第七章抗生素課件

一、抗菌藥物概論

抗菌藥物：微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）生物合成的抗生素及人工半合成、全合成的一類藥物的總稱。理想抗生素的特點(diǎn)：高度選擇毒性、宿主無毒或低毒，能協(xié)同作戰(zhàn)；細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性；強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效；穩(wěn)定；使用方便；價(jià)格低廉?；靖拍羁咕V：抗菌范圍殺菌素：青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類、多粘菌素。抑菌素：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氯霉素類。MIC：最低抑菌濃度（mg/l）MBC：最低殺菌濃度(mg/l)化療指數(shù)=LD50/ED50抗生素的分類β內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素、其他β內(nèi)酰胺類氨基糖苷類：慶大霉素四環(huán)素類：多西環(huán)素、米諾環(huán)素大環(huán)內(nèi)酯類：羅紅霉素、阿奇霉素林可霉素類：林可霉素磺胺類：復(fù)方磺胺甲惡唑奎諾酮類：氧氟沙星、環(huán)丙沙星硝基呋喃：甲硝唑、替硝唑、奧硝唑：

β－內(nèi)酰胺類抗生素

β－內(nèi)酰胺：分子中含有由四個(gè)原子環(huán)組成的酰胺鍵。1.1基本結(jié)構(gòu)青霉素類(Penicillins)青霉素類(Penicillins)：β－內(nèi)酰胺并噻唑環(huán)。頭孢菌素類(Cephalosporins)頭孢菌素類(Cephalosporins)：β－內(nèi)酰胺并氫化噻嗪環(huán)。④．β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊，青霉素類

(Penicillins)頭孢菌素類(Cephalosporins)青霉素G（penicillins）酸性條件下青霉素G（penicillins）：不能口服。

頭孢菌素類抗生素Cephalosporins

支頂頭孢子菌培養(yǎng)液中提取母核—7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)接上不同側(cè)鏈所得的半合成抗生素抗菌機(jī)制與青霉素相似活性基團(tuán)亦為-內(nèi)酰胺環(huán)機(jī)制：抑制細(xì)菌胞壁粘肽合成主要與PBP-1和PBP-3結(jié)合自上世紀(jì)60年代以來,研制開發(fā)新的頭孢菌素類藥物一直是抗菌藥物研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)肽酶(PBPs)又稱為胞壁粘肽合成酶(轉(zhuǎn)肽酶)控制細(xì)胞壁合成的關(guān)鍵步驟細(xì)菌細(xì)胞壁維持和保護(hù)細(xì)菌正常形態(tài)和功能胞內(nèi)高滲,胞壁缺損使水分進(jìn)入,菌體膨脹破裂特點(diǎn)

廣譜、殺菌、耐酸、耐酶

高效、低毒

體內(nèi)過程好

過敏反應(yīng)少頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin

等第二代：頭孢呋辛

cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛

cefaclor頭孢丙烯

cefprozil等第三代：頭孢噻肟

cefotaxime頭孢曲松

ceftriaxone

頭孢他定

ceftazidime頭孢哌酮

cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟

cefepime

頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis等

頭孢菌素類作用比較表分代代表性藥物抗菌活性對(duì)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G+菌G－菌金葡菌G－桿菌第一代頭孢唑啉＋＋＋＋＋＋＋＋第二代頭孢呋辛＋＋＋＋＋＋＋＋第三代頭孢噻肟＋＋＋＋＋＋＋＋第四代頭孢吡肟＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋21頭孢菌素的不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：似青霉素，偶見過敏性休克，

與青霉素有交叉過敏2.腎毒性：第一代最重，忌與氨基苷類合用3.低凝血酶原血癥或血小板減少→嚴(yán)重出血用V.K和新鮮血漿治療4.二重感染：二、三代藥偶致腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象5.醉酒樣反應(yīng)22其他β－內(nèi)酰胺類頭霉素類——頭孢美唑臨床應(yīng)用：口腔頜面外科需氧菌和厭氧菌混合感染碳青霉烯類——亞胺培南西司他丁鈉（泰能）

適用于其他抗生素?zé)o效的多重感染，病原菌不明或免疫缺陷患者

口服不吸收

單獨(dú)使用不得用于嚴(yán)重休克和心臟傳導(dǎo)阻滯的病人

23單環(huán)-內(nèi)酰胺類---氨曲南對(duì)G

－菌作用強(qiáng)大對(duì)G＋菌及厭氧菌作用弱耐酶、低毒、無交叉過敏反應(yīng)臨床用于G

－菌感染引起的軟組織感染、腦膜炎及敗血癥-內(nèi)酰胺酶抑制劑代表藥物：阿莫西林克拉維酸鉀氨芐西林舒巴坦鈉頭孢哌酮舒巴坦鈉完全交叉過敏天然青霉素半合成青霉素頭孢菌素類部分交叉過敏部分交叉過敏關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素的交叉過敏反應(yīng)

四環(huán)素類抗生素

四環(huán)素類抗生素:

四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氫化并四苯基本結(jié)構(gòu)。

1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene

27四環(huán)素類特點(diǎn)抗菌譜廣—多數(shù)G+和G-細(xì)菌耐藥性嚴(yán)重經(jīng)腎排泄胃腸道反應(yīng)肝腎毒性兒童牙齒黃染——四環(huán)素牙口服吸收好膽藥濃度高，不易通過血腦屏障，半合成四環(huán)素在前列腺能達(dá)有效濃度四環(huán)素與牙釉質(zhì)和骨骼的發(fā)育牙釉質(zhì)發(fā)育不全乳牙：妊娠中期至出生后4-6月恒牙：出生后6個(gè)月到5歲。骨骼生長(zhǎng)抑制：影響身高和身體發(fā)育。與金屬離子的反應(yīng)（Ca2+、Mg2+、Al3+）：

四環(huán)素類抗生素藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡(luò)合物；與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。副作用：長(zhǎng)期使用使牙齒變黃，褐－四環(huán)素牙。缺鐵、缺鈣。

氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。

氨基環(huán)醇+氨基糖——糖苷鍵氨基糖1，3-二氨基肌醇鏈霉糖1結(jié)構(gòu)和形質(zhì)：32氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素基本結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)特征Structuralcharacteristic

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。堿性內(nèi)酯

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點(diǎn)

窄譜抗生素，抑菌藥有交叉耐性堿性環(huán)境抗菌活性強(qiáng)口服不耐酸組織濃度高于血液濃度，不易透過血腦屏障。經(jīng)膽排泄，毒性低速效抑菌劑，適用于輕、中度感染。羅紅霉素Roxithromycin

對(duì)酸穩(wěn)定，口服給藥克拉霉素

(clarithromycin

甲紅霉素)對(duì)酸穩(wěn)定,口服吸收迅速完全抗菌活性本類最強(qiáng),PAE明顯不良反應(yīng)及對(duì)P450影響低

臨床應(yīng)用：

呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚及軟組織感染

三聯(lián)療法：阿莫西林+奧美拉唑+克拉霉素——胃、十二指腸潰瘍阿齊霉素Azithromycin：唯一十五環(huán)內(nèi)酯。結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)：在大環(huán)內(nèi)酯的9α位上雜入一個(gè)甲氨基。阻礙了分子內(nèi)部形成半酮縮醇的反應(yīng)，因此與紅霉素相比，對(duì)酸的穩(wěn)定性超過胃酸pH的300倍；堿性更強(qiáng)。藥學(xué)性質(zhì)：對(duì)許多G-桿菌有較大活性，組織濃度高于血藥濃度，體內(nèi)半衰期比較長(zhǎng)40-50h。阿奇霉素的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位（自動(dòng)制導(dǎo)），達(dá)到很高的組織濃度，一般可比細(xì)胞外濃度高300倍。2林可霉素及其衍生物

LincomycinsanditsDerivatives林可霉素克林霉素林可霉素(lincomycin)克林霉素(clindamycin)作用機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類相同不可逆結(jié)合到細(xì)菌核蛋白體50S亞基抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成林可霉素類抗菌譜與紅霉素類似對(duì)各類厭氧菌強(qiáng)大殺滅作用對(duì)G＋菌活性顯著所有G－桿菌、肺炎支原體對(duì)其耐藥藥理作用敏感厭氧菌所致嚴(yán)重感染特效對(duì)吸入性肺炎、肺膿腫療效常優(yōu)于青霉素需氧G＋球菌所致呼吸道、骨、軟組織、膽道感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎等金黃色葡萄球菌所致骨髓炎首選臨床應(yīng)用人工合成抗菌藥喹諾酮類環(huán)丙沙星磺胺類磺胺嘧啶

硝基呋喃

甲硝唑、奧硝唑是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)為對(duì)氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌藥是最早用于防治全身性細(xì)菌感染的一類有效抗菌藥物由于耐藥、過敏及-LAs類出現(xiàn)臨床上大部分已被其它抗菌藥替代磺胺類(sulfonamides)甲氧芐啶

trimethoprim,TMP抗菌譜≈磺胺類，單用易產(chǎn)生耐藥性復(fù)方磺胺甲惡唑（復(fù)方新諾明片，(TMP+SMZ)雙嘧啶片(TMP+SD)4-喹諾酮母核,近年迅速發(fā)展廣譜、高效口服吸收好，組織濃度高與其它常用抗菌藥無交叉耐藥不良反應(yīng)相對(duì)較少喹諾酮類(quinolones)1962年

萘啶酸（美國(guó)Sterling-Winthrop研究所）1973年

吡哌酸第一代

僅對(duì)G－菌中等

血中游離藥物濃度低僅用于尿路、腸道感染pipemidicacid諾氟沙星

norfloxacin環(huán)丙沙星

ciprofloxacin氧氟沙星

ofloxacin第二代

20世紀(jì)80年代早期氟喹諾酮類fluoroquinolones對(duì)G－菌療效>青霉素族,≈一、二代頭孢菌素活性提高,抗菌譜擴(kuò)大到G＋球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌安全性較高,t1/2延長(zhǎng)臨床綜合療效達(dá)到第三代頭孢菌素水平第三代20世紀(jì)90年代左氧氟沙星levofloxacin司帕沙星sparfloxacin殺菌、廣譜具有較長(zhǎng)的PAE,即使血藥濃度降至無法監(jiān)測(cè)水平,仍有抑菌作用藥理作用

獨(dú)特的抗菌機(jī)制氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,泰利必妥)口服吸收迅速完全生物利用度高突出特點(diǎn)在腦脊液中濃度高尿中排出量居喹諾酮類之首抗菌高效對(duì)G＋/－厭氧菌及脆弱桿菌有效甲硝唑(滅滴靈)治療敏感厭氧菌所致口腔、腹腔、婦科感染腸阿米巴及陰道滴蟲病阿莫西林+甲硝唑——牙周炎胃腸道反應(yīng)明顯。偶有嚴(yán)重不良反應(yīng)硝基咪唑類抗真菌藥物鵝口瘡

義齒性口炎2023/7/23氟康唑親脂性新型唑類抗真菌藥，酶抑作用最小。口服效佳，有口服及注射制劑。穿透性強(qiáng)。廣譜、抗菌活性強(qiáng)。對(duì)深部、淺部真菌均有抗菌作用，尤其對(duì)隱球菌及對(duì)酮康唑耐藥的念珠菌有效；預(yù)防易感人群真菌感染。不良反應(yīng)少，消化道反應(yīng)，頭暈、頭痛、肝功能異常，孕婦忌用。伊曲康唑【抗菌譜】廣譜，大部分表淺部和深部真菌有效。目前作用最強(qiáng)的唑類抗真菌藥?！九R床應(yīng)用】淺部真菌感染：手足癬、體癬、股癬、甲癬、花斑癬、結(jié)膜炎和粘膜念珠菌感染。深部真菌感染：系統(tǒng)性念珠菌病、曲霉菌病、隱球菌腦膜炎、組織胞質(zhì)菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。特比萘芬【抗菌作用】丙烯胺類，對(duì)淺部真菌有殺菌作用。體外抗皮膚真菌活性：比酮康唑強(qiáng)20～30倍，比伊曲康唑強(qiáng)10倍?？咕鷻C(jī)制：抑制真菌合成麥角固醇的關(guān)鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶特比萘芬對(duì)皮膚癬菌引起的甲癬、體癬、手癬、足癬療效比灰黃霉素和伊曲康唑好；對(duì)酵母菌和白色念珠菌引起的癬病無效。療程：治療指甲真菌病12周，治愈率90％。用法：可外用也可口服。【臨床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】發(fā)生率低，胃腸反應(yīng)、皮疹等，肝損害小。

唑類藥物作用比較表藥物抗菌譜用藥親脂性臨床應(yīng)用不良反應(yīng)淺部深部方式克霉唑有效效差外用低淺部真菌病多皮膚粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮膚粘膜真菌感染靜滴低深部真菌病替代用藥多口服輕度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低深部真菌病多

外用淺表皮膚粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病、隱球菌病少注射真菌性腦膜炎*

AIDS病人的念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高淺部真菌病較少

口服深部真菌病備注：*表示首選抗病毒藥物2023/7/23抗病毒藥物阿昔洛韋利巴韋林2023/7/23結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病抗結(jié)核病藥分類：一線藥物療效高、不良反應(yīng)少二線藥物毒性大、療效較大抗結(jié)核病藥

(antituberculousdrugs)2023/7/23第一線抗結(jié)核病藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素第二線抗結(jié)核病藥對(duì)氨水楊酸、環(huán)絲氨酸、卡那霉素、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、阿米卡星、卡那霉素2023/7/23高效低毒使用方便、價(jià)格低廉口服吸收迅速完全穿透力強(qiáng),易于擴(kuò)散全身組織細(xì)胞可透過胎盤,乳汁中濃度異煙肼(isoniazid,INH,雷米封)2023/7/23作用機(jī)制：抑制結(jié)核分枝桿菌特有的重要成分—分枝菌酸合成細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力分枝菌酸為結(jié)核分枝桿菌特有2023/7/23臨床應(yīng)用治療各型結(jié)核病首選對(duì)新發(fā)滲出性病灶療效最好一般應(yīng)聯(lián)合用藥,以防耐藥對(duì)急性粟粒性結(jié)核及結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量,必要時(shí)采用ivgtt2023/7/23不良反應(yīng)一般治療量發(fā)生少且輕神經(jīng)系統(tǒng)毒性周圍神經(jīng)炎手腳疼痛、麻木、震顫中樞癥狀失眠、興奮甚至驚厥異煙肼結(jié)構(gòu)類似維生素B6阻礙后者利用并加速排泄,致B6缺乏2023/7/23口服吸收迅速完全應(yīng)空腹服藥穿透力強(qiáng),易于擴(kuò)散全身組織體液

易進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞可透過胎盤利福平及其代謝物呈桔紅色,用藥者排泄物可著色利福平(rifampicin)2023/7/23廣譜抗菌對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和G＋球菌尤其是耐藥金葡菌抗菌作用強(qiáng)對(duì)G－菌、某些病毒和砂眼衣原體也有效抗菌作用強(qiáng)穿透力強(qiáng)藥理作用特點(diǎn)2023/7/23特異性抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA多聚酶阻礙mRNA合成蛋白質(zhì)合成停止對(duì)人體細(xì)胞RNA多聚酶無作用

作用機(jī)制2023/7/23

早期用藥以滲出為主,血循環(huán)完整,藥物易進(jìn)入病灶結(jié)核菌生長(zhǎng)代謝旺盛,對(duì)藥物敏感

聯(lián)合用藥足夠劑量和療程及規(guī)律性用藥抗結(jié)核病藥用藥原則2023/7/23

目前常用短期強(qiáng)化療法異煙肼、利福平及乙胺丁醇聯(lián)合用藥3-6個(gè)月以盡快控制癥狀病情明顯好轉(zhuǎn)后繼續(xù)使用兩種藥物鞏固治療至少1年2023/7/23抗生素的合理應(yīng)用2023/7/23一、抗菌藥應(yīng)用中存在的問題1.抗生素的濫用1)病毒感染性疾病2)非感染性疾病3)發(fā)熱原因不明的疾病4)昏迷、休克等情況預(yù)防性使用抗生素。5)無指征或指征不明確的預(yù)防用藥手術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后濫用。2023/7/232.盲目選用對(duì)病原體感染無效或療效不強(qiáng)的藥物3．不能根據(jù)細(xì)菌對(duì)藥物敏感度的變遷來選擇藥物4.不能根據(jù)病原體、機(jī)體、藥物等綜合因素制定合理的個(gè)體化方案和劑量。5.用藥途徑、方法、劑量、療程不當(dāng)6.多種抗生素合用和聯(lián)合用藥不當(dāng)2023/7/23

抗生素合理應(yīng)用的基本原則

一、盡早確立病原學(xué)的診斷

二、抗生素的選擇1.抗菌譜:抗菌譜務(wù)必使其與所感染的微生物相適應(yīng)。2.根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素2023/7/233.藥動(dòng)學(xué)特性感染部位達(dá)到有效的抗菌濃度。如骨關(guān)節(jié)感染時(shí)可選用氯潔霉素、潔霉素、林可霉素、磷霉