，MRSA的治療首選萬(wàn)古霉素，長(zhǎng)此以往，必將增加萬(wàn)古霉素的選擇壓力，導(dǎo)致耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌的產(chǎn)生與流行。當(dāng)然開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物代替萬(wàn)古霉素是今后治療的一個(gè)方向，但是從減輕選擇壓力這一方面來(lái)著手未必不是一種可行的辦法。對(duì)耐藥性相對(duì)較弱的社區(qū)獲得性MRSA和其它低度耐藥株選用萬(wàn)古霉素以外的藥物來(lái)治療，這勢(shì)必減輕萬(wàn)古霉素的選擇壓力，對(duì)延緩耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌在我國(guó)的出現(xiàn)是有益的。李家泰教授認(rèn)為：如感染菌株僅為低度對(duì)甲氧西林耐藥的產(chǎn)酶金葡菌或表葡菌,而非對(duì)各類(lèi)抗生素均耐藥的多重耐藥菌，這種病例更需要進(jìn)行PCR檢測(cè)，如果證實(shí)ＭecA陰性，則屬一般產(chǎn)酶耐藥金葡菌而非MRSA，可選用β一內(nèi)酞胺酶抑制劑與低誘導(dǎo)作用的β一內(nèi)酞胺類(lèi)抗生素聯(lián)合制劑并可與有一定抗MRSA作用的氨基糖苷類(lèi)抗生素聯(lián)合使用，例如依替米星與氟氧頭孢菌素聯(lián)合，阿貝卡星與酶抑制劑聯(lián)合制劑合用，也可用氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合有抗陽(yáng)性球菌作用的新喹諾酮類(lèi)，或聯(lián)合鏈陽(yáng)霉素、呋西地酸等對(duì)金葡菌與低度耐藥MRSA有效的抗生素。也可以按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用對(duì)感染菌株敏感的抗菌藥物。這類(lèi)ＭecA基因陰性、低耐藥度的MRSA感染大多為社區(qū)感染，對(duì)于這類(lèi)感染不主張立即使用萬(wàn)古霉素或其它糖肽類(lèi)抗生素，只在以上治療方案療效不明顯時(shí)才考慮使用，以免因廣泛使用萬(wàn)古霉素導(dǎo)致對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的MRSA發(fā)生與發(fā)展。金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌β-溶血葡萄球菌1米諾環(huán)素阿米卡星阿米卡星2氯霉素米諾環(huán)素米諾環(huán)素3呋喃妥因利福平氯霉素4復(fù)方磺胺甲基異惡唑呋喃妥因利福平5頭孢硫脒頭孢硫脒呋喃妥因6萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素頭孢硫脒7替考拉寧替考拉寧萬(wàn)古霉素8利奈唑胺利奈唑胺替考拉寧9利奈唑胺目前對(duì)葡萄球菌屬敏感率＞70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物糞腸球菌屎腸球菌1青霉素G氯霉素2氨芐西林頭孢硫脒3呋喃妥因萬(wàn)古霉素4頭孢硫脒替考拉寧5萬(wàn)古霉素利奈唑胺6替考拉寧7利奈唑胺目前對(duì)腸球菌屬敏感率＞70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物肺炎鏈球菌釀膿鏈球菌溶血鏈球菌1頭孢唑啉頭孢硫脒青霉素G2頭孢硫脒頭孢呋辛頭孢唑啉3頭孢呋辛頭孢吡肟頭孢硫脒4頭孢噻肟米諾環(huán)素頭孢呋辛5頭孢曲松氯霉素頭孢噻肟6頭孢吡肟萬(wàn)古霉素頭孢曲松7氯霉素利奈唑胺頭孢吡肟8左氧氟沙星氯霉素9莫西沙星左氧氟沙星10利福平萬(wàn)古霉素11萬(wàn)古霉素利奈唑胺12利奈唑胺目前對(duì)鏈球菌屬敏感率＞70%以上的抗菌藥物可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物

頭孢硫脒和萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA、MRSE和腸球菌的體外抗菌活性(mg/L）摘自唐英春等.頭孢硫脒的體外抗菌活性測(cè)定。中國(guó)藥師，2001，4（1）：46-48可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒萬(wàn)古霉素頭孢硫脒（Cefathiamidine,CTM)，頭孢唑林(Cefazolin,CEZ)，頭孢呋辛(Cefuroxine,CXM),頭孢曲松(Ceftriaxone,CRO),苯唑西林(Oxdcillin,MPIPC)，萬(wàn)古霉素(Vancomycin,VCM),王睿，中國(guó)抗生素雜志2003年4月第28卷第4期可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒與其它頭孢菌素對(duì)MRS體外抗菌活性結(jié)果比較

王睿等；頭孢硫脒等6種抗菌藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌體外抗菌活性研究，《中國(guó)抗生素雜志》2003，28（4）：221-223。可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物李仲興等，中國(guó)抗生素雜志2005年2月第30卷第2期頭孢硫脒對(duì)224株凝固酶陰性葡萄球菌的體外抗菌活性研究可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物王睿1裴斐1柴棟1方翼1王辰允2王春3（解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京100853)頭孢硫脒與6種抗菌藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的聯(lián)合藥敏研究可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒與六種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)金葡菌的協(xié)同作用構(gòu)成比（%）可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物頭孢硫脒與萬(wàn)古霉素單用與聯(lián)用對(duì)金黃色葡萄球菌（n=30）濃度-累積抑菌百分率可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物新近上市的抗革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥

達(dá)托霉素（daptomycin）是一種廣譜抗革蘭陽(yáng)性菌的快速殺菌劑,開(kāi)發(fā)于20世紀(jì)80年代早期，為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類(lèi)抗生素,通過(guò)干擾細(xì)菌胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn),阻礙細(xì)菌胞壁肽聚糖的合成,由于其作用機(jī)制較為獨(dú)特，較少出現(xiàn)交叉耐藥。目前對(duì)該藥治療革蘭陽(yáng)性球菌心內(nèi)膜炎的療效予以評(píng)價(jià)。健康志愿者接受該藥多劑靜脈給藥后可出現(xiàn)一過(guò)性肌無(wú)力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。肽內(nèi)酯類(lèi)（peptolides）噁唑烷酮類(lèi)

利奈唑胺通過(guò)干擾70S起始復(fù)合物的形成抑制細(xì)菌合成蛋白，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有較好的抑菌活性，在肺、腦脊液等組織部位有較高濃度，已在歐美用于VRE、VISA和VRSA感染的治療。但是隨著使用的增加，利奈唑胺耐藥的VRE已經(jīng)出現(xiàn)，其耐藥機(jī)制是由于23SRNA第2576位出現(xiàn)G-T突變，導(dǎo)致核糖體與藥物親和力減低?？斩?達(dá)福普丁是原始霉素ⅠA的衍生物和原始霉素ⅡB的衍生物的混合物(3:7)，可抑制蛋白合成，對(duì)葡萄球菌、屎腸球菌效果好，對(duì)糞腸球菌作用差，不良反應(yīng)主要為肌痛和關(guān)節(jié)痛。由于大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽(yáng)菌素的交叉耐藥和鏈陽(yáng)菌素在動(dòng)物飼養(yǎng)中的應(yīng)用，其耐藥情況已經(jīng)受到關(guān)注。2000年臺(tái)灣的一項(xiàng)調(diào)查表明，已經(jīng)有66％的耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌和31％MRSA對(duì)奎奴普丁/達(dá)福普丁不敏感。鏈陽(yáng)性菌素類(lèi)（Streptogramins）新一代糖肽類(lèi)抗生素

奧利萬(wàn)星（oritavancin）是萬(wàn)古霉素的二磷酸鹽衍生物，雖然其作用靶位與萬(wàn)古霉素相同，但在低濃度下，對(duì)細(xì)胞膜就有一定的親和力，所以對(duì)VRE、VRSA也有作用;

泰利霉素（telavancin）為萬(wàn)古霉素衍生物，是快速及濃度依賴(lài)型殺菌劑;

Dalbavancin為替考拉寧衍生物，半衰期長(zhǎng)，可每周給藥1次。奧利萬(wàn)星和泰利霉素，對(duì)vanA型VRE和VRSA有效，Dalbavancin對(duì)vanB、vanC型VRE有效，對(duì)VRSA效果稍差。

雷莫拉寧（ramoplanin）是一種新的糖肽類(lèi)藥物，分離自游動(dòng)放線菌，作用機(jī)制不同于萬(wàn)古霉素和替考拉寧，它是一種膜上反應(yīng)的抑制物，抑制UDP-N一乙酞-D-葡萄糖胺的摻入作用。甘氨酰環(huán)類(lèi)（Glycyleyclines）

替加環(huán)素屬甘氨酰環(huán)類(lèi)，該藥為半合成四環(huán)素米諾環(huán)素（minocycline）的衍生物。替加環(huán)素體外抗菌作用顯示該藥對(duì)四環(huán)素耐藥或敏感的革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌均可具良好抗菌作用，尤其是對(duì)多重耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感金葡菌（GISA或VISA）、對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌（VREF）。碳青霉烯類(lèi)（penems）

該類(lèi)藥的新品種faropenem除對(duì)腸桿菌科等革蘭陰性菌有良好抗菌作用外，對(duì)肺炎鏈球菌，包括PISP、PRSP均具高度抗菌活性，對(duì)糞腸球菌亦具抗菌作用，甲氧西林敏感葡萄球菌對(duì)其呈現(xiàn)敏感，甲氧西林耐藥葡萄球菌則呈現(xiàn)耐藥。該藥有酯化物（faropenemdaloxate）。健康受試者對(duì)其單劑及多劑給藥（最高劑量為1.2gbid×8d）均耐受良好，消除半衰期約1h。曲伐沙星（trovafloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）等均增強(qiáng)了對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性球菌的作用，如對(duì)肺炎鏈球菌、其他鏈球菌、MRS的作用，然而MRS、腸球菌屬等多數(shù)菌株對(duì)上述藥物仍呈現(xiàn)耐藥。

西他沙星(sitafloxacin)可能是新氟喹諾酮類(lèi)中目前對(duì)耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌，包括MRS等抗菌活性最高者。新氟喹諾酮類(lèi)謝謝！第三節(jié)分析文體特征和表現(xiàn)手法2大考點(diǎn)書(shū)法大家啟功自傳賞析中學(xué)生，副教授。博不精，專(zhuān)不透。名雖揚(yáng)，實(shí)不夠。高不成，低不就。癱偏‘左’，派曾‘右’。面微圓，皮欠厚。妻已亡，并無(wú)后。喪猶新，病照舊。六十六，非不壽。八寶山，漸相湊。計(jì)平生，謚曰陋。身與名，一起臭。【賞析】寓幽默于“三字經(jīng)”，名利淡薄，人生灑脫，真乃大師心態(tài)。1.實(shí)用類(lèi)文本都有其鮮明的文體特征，傳記的文體特征體現(xiàn)為作品的真實(shí)性和生動(dòng)性。傳記的表現(xiàn)手法主要有以下幾個(gè)方面：人物表現(xiàn)的手法、結(jié)構(gòu)技巧、語(yǔ)言藝術(shù)和修辭手法。2.在實(shí)際考查中，對(duì)傳記中段落作用、細(xì)節(jié)描寫(xiě)、人物陪襯以及環(huán)境描寫(xiě)設(shè)題較多，對(duì)于材料的選擇與組織也常有涉及。3.考生復(fù)習(xí)時(shí)要善于借鑒小說(shuō)和散文的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)抓住傳記的主旨、構(gòu)思以及語(yǔ)言特征來(lái)解答問(wèn)題。傳記的文體特點(diǎn)是真實(shí)性和文學(xué)性。其中，真實(shí)性是傳記的第一特征，寫(xiě)作時(shí)不允許任意虛構(gòu)。但傳記不同于一般的枯燥的歷史記錄，它具有文學(xué)性，它通過(guò)作者的選擇、剪輯、組接，傾注了愛(ài)憎的情感；它需要用藝術(shù)的手法加以表現(xiàn)，以達(dá)到傳神的目的。考點(diǎn)一分析文體特征從哪些方面分析傳記的文體特征？一、選材方面1.人物的時(shí)代性和代表性。傳記里的人物都是某時(shí)代某領(lǐng)域較

突出的人物。2.選材的真實(shí)性和典型性。傳記的材料比較翔實(shí)，作者從傳主

的繁雜經(jīng)歷中選取典型的事例，來(lái)表現(xiàn)傳主的人格特點(diǎn)，有

較強(qiáng)的說(shuō)服力。3.傳記的材料可以是重大事件，也可以是日常生活小事。[知能構(gòu)建]二、組材方面1.從時(shí)序角度思考。通過(guò)抓時(shí)間詞語(yǔ)，可以迅速理清文章脈絡(luò)，

把握人物的生活經(jīng)歷及思想演變過(guò)程。2.從詳略方面思考。組材是與主題密切相關(guān)的。對(duì)中心有用的，

與主題特別密切的材料，是主要內(nèi)容，則需濃墨重彩地渲染，

要詳細(xì)寫(xiě)；與主題關(guān)系不很密切的材料，是次要內(nèi)容，則輕

描淡寫(xiě)，甚至一筆帶過(guò)。三、句段作用和標(biāo)題效果類(lèi)別作用或效果開(kāi)頭段內(nèi)容：開(kāi)篇點(diǎn)題，渲染氣氛，奠定基調(diào)，表明情感。結(jié)構(gòu)：總領(lǐng)下文，統(tǒng)攝全篇；與下文某處文字呼應(yīng)，為下文做鋪墊或埋下伏筆；與結(jié)尾呼應(yīng)。中間段內(nèi)容：如果比較短，它的作用一般是總結(jié)上文，照應(yīng)下文；如果比較長(zhǎng)，它的作用一般是擴(kuò)展思路，豐富內(nèi)涵，具體展示，深化主題。結(jié)構(gòu)：過(guò)渡，承上啟下，為下文埋下伏筆、鋪墊蓄勢(shì)。結(jié)尾段內(nèi)容：點(diǎn)明中心，深化主題，畫(huà)龍點(diǎn)睛，升華感情、卒章顯志，啟發(fā)思考。結(jié)構(gòu)：照應(yīng)開(kāi)頭；呼應(yīng)前文；使結(jié)構(gòu)首尾圓合。標(biāo)題①突出了敘述評(píng)議的對(duì)象。②設(shè)置懸念，激發(fā)讀者的閱讀興趣。③表現(xiàn)了傳主的精神或品質(zhì)。④點(diǎn)明了主旨，表達(dá)了作者的情感。⑤運(yùn)用修辭，使文章內(nèi)涵豐富，意蘊(yùn)深刻，增加了文章的厚度與深度。四、語(yǔ)言特色角度分析鑒賞傳記的類(lèi)別自傳采用第一人稱(chēng)，語(yǔ)言或幽默調(diào)侃或自然親切；他傳采用第三人稱(chēng)，語(yǔ)言或樸實(shí)自然或文采斐然。語(yǔ)意和句式句子中的關(guān)鍵詞所包含的情感、態(tài)度等，整句與散句、推測(cè)與肯定、議論與抒情、祈使與反問(wèn)等特殊句式，往往有著不同一般的表現(xiàn)力。這些都是分析語(yǔ)言的切入點(diǎn)。修辭的角度修辭一般是用來(lái)加強(qiáng)語(yǔ)言的表現(xiàn)力的。抓住修辭特點(diǎn)，就能從語(yǔ)言的表達(dá)效果上加以體味。語(yǔ)言風(fēng)格含蓄與明快、文雅與通俗、生動(dòng)與樸實(shí)、