傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論-課件

第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論2023/7/201一、神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)分類神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥傳入神經(jīng)：局麻藥傳出神經(jīng)：感受器

中樞神經(jīng)

效應(yīng)器傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)局麻藥傳出藥物

交感副交感運(yùn)動(dòng)神經(jīng)2023/7/202

傳出神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)2023/7/2032023/7/204二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類根據(jù)神經(jīng)末梢所釋放的遞質(zhì)不同，將傳出神經(jīng)分為：

1、膽堿能神經(jīng)

2、去甲腎上腺素能神經(jīng)。2023/7/2051、膽堿能神經(jīng)(cholinergicnerve)：興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放Ach的神經(jīng)。(1)全部交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維；(2)全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維；(3)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)；(4)極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺、腎上腺髓質(zhì)。2023/7/2062、去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放NA的神經(jīng)。包括：絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維2023/7/207膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)副交感神經(jīng)的節(jié)前、節(jié)后纖維交感神經(jīng)的節(jié)前纖維運(yùn)動(dòng)神經(jīng)支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的神經(jīng)絕大部分交感神經(jīng)的節(jié)后纖維其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維多巴胺能神經(jīng)(腎、腸系膜血管)嘌呤能神經(jīng)(胃腸道、泌尿生殖道等)肽能神經(jīng)(胃腸道中)2023/7/208三、傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)突觸：神經(jīng)元之間在結(jié)構(gòu)上并沒有原生質(zhì)相連，每一神經(jīng)元的軸突末梢僅與其他神經(jīng)元的胞體或突起相接觸，此相接觸的部位稱為突觸。突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)完成傳遞信息的重要結(jié)構(gòu)。突觸由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成。

交感神經(jīng)末梢分為許多細(xì)微的神經(jīng)分支，其分支都有連續(xù)的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體(varicosity)。每個(gè)神經(jīng)元約有3萬個(gè)膨體。膨體內(nèi)有線粒體,每一個(gè)膨體內(nèi)約有1000個(gè)囊泡,囊泡內(nèi)可合成遞質(zhì),貯存遞質(zhì)。

2023/7/2092023/7/2010四、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)

＊遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí),從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào),與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。

＊遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或被酶所滅活。

＊傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)主要有乙酰膽堿(Ach)和去甲腎上腺素(NA)。2023/7/2011

(一）、NA的生物合成、貯存、釋放和消失過程1.NA的合成

囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAD(腎上腺素）苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶2023/7/20122.NA的貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合,貯存于囊泡中，一個(gè)囊泡內(nèi)約含有10000分子的NA。2023/7/20133.NA的釋放①胞裂外排(exocytosis)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)，Ca2+進(jìn)入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進(jìn)囊泡向前膜移動(dòng)，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。Ca2+的作用：1.降低軸漿的粘稠度，有利于小泡的移動(dòng)。2.消除突觸前膜內(nèi)負(fù)電位，便于小泡與與突觸前膜接觸而發(fā)生融合。2023/7/2014②溢流：靜止時(shí)，可有微量的NA不斷地從囊泡內(nèi)溢出，并進(jìn)一步釋放出細(xì)胞外。由于溢流量少，到達(dá)突出間隙的遞質(zhì)濃度低于產(chǎn)生效應(yīng)的閾值。③藥物取代：有些藥物可被去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，并進(jìn)入囊泡，將貯存在囊泡內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合的NA取代出來，妨礙其正常釋放，從而發(fā)揮去甲腎上腺素的作用。2023/7/20154.NA的消失(1)攝取(uptake)①攝取-1或神經(jīng)攝取(neuroalup-take)或攝取貯存型。釋放到間隙的NA約有75~90%被神經(jīng)末梢攝取到囊泡內(nèi)貯存重新利用,屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

2023/7/2016②攝取-2或非神經(jīng)組織攝?。╪on-neuroalup-take)或攝取代謝型。心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。2023/7/2017(2).滅活①

攝取-1的NA，部分未進(jìn)入囊泡可被胞質(zhì)中的線粒體膜上的單胺氧化酶(mono-anineox-dase,MAO)破壞。②攝取-2的NA被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破壞。(3).釋放的NA與突觸后膜的受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。2023/7/2018(二)、Ach的生物合成、貯存、釋放及消失過程1.Ach的合成2023/7/20192023/7/20202.Ach的貯存Ach合成后進(jìn)入囊泡，與囊泡內(nèi)的ATP及蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中。每一個(gè)囊泡內(nèi)約含1000~50000分子的Ach。3.Ach的釋放胞裂外排量子化釋放(quantalrelease)：每一個(gè)“量子”相當(dāng)一個(gè)囊泡的釋放量，一個(gè)“量子”釋放不引起動(dòng)作電位，數(shù)百個(gè)“量子”釋放才引起動(dòng)作電位的產(chǎn)生及效應(yīng)。2023/7/20214.Ach的消失Ach的失活主要是由于被突出間隙中的乙酰膽堿酯酶（AchE)所水解。AChE在神經(jīng)細(xì)胞體內(nèi)合成，沿軸突轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)末梢。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，AChE集中分布在運(yùn)動(dòng)終板，存在于突觸后膜、突出間隙和皺褶中。每一分子的AchE1min內(nèi)可水解105分子Ach。2023/7/2022五、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體(一）、受體命名根據(jù)遞質(zhì)選擇性與受體結(jié)合的不同而命名。1、膽堿受體：能選擇性與Ach相結(jié)合的受體。2、腎上腺素受體：能選擇性與NA、AD相結(jié)合的受體。2023/7/2023(二)、受體分型1、膽堿受體(1)M膽堿受體(毒蕈堿受體）用藥理學(xué)方法,以配體對(duì)不同組織M受體相對(duì)親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。2023/7/2024M1：中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮。突觸前膜：激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)除極化。胃粘膜壁細(xì)胞：胃酸分泌；胃腸活動(dòng)。瞳孔括約肌、睫狀肌。M2：中樞、突觸前膜:激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。心臟：竇房結(jié)、心房，房室結(jié)、心室，激動(dòng)時(shí)抑制。2023/7/2025M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。血管平滑肌擴(kuò)張中樞抑制M4:外分泌腺、平滑肌、中樞神經(jīng)M5:中樞神經(jīng)2023/7/2026M受體小結(jié)M受體：心臟：抑制，四負(fù)。腺體：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。分泌增加。眼睛：瞳孔、睫狀肌收縮。胃腸平滑肌：興奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌松弛。膀胱逼尿?。号d奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌松弛。支氣管平滑?。号d奮時(shí)收縮。2023/7/2027(2)N膽堿受體（煙堿受體）N1(NN)受體：神經(jīng)節(jié)N受體N2(NM)受體：骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭N受體

2023/7/2028依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，AR分為:

2、腎上腺素受體（AR)及分子結(jié)構(gòu)：腎上腺素受體(AR)α受體β受體α2:主要分布于突觸前膜β2:

主要分布于骨骼肌血管、冠狀動(dòng)脈、支氣管、胃腸道α1:

主要分布于皮膚粘膜血管，腺體，β1：主要分布于心臟

內(nèi)臟血管,瞳孔開大肌2023/7/20293、多巴胺受體（DA)(1)中樞DA(2)外周DA：激動(dòng)時(shí)使腸系膜血管、腎血管、冠狀血管擴(kuò)張。2023/7/2030（三）、受體反應(yīng)的分子機(jī)制遞質(zhì)、藥物與受體結(jié)合后，如何產(chǎn)生生物效應(yīng)，至今了解較少。目前認(rèn)為存在幾種偶聯(lián)方式。1、受體與離子通道的偶聯(lián)

N2受體屬于配體門控離子通道受體。N2受體是一種脂蛋白，分子量為25萬，由4種5個(gè)亞基組成，包括兩個(gè)亞基，分子量為40,000；一個(gè)亞基，分子量為50,000；一個(gè)亞基，分子量為57,000和一個(gè)亞基，其排列方式是：。2023/7/2031這5個(gè)亞基均貫穿細(xì)胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道，在兩個(gè)亞基上各有一個(gè)Ach結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)Ach與亞基結(jié)合后，促使門控離子通道開放，胞外Na+、Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，產(chǎn)生動(dòng)作電位，導(dǎo)致肌肉收縮。2023/7/2032圖5-5N2煙堿受體5個(gè)亞基各含約450個(gè)氨基酸，此5個(gè)肽鏈形成一個(gè)跨膜的環(huán)，在細(xì)胞內(nèi)固定于細(xì)胞骨架上，每一肽鏈跨膜4次，N端和C端都位于胞外部(如亞單位剖面所示)。肽鏈在胞外被糖基化，在胞內(nèi)被磷酸化，導(dǎo)致受體脫敏，2個(gè)單位各有一個(gè)Ach結(jié)合點(diǎn)，兩者都結(jié)合1分子Ach后，鈉離子通道開放，細(xì)胞除極興奮。2023/7/20332、受體與酶的偶聯(lián)(1)M受體與G-蛋白（鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白）偶聯(lián)M受體激動(dòng)后，通過G-蛋白激活磷脂酶C(phospha-LipaseC)增加三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG)的形成產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng)。2023/7/2034磷脂酰肌醇系統(tǒng)2023/7/2035

G-蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、

三個(gè)亞單位組成的三聚體。興奮性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，

使cAMP增加。

G-蛋白

抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。

M受體激動(dòng)時(shí)，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產(chǎn)生效應(yīng)。

2023/7/2036(2)

1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)1受體，通過Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3（三磷酸肌醇）和DAG(二?；视停┑男纬?，而產(chǎn)生作用。(3)2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)2受體，，通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。(4)2受體與(Gs)偶聯(lián)2受體，通過Gs激活激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，而產(chǎn)生作用。2023/7/2037

細(xì)胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細(xì)胞外的信息分子，將信息從某一細(xì)胞傳遞至另一細(xì)胞，即為第一信使，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等；細(xì)胞內(nèi)的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DAG等，則承擔(dān)將細(xì)胞接受的外來信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，最終引起相應(yīng)的生物效應(yīng)，其信息傳遞過程一般為：第一信使受體第二信使效應(yīng)蛋白質(zhì)

生物效應(yīng)

2023/7/2038六、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能2023/7/2039

去腎上腺素能神經(jīng)興奮膽堿能神經(jīng)興奮心臟：興奮抑制血管：收縮擴(kuò)張胃腸平滑?。菏鎻埵湛s支氣管平滑肌：舒張收縮膀胱逼尿?。菏鎻埵湛s瞳孔：散大縮小唾液：稠稀汗腺：手心腳心分泌全身分泌骨骼?。菏湛s(2受體)收縮2023/7/2040七、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類（一）基本作用

1.直接作用于受體：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似，稱為激動(dòng)藥。藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用，稱為阻斷藥或拮抗藥。2023/7/20412.影響遞質(zhì)(1)影響遞質(zhì)釋放

①促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃素，間羥胺等。

②抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。

(2)影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存，如利舍平，去甲丙咪嗪等。

(3)影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化，如AchE抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等。2023/7/2042(二）、分類擬似藥拮抗藥1、膽堿受體激動(dòng)藥1、膽堿受體阻斷藥(1)M,N受體激動(dòng)藥:卡巴膽堿(1)M受體阻斷藥(2)M受體激動(dòng)藥:毛果蕓香堿①非選性M受體阻斷藥:阿托品(3)N受體激動(dòng)藥:煙堿②M1受體阻斷藥:哌侖西平2、抗AchE藥:新斯的明③M2受體阻斷藥:拉碘胺3、腎上腺受體激動(dòng)藥(1)受體激動(dòng)藥

2、AchE復(fù)活藥:解磷定①

1

2受體激動(dòng)藥:去甲腎上腺素②

1受體激動(dòng)藥:去氧腎上腺素3、腎上腺受體阻斷藥

2023/7/2043③

2受體激動(dòng)藥:可樂定(1)受體阻斷藥(2)

、?受體激動(dòng)藥:腎上腺素①

1

2受體阻斷藥:酚妥拉(3)