藥理學(xué)本科教材培訓(xùn)課件

藥理學(xué)本科教材本講內(nèi)容1.藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系….40分鐘2.藥物與受體…………….40分鐘3.影響藥物的因素……….40分鐘7/21/20232藥理學(xué)本科教材第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

（Dose-effectrelationship）

2.1量效關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)呈一定的關(guān)系。2.2量效曲線(dose-effectcurve)描述藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系曲線的圖形。斜率代表藥效的劇烈或溫和程度。曲線在16%-84%區(qū)間大致呈直線，直線與橫坐標(biāo)夾角的正切值稱為斜率。斜率大，藥量小的變化，引起效應(yīng)的明顯變化。分為量反應(yīng)曲線和質(zhì)反應(yīng)曲線?？v坐標(biāo)：藥理效應(yīng)的強(qiáng)度橫坐標(biāo)：藥物劑量或濃度。7/21/20233藥理學(xué)本科教材A：劑量或濃度表示藥量；B：對數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示藥量；E：效應(yīng)強(qiáng)度(E/Emax)；C：藥物濃度圖2-1藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖直方雙曲線S型曲線量反應(yīng):效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)性量的變化。例子：血壓升降。7/21/20234藥理學(xué)本科教材鐘型曲線直方雙曲線質(zhì)反應(yīng):藥理效應(yīng)呈反應(yīng)性質(zhì)的變化。以陽性和陰性、全或無的方式表現(xiàn)。例子：存活或死亡、驚厥或不驚厥。7/21/20235藥理學(xué)本科教材2.半數(shù)有效量2.3量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念1、最小有效量（濃度）或閾劑量3.7/21/20236藥理學(xué)本科教材1.最小有效量(minimaleffectivedose)

最小有效濃度(minimaleffectiveconcentration)閾劑量或閾濃度(thresholddoseorconcentration)

指能夠引起效應(yīng)或陽性反應(yīng)的最小濃度。2.半數(shù)有效量（50%effectivedose,ED50)

指能夠引起50％效應(yīng)或陽性反應(yīng)的濃度。

3.半數(shù)致死量(50%lethaldose，LD50)

指能夠引起50％死亡反應(yīng)的濃度。4.最大效應(yīng)(maximaleffect，Emax)指當(dāng)藥物效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)也不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能(efficacy)

反映藥物的內(nèi)在活性:內(nèi)在活性（intrinsicactityiv)：指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。用α表示，0α17/21/20237藥理學(xué)本科教材5.效價強(qiáng)度(potency):指能夠引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量。一般以引起50％效應(yīng)為參考指標(biāo)。反映藥物與受體的親和力

意義：用于作用性質(zhì)相同的藥物之間的比較。值越大，藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力越差，親和力小。值越小，藥物強(qiáng)度越大，親和力高。親和力（affinity)：藥物與受體結(jié)合的能力

7/21/20238藥理學(xué)本科教材效價強(qiáng)度最大效應(yīng)結(jié)論：最大效應(yīng)高，效價強(qiáng)度不一定強(qiáng)（見圖3-2）思考：最大效應(yīng)高，效價強(qiáng)度是不是一定就高？7/21/20239藥理學(xué)本科教材4、效價強(qiáng)度(potency)能引起等效反應(yīng)（一般為50%效應(yīng)量）的相對量或濃度，其值越小強(qiáng)度越大。7/21/202310藥理學(xué)本科教材質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse,all-or-nonresponse）藥理效應(yīng)用全或無、陽性或陰性表示質(zhì)反應(yīng)的量效曲線

橫:lgD，縱:反應(yīng)頻數(shù)→常態(tài)曲線橫:lgD，縱:反應(yīng)率→對稱S型曲線質(zhì)反應(yīng)S型曲線可測LD50及ED507/21/202311藥理學(xué)本科教材效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度100%50%0ED99ED95如果效應(yīng)為死亡，LD5LD1半數(shù)有效量(ED50)

引起50%動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量，如果效應(yīng)為死亡，則為LD50幾個特定位點(diǎn)7/21/202312藥理學(xué)本科教材1、LD50：大，毒性小

2、治療指數(shù)(thearpeuticindex,TI)：LD50/ED50，表示藥物安全性的大小

安全性評價指標(biāo)效應(yīng)死亡治療指數(shù)意義：反應(yīng)藥物的安全性。大相對安全.是不是完全依賴此指標(biāo)來評價？當(dāng)量效曲線與毒性曲線有重疊時,TI不能完全反應(yīng)藥物的安全性。7/21/202313藥理學(xué)本科教材3、安全范圍：ED95～LD5的距離4、安全系數(shù)：LD1/ED99特例:青霉素的過敏性休克。7/21/202314藥理學(xué)本科教材5、治療窗(TherapeuticWindow)

產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍（MEC-MTC）適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。7/21/202315藥理學(xué)本科教材藥物作用機(jī)制

藥物通過下列方式發(fā)揮作用（因藥物而異）非特異性藥物：理化性質(zhì)有關(guān)高滲糖脫水，硫酸鎂導(dǎo)瀉特異性藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，作用于蛋白靶點(diǎn)

1.激動或拮抗受體：胰島素，阿托品,腎上腺素,嗎啡

2.影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：麻黃堿，

3.影響自體活性物質(zhì)：阿司匹林

4.影響酶的活性：磺胺，AChE5.影響離子通道：局麻藥，心律失常藥6.影響免疫功能:免疫增強(qiáng)劑,免疫抑制劑7.影響核酸代謝:抗腫瘤藥,喹諾酮類抗生素.7/21/202316藥理學(xué)本科教材1、受體理論的發(fā)展1878年Langley阿托品和毛果蕓香堿可拮抗貓唾液分泌→與藥物結(jié)合的物質(zhì)1905年煙堿與箭毒接受物質(zhì)（receptivesubstance）1908年Ehrlichreceptor受體、配體→“鎖與鑰匙”占領(lǐng)學(xué)說、速率學(xué)說、二態(tài)模型學(xué)說

1948年Ahlquist提出α、β受體假說1972年SutherlandcAMP第二信使學(xué)說

近20年，受體的純化及分子的克隆，大量受體結(jié)構(gòu)被闡明。第三節(jié)藥物和受體-Drugandreceptor7/21/202317藥理學(xué)本科教材J.N.Langley（1905）最早提出受體學(xué)說。最早發(fā)現(xiàn)的N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個亞單位組成的鈉離子通道，在α亞單位上各有一個乙酰膽堿結(jié)合點(diǎn)。7/21/202318藥理學(xué)本科教材Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)Receptor

藥物2受體的概念受體(Receptor)：存在于胞膜、胞漿、細(xì)胞核的，能夠識別并可選擇性結(jié)合特異性配體的生物大分子。。配體(ligand)：與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)稱為配體。受體都有內(nèi)源性配體。7/21/202319藥理學(xué)本科教材受體的特點(diǎn)：靈敏性：低濃度----顯著效應(yīng)特異性：配體-------受體飽和性：受體數(shù)目一定，同類配體競爭?？赡嫘裕号c配體的復(fù)合物可解離多樣性：不同亞型，分布在不同組織，不同功能。如：M受體在不同組織中分布，功能也不同。瞳孔縮小，平滑肌收縮，腺體分泌。αReceptorLigandβγGTPG-protein7/21/202320藥理學(xué)本科教材（一）.占領(lǐng)學(xué)說:

Clark1937認(rèn)為藥物作用的強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比缺點(diǎn)：1、不能解釋拮抗劑占領(lǐng)受體后不產(chǎn)生效應(yīng)2、某些藥產(chǎn)生最大效應(yīng)后尚有大部分受體未被占用1954年修正了占領(lǐng)學(xué)說：藥物與受體的結(jié)合程度決定于親和力；產(chǎn)生效應(yīng)的能力決定于內(nèi)在活性三受體與藥物的相互作用速率學(xué)說

藥物效應(yīng)與其占領(lǐng)受體的速率呈正比，即藥物分子與受體碰撞的頻率。二態(tài)模型學(xué)說

受體構(gòu)象為R*和R。藥物與受體結(jié)合取決于親和力。激動藥，拮抗藥。7/21/202321藥理學(xué)本科教材3.2藥物受體反應(yīng)動力學(xué)

D+RDRE(質(zhì)量作用定律)

[RT]=[R]+[DR]代入k1k2KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]受體相對結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對強(qiáng)弱（E/Emax）7/21/202322藥理學(xué)本科教材

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為引起50%最大效應(yīng)時藥物的摩爾濃度，表示藥物與受體親和力的大小。單位是(濃度單位mol/L)D=0

效應(yīng)為0D>

>

KD

DR/RT=100%,達(dá)最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

意義：與藥物和受體親和力成反比。KD越大,親和力越小。7/21/202323藥理學(xué)本科教材藥物與受體結(jié)合的能力，用KD、pD2來表示。

KD

平衡解離常數(shù)有單位：摩爾

KD與親和力成反比

pD2

親和力指數(shù)，是指KD的負(fù)對數(shù)值

pD2=-㏒KD

與親和力成正比親和力

(Affinity)7/21/202324藥理學(xué)本科教材[DR]RTEEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)是指藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)的能力，用α(0≤α≤1)表示。7/21/202325藥理學(xué)本科教材思考：1.A、B兩種藥物，與相同量的受體結(jié)合，結(jié)合能力一樣，產(chǎn)生藥物效應(yīng)是否一樣？？2.A/B兩種藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)，與受體結(jié)合能力是否一樣？？7/21/202326藥理學(xué)本科教材7/21/202327藥理學(xué)本科教材激動藥（Agonist）

=100％ 部分激動藥(Partialagonist) 0%<<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％四、作用于受體的藥物分類競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥

既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。7/21/202328藥理學(xué)本科教材拮抗藥(antagonist)：有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。少數(shù)特殊，有微弱內(nèi)在活性，如吲哚洛爾。分為競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥7/21/202330藥理學(xué)本科教材競爭性拮抗藥：competitiveantagonist①可逆性地與激動劑競爭同一受體，其效應(yīng)決定于兩者的濃度和親和力。②當(dāng)有競爭性拮抗藥時，激動藥的量效曲線平行右移，Emax不變。7/21/202331藥理學(xué)本科教材定義：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加2倍時才能達(dá)到原來效應(yīng)，此時拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值即拮抗參數(shù),pA2=-log[I]拮抗參數(shù)(antagonistparameter,

pA2,)

意義①反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)②判斷激動藥的性質(zhì)。如兩種激動藥被同一種拮抗藥拮抗，且二者PA2相近，說明兩藥是激動同一受體。例子：以PA2為例，A藥:10mol/l,B藥100mol/lA藥的PA2為-1，B藥PA2為-2，因此A藥拮抗性強(qiáng)。7/21/202332藥理學(xué)本科教材非競爭性拮抗藥non-competitive

：

①與受體發(fā)生不可逆性結(jié)合

②當(dāng)有非競爭性拮抗藥時，親和力和內(nèi)在活性均降低，激動藥的量效曲線右下移，Emax降低；即雖然增加激動藥濃度，也可能達(dá)不到原有效應(yīng)。7/21/202333藥理學(xué)本科教材10050lgKDlogCE(%)10050xyzabclogCE(%)非競爭性拮抗（曲線右下移）競爭性拮抗（平行右移）7/21/202334藥理學(xué)本科教材競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥問：同一拮抗藥，PA2相同，加入高濃度和低濃度的效應(yīng)怎樣改變？7/21/202335藥理學(xué)本科教材5.根據(jù)跨膜信息傳遞機(jī)制對受體的分類

G-蛋白偶聯(lián)受體門控離子通道受體具有酶活性的受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞因子受體其他酶類受體7/21/202336藥理學(xué)本科教材6細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使系指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子（包括白細(xì)胞介素和生長因子兩大類）等細(xì)胞外信使物質(zhì)。第二信使有環(huán)核苷酸類(cAMP、cGMP)、細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物（三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DG)以及Ca2+。第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控，細(xì)胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程。

7/21/202337藥理學(xué)本科教材7受體的調(diào)節(jié)

遺傳獲得的固有蛋白，不是不變的，受生理、藥理因素影響1.受體脫敏

receptordesensitization

激動藥特異性脫敏激動藥非特異性脫敏2.受體增敏

receptorhypersensitization

受體脫敏或增敏僅涉及受體密度改變：受體數(shù)目的下調(diào)downregulation

受體數(shù)目的上調(diào)upregulation維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定7/21/202338藥理學(xué)本科教材脫敏(desensitization)或向下調(diào)節(jié)(down-regulation)

：

受體長期反復(fù)與激動藥接觸，產(chǎn)生的對激動藥的敏感性（反應(yīng)性）降低或受體數(shù)目減少。非特異性脫敏：對某類激動藥脫敏后，對其它受體激動藥也反應(yīng)性下降特異性脫敏：僅對某類激動藥脫敏增敏（hypersensitization）或向上調(diào)節(jié)(up-regulation)：受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸，產(chǎn)生的對藥物的敏感性升高或受體數(shù)目增加。如長期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象7/21/202339藥理學(xué)本科教材Summary藥物的基本作用，重點(diǎn)是治療作用和不良反應(yīng)的類型及其概念。劑量