緒言和藥效學(xué)培訓(xùn)課件

緒言和藥效學(xué)

第一章緒言

§1-1藥理學(xué)的任務(wù)和內(nèi)容一、藥理學(xué)的任務(wù)藥理學(xué)(Pharmacology)是研究藥物與機體（包括人體和病原體）間相互作用的規(guī)律及其機制的一門科學(xué)。

2緒言和藥效學(xué)藥理學(xué)的兩個分支學(xué)科

藥物效應(yīng)動力學(xué)(Pharmacodynamics)簡稱藥效學(xué)，是研究藥物對機體的作用和作用機制的科學(xué)。

藥物代謝動力學(xué)(Pharmacokinetics)

簡稱藥動學(xué)，是研究機體對藥物的處置過程及血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律的科學(xué)。3緒言和藥效學(xué)藥物(drug)是指能影響機體組織器官的生理功能及細胞代謝活動，用于預(yù)防、診斷、治療疾病的活性物質(zhì)。

根據(jù)來源不同可分為：（1）天然藥物：植物、動物、礦物、抗生素（2）合成藥物（3）基因工程藥物4緒言和藥效學(xué)●處方藥系指必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才能購買和使用的藥。主要包括特殊管理的藥、新藥、毒性大的藥、專屬性強且病情嚴(yán)重而又需要醫(yī)藥人員監(jiān)督指導(dǎo)使用的藥品及注射劑等?！穹翘幏剿帲∣TC）是指不需要憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方可自行判斷、購買及使用的藥。又分甲類和乙類。OTC具有使用安全、療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、應(yīng)用方便、標(biāo)簽說明通俗易懂等特點。5緒言和藥效學(xué)二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容

通過運用生理學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)等醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論和知識，運用藥劑學(xué)、藥物分析化學(xué)、合成藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)等藥學(xué)基礎(chǔ)理論和知識，闡明藥物對機體的作用和作用機制、臨床用途、不良反應(yīng)和禁忌證、藥物的體內(nèi)過程和用法等。6緒言和藥效學(xué)三、學(xué)習(xí)方法和要求1、聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論2、掌握藥物的共性與個性3、重視實驗?zāi)芰Φ呐囵B(yǎng)4、在理解的基礎(chǔ)上加強記憶5、培養(yǎng)自學(xué)能力，重視預(yù)習(xí)與復(fù)習(xí)7緒言和藥效學(xué)§1-2藥理學(xué)的發(fā)展簡史《神農(nóng)本草經(jīng)》：最早的藥物學(xué)專著（365種藥）《新修本草》：最早的藥典（844種藥）《本草綱目》：內(nèi)容豐富、影響深遠（1892種藥）8緒言和藥效學(xué)§1-3新藥的藥理學(xué)研究★新藥的來源●對已知化合物進行結(jié)構(gòu)修飾●合成新型結(jié)構(gòu)的藥物●從天然物質(zhì)中提取、分離●應(yīng)用生物技術(shù)和基因重組方法制備9緒言和藥效學(xué)一、臨床前藥理試驗●藥效學(xué)研究●一般藥理學(xué)研究●藥動學(xué)研究●新藥毒理學(xué)研究10緒言和藥效學(xué)二、臨床藥理試驗★Ⅰ期臨床試驗：健康志愿者（20～30人）★Ⅱ期臨床試驗：選定的適應(yīng)證患者（200～300人）★Ⅲ期臨床試驗:大于300例，試生產(chǎn)期間★Ⅳ期臨床試驗：上市后11緒言和藥效學(xué)第二章藥物對機體的作用—藥效學(xué)

§2-1藥物的基本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式

12緒言和藥效學(xué)

（一）藥物作用的性質(zhì)1、藥物作用(drugaction)是指藥物與機體組織間，通過分子的相互作用所致的初始作用。2、藥物效應(yīng)(drugeffect)是指藥物作用引起機體原有生理生化功能的繼發(fā)性改變，是機體反應(yīng)的表現(xiàn)。13緒言和藥效學(xué)3、藥物的基本作用主要是調(diào)節(jié)一些組織、器官原有的生理生化功能，包括興奮和抑制。

興奮作用：凡能使機體原有的生理功能與生化代謝增強的作用，如心率加快。

抑制作用：凡能使機體原有的生理功能與生化代謝減弱的作用，如心率減慢。興奮作用和抑制作用在一定條件下是可以互相轉(zhuǎn)化的。

14緒言和藥效學(xué)（二）藥物作用方式

1、局部作用藥物在未吸收入血以前，在用藥部位出現(xiàn)的作用。如口服抗酸藥中和胃酸的作用。2、吸收作用藥物從給藥部位吸收入血后分布到機體各組織器官后產(chǎn)生的作用。如口服安眠藥產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜催眠作用。15緒言和藥效學(xué)

二、藥物作用的選擇性和兩重性

（一）藥物作用的選擇性即藥物對機體不同組織器官在作用性質(zhì)或作用強度方面的差異。

藥物選擇性高，在治療中針對性較強，副作用較少，但應(yīng)用范圍窄。藥物選擇性低，在治療中針對性不強，副作用較多，但應(yīng)用范圍廣。16緒言和藥效學(xué)（二）藥物作用的兩重性

1、藥物的治療作用(therapeuticaction)（1）對因治療(etiologicaltreatment)用藥目的在于消除病因。（2）對癥治療(symptomatictreatment)用藥目的在于改善疾病癥狀。

原則：“急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治?！?/p>

17緒言和藥效學(xué)2、藥物的不良反應(yīng)(adversereaction)凡不符合用藥目的或給病人帶來痛苦與危害的反應(yīng)。

（1）副作用(sidereaction)藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。

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特點①副作用的發(fā)生與藥物選擇性不高有關(guān)。②副作用與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化。③副作用是可以預(yù)知的，可設(shè)法減輕或糾正。④副作用對人體的危害較小，多數(shù)為可恢復(fù)的功能性變化。

19緒言和藥效學(xué)（2）毒性反應(yīng)(toxicreaction)藥物在用量過大，用藥時間過長或機體對藥物敏感性過高時產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。

急性毒性反應(yīng)：用量過大立即發(fā)生的。慢性毒性反應(yīng)：長期使用由蓄積而逐漸發(fā)生的。

特點①毒性反應(yīng)一般也可預(yù)防。②毒性反應(yīng)對人體危害較大，多數(shù)為不可恢復(fù)的器質(zhì)性變化。

20緒言和藥效學(xué)（3）變態(tài)反應(yīng)(allergy)藥物作為抗原或半抗原作用于機體后引起組織損傷或功能紊亂的異常免疫反應(yīng)。

特點①首次用藥很少發(fā)生，常在第二次或多次用藥時出現(xiàn)。②變態(tài)反應(yīng)常與劑量無關(guān)，很小劑量時就易發(fā)生。③變態(tài)反應(yīng)是不可預(yù)知的，且與原有藥效無關(guān)。

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（4）繼發(fā)性反應(yīng)(secondaryreaction)是藥物治療作用所產(chǎn)生的不良后果，又稱治療矛盾。如二重感染。（5）后遺效應(yīng)(aftereffect)指停藥后機體血藥濃度降低到最低有效濃度（閾濃度）以下時，所殘存的生物效應(yīng)。（6）致畸、致突變和致癌(teratogenesis,mutagenesisandcarcinogenesis)

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一、受體(receptor)的基本概念受體是一類存在于細胞膜、細胞漿或細胞核內(nèi)能介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，可特異地識別某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之暫時結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

§2-2受體理論23緒言和藥效學(xué)二、受體的特性①敏感性：只需極低濃度的藥物即能與其結(jié)合產(chǎn)生顯著效應(yīng)。②選擇性（特異性）：一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。24緒言和藥效學(xué)

③飽和性：體內(nèi)受體的數(shù)量是有限的，這種與藥物結(jié)合的可飽和性，決定藥物具備出現(xiàn)最大效應(yīng)和存在競爭性拮抗的作用。④可逆性：受體與藥物的結(jié)合是可逆的，與受體結(jié)合的藥物可解離或被其它結(jié)構(gòu)相似的藥物所置換。

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三、受體類型和受體調(diào)節(jié)（一）受體的類型①離子通道型受體：如N型乙酰膽堿受體②G-蛋白耦聯(lián)受體：如M型乙酰膽堿受體③具有酪氨酸激酶活性的受體：如胰島素受體④調(diào)節(jié)基因表達的受體（核受體、細胞內(nèi)受體）26緒言和藥效學(xué)（二）受體調(diào)節(jié)①向下調(diào)節(jié)(downregulation)長期應(yīng)用受體激動藥，可能使該效應(yīng)器部位受體數(shù)目逐漸減少，是產(chǎn)生耐受性的原因之一。②向上調(diào)節(jié)(upregulation)長期應(yīng)用受體拮抗劑后可出現(xiàn)受體數(shù)目增加，是藥物呈現(xiàn)敏感性增高或出現(xiàn)反跳現(xiàn)象的原因之一。27緒言和藥效學(xué)③同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。④異種調(diào)節(jié)(heterospecificregulation)配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用。如GABA受體可被苯二氮卓調(diào)節(jié)。28緒言和藥效學(xué)四、受體學(xué)說1、占領(lǐng)學(xué)說該理論認為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時，藥物效應(yīng)達到最大值。占領(lǐng)學(xué)說適用于激動劑，但無法解釋拮抗劑效應(yīng)。29緒言和藥效學(xué)2、備用受體學(xué)說和速率學(xué)說（1）備用受體學(xué)說●藥物至少具備兩種特性即親和力和內(nèi)在活性才能引起生物效應(yīng)●藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不需要占領(lǐng)全部受體，多余的受體稱備用受體?！袼幬镎碱I(lǐng)受體引起的效應(yīng)，有一定閾值。對部分被占領(lǐng)而不能引起效應(yīng)的受體稱靜息受體。30緒言和藥效學(xué)（2）速率學(xué)說藥物的作用主要與單位時間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)k1和解離速率常數(shù)k2有關(guān)。激動劑的k2大，作用較快而短部分激動劑或拮抗劑的k2小，解離速率慢，故本身僅有微弱激動作用或完全沒有作用。31緒言和藥效學(xué)3、變構(gòu)學(xué)說和能動受體學(xué)說●變構(gòu)學(xué)說認為，受體本身至少有兩種構(gòu)象狀態(tài)，即無活性的靜息態(tài)和有活性的活化態(tài)，兩者可互變。●激動劑可與活化態(tài)結(jié)合引起生物效應(yīng)●拮抗劑對靜息態(tài)的親和力較大，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng)32緒言和藥效學(xué)§2-3藥效學(xué)概述一、作用于受體的藥物（一）激動劑和部分激動劑1、激動劑(agonist)指與受體有較強的親和力，又有較強效應(yīng)力的藥物。

33緒言和藥效學(xué)2、部分激動劑(partialagonist)：指與受體有親和力，但僅有弱效應(yīng)力的藥物。部分激動劑具有激動劑和拮抗劑的雙重特性：劑量很小或單用時，可呈現(xiàn)出激動受體并產(chǎn)生效應(yīng)；劑量增加或與同類激動藥合用時，則表現(xiàn)出對激動劑競爭性拮抗作用，使激動劑的量效曲線平行右移。34緒言和藥效學(xué)35緒言和藥效學(xué)（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑受體拮抗劑(receptorantagonist)指與受體有較強的親和力，但沒有效應(yīng)力的藥物。

1、競爭性拮抗劑(competitiveantagonist)與激動劑爭奪相同受體而產(chǎn)生的拮抗效應(yīng)，通常根據(jù)兩者的濃度和親和力而定。當(dāng)拮抗劑濃度加大時，將使激動劑的量效曲線逐漸向右平移，但斜率和最大效應(yīng)不變。36緒言和藥效學(xué)2、非競爭性拮抗劑(noncompetitiveantagonist)

不與激動劑爭奪相同受體，但它與相應(yīng)受體結(jié)合后，可妨礙激動劑與特異性受體結(jié)合或改變效應(yīng)器的反應(yīng)性。不僅使激動劑的量效曲線右移，而且抑制其最大效應(yīng)。

37緒言和藥效學(xué)38緒言和藥效學(xué)二、藥物作用機制（一）非特異性藥物作用機制主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，如改變周圍環(huán)境的滲透壓、酸堿性等。39緒言和藥效學(xué)（三）藥物作用和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺素等2、配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶如胰島素配體與受體結(jié)合構(gòu)象改變酪氨酸蛋白激酶活化酪氨酸磷酸化產(chǎn)生繼發(fā)生理效應(yīng)41緒言和藥效學(xué)3、配體門控離子通道如N膽堿受體為Na+通道

受體本身由識別部位與離子通道或其一部分構(gòu)成。配體與受體的識別部位結(jié)合，導(dǎo)致受體蛋白的構(gòu)象改變，離子通道暫時開放。42緒言和藥效學(xué)4、G蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白（鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白，簡稱轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或調(diào)節(jié)蛋白），由α、β和γ三個亞基組成43緒言和藥效學(xué)（1）激活腺苷酸環(huán)化酶（2）抑制腺苷酸環(huán)化酶（3）調(diào)節(jié)離子通道（4）激活鈣和肌醇磷脂代謝（5）激活鳥苷酸環(huán)化酶44緒言和藥效學(xué)

三、藥物的構(gòu)效與量效關(guān)系（一）藥物的構(gòu)效關(guān)系（二）藥物的量效關(guān)系

1、最小有效量和最小中毒量

（1）最小有效量：出現(xiàn)療效的最小劑量。（2）治療量：大于最小有效量而小于極量，能使機體產(chǎn)生顯著效應(yīng)又不至于中毒的劑量。

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（3）極量：能產(chǎn)生最大效應(yīng)而不至于中毒的劑量，又稱最大治療量。極量是國家藥典明確規(guī)定允許使用的最大劑量，屬安全劑量的極限。（4）中毒量和致死量：分別為引起中毒和致死的劑量。（5）安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離。

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2、量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)曲線

（1）效能(efficacy)：是指藥效強度隨劑量增大相應(yīng)增加，達到的最大效應(yīng)（Emax）。它反映藥物內(nèi)在活性的大小。（2）效價強度(pot