2022胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移綜合治療策略(全文)

2022胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移綜合治疔策略（全文）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNENs）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤，按臨床癥狀可分為功能性（占30%~40%）和非功能性，按流行病學(xué)特征可分為散發(fā)性和遺傳性，按組織學(xué)特征可分為G1/G2/G3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。臨床中，高達(dá)32%~77%的pNENs患者診斷時發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移往往是腫瘤進(jìn)展最快的轉(zhuǎn)移部位，為pNENs最重要的獨立預(yù)后因素。A.Frilling等人將NENs肝轉(zhuǎn)移分為3型：簡單型（I型）：轉(zhuǎn)移瘤局限于一葉或相鄰兩段，可行標(biāo)準(zhǔn)的解剖性切除，占20%~25%。復(fù)雜型（II型）：一葉為主，伴周圍較小的、散在分布的衛(wèi)星灶，但仍可外科處理，占10%~15%。彌漫型（III型）：為兩葉彌漫分布的轉(zhuǎn)移瘤，通常無法手術(shù)干預(yù)，占60%~70%。AA.Frilling等提出的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移分型G1/G2pNET主要有四種不同的川型肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)：①富血供，邊界清，中等大小;②富血供，邊界不清，呈“滿天星”分布;③富血供，邊界清，大團(tuán)塊狀;④乏血供，邊界不清，呈“滿天星”分布。陳潔教授指出，臨床中相當(dāng)部分pNENs肝轉(zhuǎn)移為彌漫型，患者預(yù)后較差。對于這類患者的診治較為棘手，近年來的國內(nèi)外臨床實踐和研究探索發(fā)生了一些新變化。肝轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷顯著影響藥物治療的生存獲益從2016年的ENETS指南和2018年的NCCN指南來看，對于轉(zhuǎn)移性NET患者，主要建議先進(jìn)行藥物治療或觀察，藥物治療無效后才考慮局部治療。然而，分析NET的一些經(jīng)典藥物臨床研究，可以發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷會很大程度上影響藥物療效。在SSA抗腫瘤生長的經(jīng)典臨床研究CLARINET中（MartynECaplin,etal.Endocrine,2021），肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞25%相較于近25%的患者，PFS縮短一半（24.1Vsi50.8個月）。來自NETCONECTNetwork的回顧性研究（ElettraMerola,etal.Oncologist,2021）顯示，SSA用于Ki-67＞10%的患者中，肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷工25%的患者PFS同樣比＜25%的患者更差（9.7vs15.0個月）。旨在建立SSA治療預(yù)測模型的GETNE-TRASGU研究（AlbertoCarmona-Bayonas,etal.JClinOncol,2019）;發(fā)現(xiàn),肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大于50%是與SSA治療PFS負(fù)相關(guān)的因素，而肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷小于25%是與SSA治疔PFS正相關(guān)的因素.來自法國的FOLFOX治療進(jìn)展期消化道分化良好NETs的回顧性研究（PaulGirot,etal.Neuroendocrinology,2022）發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷大于50%是PFS不佳的預(yù)測因素口上述研究表明，肝轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷可顯著影響藥物治療的生存獲益，腫瘤負(fù)荷較高的pNENs患者藥物治療預(yù)后更差，可能需要對傳統(tǒng)“先全身再局部治療”的策略進(jìn)行調(diào)整。能否通過早期減瘤治疔改善藥物治疔的生存獲益？2016版ENETS指南給出了NET肝轉(zhuǎn)移的治療框架：全身治療包括藥物、PRRT等；局部治療包括手術(shù)（切除、肝移植等）、介入治療（射頻消融、TAE/TACE等）。但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來回答全身治療或局部治療的方式和時機(jī)選擇等問題。如何科學(xué)合理地使用全身治療、局部治療?缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南中僅僅籠統(tǒng)地建議基于專家經(jīng)驗進(jìn)行個體化處理。在外科治療方面（1）早前的NET肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療目標(biāo)是要追求R0/R1切除，或減瘤290%,確保原發(fā)灶可切除（或已切除），但這樣的目標(biāo)是否過于苛刻？接近RO切除、減瘤效果顯著（比如＞70%）但達(dá)不到290%、原發(fā)灶較小而未切除的患者是否對后續(xù)藥物治療也有利？（2）肝移植的米蘭標(biāo)準(zhǔn)要求包括肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷＜50%等，但腫瘤負(fù)荷小的肝轉(zhuǎn)移完全有可能通過合理的藥物聯(lián)合局部治療獲得較長期的疾病控制;ENETS肝移植的最低要求包括無肝外病灶等，但對一些彌漫肝轉(zhuǎn)移、肝功能開始衰竭而肝外可能只有一兩個小轉(zhuǎn)移病灶的特別是年輕患者，這個標(biāo)準(zhǔn)又是否合理？01病例1，為胰頭NETG2,彌漫性肝轉(zhuǎn)移，黃疸嚴(yán)重，無法通過引流或改道手術(shù)緩解?；颊呓邮芰烁我仁改c聯(lián)合移植，術(shù)后給予抗排異和SSA治療，目前已經(jīng)生存近3年，肝外轉(zhuǎn)移疾病穩(wěn)定。痛明1男性，如石,腹叉NETG2,肝黑法重度黃疸，術(shù)前MRI提示胰頭MT,肝彌漫轉(zhuǎn)移，主要腫瘤負(fù)荷在肝臟此外有左鎖骨區(qū)、心包旁、胰腺后方、腹主動脈周圍多發(fā)散在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右恥骨骨轉(zhuǎn)移，△病例1的術(shù)前MRI檢查這是一例挑戰(zhàn)指南的肝移植病例，聯(lián)合器官移植解決了患者迫在眉睫的肝功能衰竭問題，術(shù)后通過藥物治療肝外的散在轉(zhuǎn)移病灶，達(dá)到了讓患者生存獲益的目的。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的局部和全身治疔探索鑒于指南意見和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，陳潔教授及其團(tuán)隊提出了以下思考：(1)在全身治療中，需考慮腫瘤部位、功能性、分級分類、分期、生長速度、血供、代謝、生長抑素受體表達(dá)、藥物毒性和患者基礎(chǔ)疾病、有無預(yù)測療效的標(biāo)志物、藥物可及性等;(2)在局部減瘤治療中哪些患者適合手術(shù)、消融、介入或聯(lián)合介入選擇TAE還是TACE、用什么栓塞劑以及多少次栓塞，局部治療的時機(jī)，原發(fā)灶是否必須切除等問題。她進(jìn)一步分享了臨床病例的診治經(jīng)驗。02病例2，胰頭PNETG2,無功能性，肝臟彌漫性、囊性轉(zhuǎn)移。第一階段給予長效奧曲肽+TAE(4次)治療，肝內(nèi)病灶減瘤超過90%、胰頭原發(fā)灶控制穩(wěn)定;第二階段性保留幽門胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)長效奧曲肽維持治療，目前PFS已達(dá)32個月。該患者診治經(jīng)過表明，囊性轉(zhuǎn)移病灶也適合TAE;而且在優(yōu)先處理肝轉(zhuǎn)移灶減瘤后，可轉(zhuǎn)化手術(shù)切除原發(fā)灶。03病例3,胰尾巨大PNETG2,肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過第一階段長效奧曲肽+TAE治療，肝內(nèi)殘存散在的高糖代謝小病灶，第二階段外科切除原發(fā)病灶，術(shù)后長效奧曲肽維持治療獲得了滿意的疾病控制。04病例4，胰體PNETG2,肝內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移，但原發(fā)灶體積較小?；颊呓?jīng)過3次TAE后達(dá)到肝內(nèi)病灶減瘤，同時給予舒尼替尼治療，目前PFS達(dá)15個月。該病例表明,原發(fā)灶較小、腫瘤負(fù)荷主要在肝臟的情況下，原發(fā)灶未必需要切除。05病例5，胰尾NETG1,肝內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移且邊界不清，胰原性門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血。先給予胰體尾切除+脾切除+門體靜脈斷流，解決出血風(fēng)險，繼而予以長效奧曲肽+TAE治療，但4次TAE后肝負(fù)荷減瘤效果不明顯。該病例表明，應(yīng)優(yōu)先處理出血危及生命的原發(fā)灶；且并非所有III型肝轉(zhuǎn)移都適合TAE。陳潔教授團(tuán)隊回顧研究了2016-2020年期間116例通過長效奧曲肽+TAE治療的G1/G2NET肝轉(zhuǎn)移病例（LiuY,etal.CancerMed.2022）,結(jié)果顯示：該聯(lián)合方案下的中位PFS為13.6個月，且肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞50%、Ki-67＞10%和骨轉(zhuǎn)移是PFS的獨立預(yù)后因素；TAE的ORR可達(dá)78.4%,而且肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞25%、Ki-67W10%、無骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移腫瘤邊界清晰的患者TAE療效更好;此外，肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷25%~50%（16.7vs4.3個月）、＞50%（12.6vs4.4個月）的患者如果TAE達(dá)到CR/PR,則PFS較未達(dá)到CR/PR患者顯著延長。ATAE達(dá)到CR/PR的患者PFS顯著延長(C.肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷25%~50%;D.肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷＞50%)陳潔教授總結(jié)11/111型肝轉(zhuǎn)移瘤介入減瘤策略:(1)主要適用于G1/G2NET或類癌/非典型類癌；(2)功能性腫瘤需盡快控制激素分泌,歐美指南均推薦在藥物治療基礎(chǔ)上盡早做局部減瘤治療；(3)無功能性腫瘤如果肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷過大，患者生存期明顯縮短，藥物治療療效差，也建議盡早做局部減瘤治療；(4)選擇TAE減瘤時，建議采用永久性固體栓塞劑(聚乙烯醇顆粒PVA和40-120微米Embosphere);(5)肝臟腫瘤負(fù)荷30%~50%的患者影像學(xué)反應(yīng)最佳，腫瘤負(fù)荷超過75%則需分次栓塞；(6