解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部培訓(xùn)課件

解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部目錄注射劑的基本知識GMP對注射劑的相關(guān)要求注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量控制點注射劑生產(chǎn)中常見問題的解決辦法2解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部藥劑學(xué)的發(fā)展藥劑學(xué)是在傳統(tǒng)制劑如中藥制劑、格林制劑等基礎(chǔ)之上發(fā)展起來的。現(xiàn)代藥劑學(xué)約有150余年的歷史，1843年制備了模印片，1847年發(fā)明硬膠囊劑，1931年實現(xiàn)機械化生產(chǎn)。1876年等發(fā)明了壓片機，使壓制片得到發(fā)展。1886發(fā)明了安瓿，使注射劑得到迅速發(fā)展。1947年研制成緩釋制劑，70年代以后緩釋制劑和靶向制劑得到發(fā)展。3解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的定義和分類注射劑是指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液、以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。注射劑的分類：溶液型注射劑：可用水、油或其他非水溶劑為溶劑制成。混懸型注射劑：在水中微溶、極微溶解或幾乎不溶的藥物，此類注射劑有延長藥效的作用，一般僅供肌內(nèi)注射。乳濁型注射劑：油類或油溶性藥物，如；靜脈注射脂肪乳注射液。注射用無菌粉末：為藥物的無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。4解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的優(yōu)點1、藥效迅速作用可靠藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。口服制劑等是通過消化道粘膜吸收藥物，影響因素較多，有首過效應(yīng)，藥物療效沒有注射劑好。2、適用于不宜口服的藥物某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不宜吸收。所以這些藥物只能制成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。3、適用于不能口服給藥的病人如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。4、可以產(chǎn)生局部定位作用局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，此外某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。

5解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的缺點1、使用不便且注射疼痛注射劑一般不能制劑使用，應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑有技術(shù)熟練的人注射，以保證安全。2、制造過程復(fù)雜要求一定的設(shè)備條件，所以生產(chǎn)費用較大，價格也較高。6解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的給藥途徑1、靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注優(yōu)點：藥效最快，常作急救、補充體液和供營養(yǎng)之用。2、脊椎腔注射特點：由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，易出現(xiàn)滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，每次注射量不超過10ml。3、肌內(nèi)注射：水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。特點：一次劑量一般在5ml以下4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之間，藥物吸收速度較慢。5、皮內(nèi)注射：注射于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，主要用于過敏性試驗。此外，近年來一些抗腫瘤藥物采用動脈內(nèi)注入，直接進(jìn)入靶組織，提高藥物療效。7解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的質(zhì)量要求1、無菌：注射劑不得含有任何活的微生物，必須達(dá)到藥典無菌檢查要求。2、無熱原：用量大的供靜脈注射及脊椎腔注射的注射劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方可使用。3、澄明度：可見異物的檢查4、安全性：注射劑不應(yīng)對組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。5、PH值：盡量與血液的PH值7.4相接近，但由于藥物本身的性質(zhì)和穩(wěn)定性的需要，機體本身又有一定的緩沖能力，PH值允許范圍在4～9之間。6、滲透壓：原則上要求與血漿的滲透壓相等或接近，但由于機體本身有一定的耐受性及血液的稀釋作用，可根據(jù)情況適當(dāng)放寬。8解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部

GMP對注射劑的基本要求9解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的GMP認(rèn)證檢查項目大容量注射液認(rèn)證檢查項目共138項、關(guān)鍵項目（條款前加*）27項，一般項目111項。小容量注射液認(rèn)證檢查項目共141項，關(guān)鍵項目（條款前加*）30項，一般項目111項。化學(xué)藥品粉針劑認(rèn)證檢查項目共139項、關(guān)鍵項目（條款前加*）32項，一般項目107項?；瘜W(xué)藥品凍干粉針劑認(rèn)證檢查項目共143項，關(guān)鍵項目（條款前加*）32項，一般項目111項。10解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑廠房設(shè)計要求1、位置選擇注射劑車間應(yīng)該選擇環(huán)境安靜，空氣比較潔凈的地方。周圍環(huán)境應(yīng)該開闊、寬敞。光線充足，有綠化，無泥土外露，不得有產(chǎn)生花粉、絨毛、花絮等對空氣有影響的樹種。2、室內(nèi)不局為合理控制環(huán)境的潔凈度，車間內(nèi)部的布局遵循以下原則：

1）人流、物流分開以物流方向設(shè)計生產(chǎn)線，人流物流嚴(yán)格分開，物流從原輔料，容器處理和水處理開始，經(jīng)配液、濾過、灌封、滅菌、燈檢、包裝直至出廠，流動應(yīng)當(dāng)是單向的，無交叉現(xiàn)象。物的傳送最好機械傳送，人工傳送應(yīng)當(dāng)設(shè)置傳遞櫥。人的走向與物流之間不僅要有硬件隔開，還應(yīng)當(dāng)在人進(jìn)入物流區(qū)域進(jìn)行操作的人口設(shè)置緩沖間，并提供諸如沐浴、更衣、風(fēng)淋等衛(wèi)生措施，以保證進(jìn)入物流區(qū)域操作人員的清潔衛(wèi)生。11解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑廠房設(shè)計要求2）廠房區(qū)域的劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)潔凈區(qū)：對微生物和塵粒數(shù)有規(guī)定的區(qū)域。在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定。注射劑生產(chǎn)區(qū)潔凈度級別：百級、萬級、十萬級。注射劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：（1）最終滅菌藥品：百級或萬級背景下的局部百級：大容量注射劑（≥50ml）的灌封萬級：大容量注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。十萬級：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配（2）非最終滅菌藥品百級或萬級背景下的局部百級：灌裝前不需除菌濾過藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。萬級：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制十萬級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。12解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑生產(chǎn)的設(shè)備及管道要求1、設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)、并能防止差錯和減少污染。2、與藥液直接接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物。禁止使用含石棉的過濾器材。3、純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。13解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑生產(chǎn)過程必須進(jìn)行驗證內(nèi)容（1）空氣凈化系統(tǒng)（2）工藝用水系統(tǒng)（水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）（3）生產(chǎn)工藝及其變更（4）設(shè)備清洗（5）主要原輔料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加：（1）滅菌設(shè)備（2）藥液濾過及灌封（封裝）系統(tǒng)。14解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部

注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵控制點15解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部

注射用水的制備及控制我國藥典規(guī)定注射用水指蒸餾水或去離子水再經(jīng)蒸餾而制得的水。再蒸餾的目的是為了去除細(xì)菌內(nèi)毒素，以確保配制成的注射劑產(chǎn)品無熱原存在。原水經(jīng)過機械過濾、活性碳過濾、一級反滲透、二級反滲透（混床）、紫外線滅菌、純化水、多效蒸餾水機制備得注射用水。多效蒸餾水機的特點；耗能低，產(chǎn)量高。注射用水的現(xiàn)場監(jiān)控：每兩小時檢測氯化物、硫酸鹽、PH值、電導(dǎo)率日常檢驗；每周進(jìn)行一次全檢，蒸餾水機的注射用水其熱原每天進(jìn)行檢測。必須制定活性碳過濾器、反滲透膜的更換周期。16解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部原輔料及內(nèi)包材的選擇及控制原輔料及內(nèi)包材應(yīng)選擇具有資質(zhì)的供應(yīng)商，應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行審計1、對原輔料供應(yīng)廠商的審查內(nèi)容：《營業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營許可證》、《GMP證書，GSP證書》、《藥品生產(chǎn)批件（藥品注冊證）》、

省藥檢所近兩年檢驗報告書及出廠檢驗報告書、

廠房設(shè)施設(shè)備簡介等、

質(zhì)量保證體系概況。2、對直接接觸藥品包裝材料供應(yīng)商的審查內(nèi)容：《營業(yè)執(zhí)照》、《生產(chǎn)許可證》、《經(jīng)營許可證》、《藥品包裝材料注冊證》、

省藥檢所近兩年檢驗報告書及出廠檢驗報告書、

廠房設(shè)施設(shè)備簡介等、

質(zhì)量保證體系概況。3、對重要原輔料及包裝材料還要進(jìn)行現(xiàn)場審查，考察供應(yīng)商的生產(chǎn)現(xiàn)場環(huán)境、文件、記錄及生產(chǎn)能力，不符合要求的提出整改意見，嚴(yán)重不符合要求的，停止與該供應(yīng)商的合作。4、在各方面審查無異議的基礎(chǔ)上，質(zhì)檢中心檢驗合格后由生產(chǎn)部使用三批樣品無異常情況，該供應(yīng)廠商成為我公司該品種該規(guī)格物料固定的供應(yīng)商。5、供應(yīng)商審查周期：正常情況下每年審查一次；如遇特殊情況應(yīng)及時重新審查。17解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部齊二藥事件原因分析江蘇省泰興市不法商人王桂平以中國地質(zhì)礦業(yè)總公司泰興化工總廠的名義，偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于２００５年１０月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇，出售給齊二藥。齊二藥質(zhì)量管理部門沒有嚴(yán)格審查原輔料供應(yīng)商的資質(zhì)，使得采購員鈕忠仁違規(guī)購入假冒丙二醇，加上化驗室主任陳桂芬等人嚴(yán)重違反操作規(guī)程，未將檢測圖譜與“藥用標(biāo)準(zhǔn)丙二醇圖譜”進(jìn)行對比鑒別，并在發(fā)現(xiàn)檢驗樣品“相對密度值”與標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證，致使假藥用輔料投入生產(chǎn)，制造出假藥“亮菌甲素注射液”并投放市場。廣州中山三院和廣東龍川縣中醫(yī)院使用此假藥后，１１名患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。

1）沒有對原輔料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格審計。2）檢驗操作人員嚴(yán)重違反操作規(guī)程。18解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部安瓿、輸液瓶的清洗過程的控制1、輸液瓶的清洗：1～2％的氫氧化鈉溶液、自來水、純化水、注射用水控制點：堿液的溫度、自來水的溫度，純化水、注射用水的壓力應(yīng)符合要求，洗滌后抽查輸液瓶的潔凈度和光潔度，瓶壁不應(yīng)掛水珠。2、安瓿的清洗：超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌控制點：注射用水的壓力、隧道烘箱的溫度應(yīng)達(dá)到要求。生產(chǎn)中容易出現(xiàn)的問題：隧道烘箱的高效過濾器出現(xiàn)穿透，熱風(fēng)循環(huán)會帶著細(xì)小的碎玻屑通過高效過濾器，導(dǎo)致洗瓶效果不好，燈檢時發(fā)現(xiàn)較多碎玻屑，影響澄明度。避免措施：定期測量高效過濾器的風(fēng)速，風(fēng)速過大，高效過濾器穿孔，風(fēng)速小于標(biāo)準(zhǔn)的70％，高效過濾器堵塞，應(yīng)更換。19解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部內(nèi)包裝材料－－安瓿的介紹內(nèi)包裝材料直接與藥品相接觸，它質(zhì)量的好壞將直接影響藥品的質(zhì)量及保質(zhì)期。1、安瓿：主要用于水針劑產(chǎn)品的包裝。目前基本為含氧化硼6～7％的材質(zhì)，國內(nèi)生產(chǎn)的安瓿有兩種，一種是色點安瓿，另一種是色環(huán)安瓿，以色點安瓿居多。國際同類產(chǎn)品為國際中性玻璃材質(zhì)，其耐水性能、耐強酸、強堿性能優(yōu)于國內(nèi)同類產(chǎn)品。目前已經(jīng)有聚烯烴制成的安瓿（俗稱塑料安瓿）出現(xiàn)，部分地替代玻璃安瓿。國內(nèi)安瓿的發(fā)展趨勢：1）發(fā)展國際中性玻璃，從玻璃的材質(zhì)性能上與國際水平接軌。2）發(fā)展白色或棕色避光的耐強酸、強堿的安瓿。3）提高外觀光潔度、透明度及清潔度，發(fā)展優(yōu)質(zhì)的印字安瓿。4）提高制造水平及使用水平，改進(jìn)折斷力指標(biāo)，使易折安瓿真正易折。5）改善包裝質(zhì)量，推進(jìn)熱塑包裝和托盤包裝。

20解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部內(nèi)包裝材料－－輸液瓶的介紹玻璃輸液瓶：用于大輸液的主要包裝材料，按玻璃材質(zhì)分為兩種，一種是含氧化硼10％左右的硼硅玻璃，簡稱Ⅰ型玻璃，它具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。另一種是經(jīng)過表面中性化處理的鈉鈣玻璃，簡稱Ⅱ型玻璃，它的表面經(jīng)過中性處理后形成一層很薄的富硅層，能達(dá)到Ⅰ型玻璃的效果，但Ⅱ型玻璃僅僅在內(nèi)表面進(jìn)行脫堿處理，形成極薄的富硅層，如反復(fù)使用，由于洗瓶及灌裝消毒過程中的損傷，極薄的富硅層會遭到破壞而導(dǎo)致性能下降，因此，國家標(biāo)準(zhǔn)GB2639－1990《玻璃輸液瓶》中，明確規(guī)定，Ⅱ型玻璃僅適用于一次性使用的輸液瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字標(biāo)記記于瓶子底部21解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑配制及濾過過程的控制1、所有醫(yī)用原料必須使用注射級標(biāo)準(zhǔn)的原料、輔料應(yīng)使用符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，無國家藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，暫時使用分析純的化學(xué)試劑。2、按處方計算投料量及稱量時，均應(yīng)兩人核對，并簽字，避免差錯。3、澄明度與穩(wěn)定性是注射劑生產(chǎn)中突出的問題，而原輔料的質(zhì)量優(yōu)劣與此有直接關(guān)系，因此生產(chǎn)中更換原輔料的生產(chǎn)廠家時，必須進(jìn)行驗證。4、對易產(chǎn)生澄明度問題的原料應(yīng)采用濃配法，即將全部原輔料加入到部分溶劑中，配成濃溶液，加活性碳處理?；钚蕴嫉淖饔茫好撋⑷嵩?、吸附原料中的雜質(zhì)，提高澄明度活性碳加入的量、加入時的溫度、靜止時間都會影響澄明度的結(jié)果（甲硝唑注射液澄明度問題、含量較低產(chǎn)品使用活性碳的問題）5、過濾是保證澄明度的關(guān)鍵操作，常用的過濾器有：微孔濾膜濾器、鈦濾棒、折疊膜過濾器、板框過濾器。終端通常采用微孔濾膜過濾，便于清洗、穿孔后能及時發(fā)現(xiàn)并更換，0.22um的微孔濾膜還具有除菌作用。折疊膜使用前應(yīng)做起泡點試驗，以驗證其完好性，缺點是穿透后不易發(fā)現(xiàn)，不適宜終端過濾。22解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的灌封過程的控制－－－炭化問題小容量注射液在灌封時，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，填充氮氣，增加藥物的穩(wěn)定性，火頭應(yīng)調(diào)整合適，以保證封口光潔、園滑。壓縮空氣和惰性氣體均經(jīng)過凈化處理。小容量注射劑在灌封時易產(chǎn)生炭化現(xiàn)象：灌裝時由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點，在包裝運輸過程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見異物，影響藥品質(zhì)量。處理辦法：調(diào)節(jié)灌凸輪或調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積，減少藥液的噴濺，灌封完后，增加用白紙對鋁盤中每排安瓿進(jìn)行檢查的工序，及時挑出炭化品。23解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的灌封－－可見異物的控制可見異物的檢查：可見異物是指存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50um。．可見異物的產(chǎn)生主要有兩種渠道。（1）外源性污染，這主要是生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到一定潔凈條件，生產(chǎn)材料、包裝容器處理不得當(dāng)，如纖毛、金屬屑、玻屑等。（2）內(nèi)源性污染，它主要是溶劑、制劑、處方或工藝選擇不合理，如原料中存在的不溶物，析出的沉淀物、結(jié)晶等，因此，檢查可見異物也等于間接檢查了上述環(huán)節(jié)是否達(dá)標(biāo)，上述因素是否合理，甚至還可以判定某種藥物成分是否適合做成注射劑這類劑型。灌裝過程中應(yīng)定時抽查藥液澄明度，發(fā)現(xiàn)異常時應(yīng)及時查找原因。可能原因：潔凈區(qū)的空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。24解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部2005年版中國藥典對可見異物的結(jié)果判定溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支（瓶）供試品中，均不得檢出可見異物。如檢出可見異物的供試品不超過1支（瓶），應(yīng)另取20支（瓶）同法檢查，均不得檢出。混懸型注射液20支（瓶）供試品中，均不得檢出色塊、纖毛等可見異物。溶液型非靜脈用注射液20支（瓶）檢查的供試品中，均不得檢出可見異物。如有檢出，應(yīng)另取20支（瓶）同法復(fù)試，初、復(fù)試的供試品中，檢出可見異物的供試品不得超過2支（瓶）。25解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部軋蓋－－鋁蓋與丁基膠塞的緊密度的控制天然膠塞有翻邊包住瓶口，鋁蓋與瓶口之間有緩沖，軋蓋容易緊密，更換丁基膠塞后，鋁蓋直接接觸瓶口，由于鋁的材質(zhì)較軟，容易出現(xiàn)軋蓋不緊的現(xiàn)象。解決辦法：對鋁蓋的高度與膠塞高度的配合性進(jìn)行調(diào)整，鋁蓋內(nèi)徑尺寸的大小進(jìn)行調(diào)整，一般鋁蓋內(nèi)徑比輸液瓶口外徑不得大于20～30司，將鋁蓋壁厚適當(dāng)增加，增加鋁蓋中合金的含量，這樣就增大了鋁蓋的硬度，再調(diào)整軋刀進(jìn)刀的角度，由原來的45°改為現(xiàn)在的75°，并提高軋刀的旋轉(zhuǎn)速度，解決了鋁蓋與丁基膠塞軋蓋的緊密度問題。26解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞

1995年1月5日發(fā)布的國藥質(zhì)字（95）第8號文“關(guān)于淘汰天然膠塞，采用丁基膠塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品的規(guī)劃。2001年7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2002年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2004年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從2005年1月1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝；2005年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》2006年1月1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。27解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部丁基膠塞的優(yōu)點和缺點優(yōu)點： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強，安全性高缺點： 價格高，增加了生產(chǎn)成本28解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部丁基膠塞的組成1）生膠：丁基膠塞的主要成分2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線性結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又名交聯(lián)劑。3）硫化促進(jìn)劑：加在橡膠中能縮短硫化時間和降低硫化溫度的物質(zhì)。4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤滑作用，使分子鏈間易滑動，從而增加膠料的塑性。6）填充劑：按效果分為補強劑和非補強填充劑。7）著色劑：常用的有紅色、白色、灰色。29解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部丁基膠塞的清洗清洗工藝：供應(yīng)商所提供的丁基膠塞都是經(jīng)過清洗的產(chǎn)品，在使用前，只需將膠塞適當(dāng)漂洗。目的是清除膠塞在運輸、搬運中產(chǎn)生的微粒。清洗次數(shù)：有試驗結(jié)果顯示，清潔程度隨清洗次數(shù)呈曲線變化，并非清洗的次數(shù)越多越好，會出現(xiàn)洗得次數(shù)很多，反而更臟的情況。應(yīng)根據(jù)驗證選擇適宜的清洗次數(shù)。清洗設(shè)備：控制膠塞清洗斗轉(zhuǎn)速與膠塞滾動幅度極為重要。我公司使用自制的設(shè)備。30解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的滅菌方法分類：1、物理滅菌：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過滅菌法2、化學(xué)滅菌法：氣體滅菌法、化學(xué)藥劑殺菌法3、無菌操作濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。此法具有很強的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。通常用的是水浴式滅菌柜（必須驗證、藥典菌檢要求提高）。31解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑滅菌的目的滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，效果也不同。細(xì)菌的芽胞具有較強的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準(zhǔn)。滅菌與消毒的區(qū)別：滅菌：是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物以及細(xì)菌的芽胞全部殺滅。消毒：指用物理和化學(xué)方法將病原微生物殺死。滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。因此選擇滅菌方法必須結(jié)合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。32解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑的滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。2、必須將滅菌柜內(nèi)的空氣排除。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達(dá)不到規(guī)定值。而且試驗證明，加熱蒸汽中含有1％空氣時，傳熱系數(shù)降低60％，直接影響滅菌效果，因此滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)的空氣抽出。3、滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度算起。通常測定滅菌柜內(nèi)的溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，因此最好能設(shè)計直接測定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置或使用溫度指示劑。4、滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌柜，待10～15分鐘后，再全部打開，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。33解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部影響濕熱滅菌的因素1、細(xì)菌的種類與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同，繁殖期對熱的抵抗力比衰老期小得多，細(xì)菌芽胞的耐熱性更強。細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時間越短。因此，整個生產(chǎn)過程盡可能縮短。注射劑在配制灌封后應(yīng)當(dāng)日滅菌。2、藥物性質(zhì)與時間；一般來說，滅菌溫度越高滅菌時間越短。但是溫度越高，藥物的分解速度加快，滅菌時間越長，藥物分解得越多。因此，考慮到藥物的穩(wěn)定性，不能只看到殺滅細(xì)菌的一面，還要保證藥物有效性的一面，應(yīng)達(dá)到有效滅菌的前提下可適當(dāng)降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。3、蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽，過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力較大，因此滅菌效力高。34解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部違反操作規(guī)程滅菌帶來的后果－－“欣弗”事件2006年8月15日,國家食品藥品監(jiān)督管理局召開新聞發(fā)布會，通報了對安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。因此，對滅菌溫度、滅菌時間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時，必須進(jìn)行驗證。36解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射染菌輸液的后果在20世紀(jì)50～60年代，由于美國一些生產(chǎn)針劑的藥廠受到細(xì)菌污染，導(dǎo)致用藥者中敗血癥出現(xiàn)。到70年代，不僅在美國、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。許多敗血癥出現(xiàn)導(dǎo)致FDA徹底檢查這些藥廠，并進(jìn)行跟蹤調(diào)查靜脈注射藥劑所受細(xì)菌污染的原因。在1970年至1973年間，F(xiàn)DA組成有工程師、檢驗專家和微生物學(xué)家參加的聯(lián)合調(diào)查組，選了4家生產(chǎn)針劑的制藥廠，對每家藥廠的設(shè)施進(jìn)行了全面的檢驗，并對6例敗血癥進(jìn)行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細(xì)菌污染的情況。通過這些檢驗，揭示了這些藥廠在生產(chǎn)過程和質(zhì)量控制過程中明顯達(dá)不到GMP的有關(guān)規(guī)定。FDA不得不要求有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè)備改造，并將其在沒有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部注銷。37解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)1、潔凈廠房空氣應(yīng)定期消毒，定期檢測潔凈區(qū)塵埃粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌數(shù)，保證廠房潔凈度符合要求。2、定期對注射用水管道進(jìn)行消毒。3、每一工序生產(chǎn)結(jié)束后，都應(yīng)進(jìn)行清場，減少交叉污染。4、人員衛(wèi)生應(yīng)符合要求。38解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部

注射劑生產(chǎn)中常見問題及解決方法39解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時后，就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至有生命危險。熱原的性質(zhì)：1、耐熱性：一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。2、濾過性：熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過，即時微孔濾膜也不能截留，但活性炭可以吸附熱原。3、水溶性：熱原能溶于水。4、不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。5、熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑如：高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。40解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部污染熱原的途徑1、從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。注射用水貯藏時間過長都會污染熱原，故應(yīng)使用新鮮注射用水2、從原料中帶入：容易滋長微生物的藥物，如：葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。3、從容器、用具、管道和裝置等帶入：因此在生產(chǎn)中對這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用4、制備過程中的污染：制備過程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機會，而可能產(chǎn)生熱原5、從輸液器帶入：有時輸液本身不含熱原，但仍發(fā)生熱原反應(yīng)，這往往是由于輸液器具（如：輸液瓶、膠皮管）污染熱原所致。注射劑制備過程中的污染包括環(huán)境潔凈度不夠、操作人員未嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)程等為注射劑污染熱原最常見的問題，應(yīng)予以重視。41解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部生產(chǎn)過程中除去熱原的方法1、高溫法：將針頭、針筒或其它玻璃器具，洗凈后置250℃30分鐘以上條件下破壞熱原。2、酸堿法：玻璃器皿、配料管道可用稀氫氧化鈉溶液處理，可將熱原破壞。3、吸附法：采用濃配法配制注射液，加針用活性炭處理，一般用量為0.1～0.2％，除去原輔料中所含的熱原。4、超濾法：水處理系統(tǒng)通常采用超濾膜去除工藝用水中的熱原，其孔徑只有0.003～0.015um。5、反滲透法：采用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透也是去除工藝用水中熱原的方法。42解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部丁基膠塞使用過程的問題－－瓶壁掛水珠

現(xiàn)象：在輸液瓶頸周圍有少量小水珠粘附在瓶壁上產(chǎn)生原因： 這是因為丁基膠塞生產(chǎn)中有一道不可缺少的工序是硅化，在膠塞表面上涂有一層硅油，這些硅油在高溫高壓滅菌時會有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面張力的作用會在硅油表面聚集起來，這就是我們看到的水珠掛壁現(xiàn)象。丁基膠塞硅化的目的有兩個：

1.避免膠塞在運輸過程中間由于相互磨擦而產(chǎn)生橡膠微粒,從而影響藥品澄明度

2.增加膠塞滑膩程度,提高膠塞的上機率

43解決辦法制藥集團有限公司生產(chǎn)部丁基膠塞中硅油的安全性1.雖然有時我們眼睛所看到掛在瓶壁上的水珠比較大,其實這是由于水分子的表面張力比較大,非常容易在硅油周圍聚集起來,而真正脫落的硅油是非常少的。2.硅油是油性有機物,它絕不會溶于水溶液中。3.硅油有一定的粘性,所以脫落的硅油幾乎會全部粘在瓶壁上。所以，能隨著藥液進(jìn)入人體的硅油微乎其微.歐洲藥典規(guī)定進(jìn)行過鑒定，證明這種硅油對人體是絕對無害的。因此，丁基膠塞使用過程中出現(xiàn)的瓶壁掛水珠現(xiàn)象屬于正常現(xiàn)象，絕對不會影響藥