第二十二藥理學(xué)

第二十二藥理學(xué)第1頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月正常成人：

收縮壓小于140mmHg

舒張壓小于90mmHg

原發(fā)性高血壓：占90%-95%發(fā)病機制不明繼發(fā)性高血壓：是一些疾病的表現(xiàn)第2頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)藥物在血壓調(diào)節(jié)機制中的作用

抗高血壓藥物分類

一、影響血容量的藥物：利尿藥氫氯噻嗪等二、交感神經(jīng)抑制藥

1.作用于中樞咪唑啉受體的降壓藥

2.腎上腺素能受體阻斷藥

β腎上腺素能受體阻斷藥

α1受體阻斷藥

α、β受體阻斷藥（拉貝洛爾）第3頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、1.血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑

2.血管緊張素II受體阻斷藥四、鈣通道阻斷藥五、血管擴張藥

1.

直接擴張血管藥（肼屈嗪、硝普鈉）

2.

鉀通道開放藥（米諾地爾、吡那地爾）第4頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月Hypertensionisacommondiseaseofgreatimportance.Itaffectsabout15%-20%ofthetotalpopulationofChineseadults.Thecontrolofbloodpressureiscomplexandinvolvesvascular,cardiac,andrenalphysiology.第5頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月Theaimsofantihypertensivetherapyaretorelieveorforestallsymptoms,topreventcomplications,andtoprolonglife.Furthermore,therapyshouldbeindividualizedratherthanblindlyfollowingasequentiallistofdrugs.

第6頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

Allantihypertensivedrugshaveadverseeffectsthatareparticularlyimportantintreatmentofhypertensionsincemosthypertensivepatientsarefreeofsymptomsformostofthetime.Therefore,anyadversedrugeffect,nomatterhowtrivial,willmakethepatientfeelworse第7頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月Fiveclassesofantihypertensivedrugsarecurrentlyused 1.diureticsdecreasebloodvolume 2.Sympatheticnervoussystemdepressantsreducesympatheticoutflowresultinginadecreaseinheartrate,cardiacoutputandreninrelease.第8頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月3.Drugsthatinterferewiththerenin-angiotensinsystemblockthesynthesisofangiotensinleadingtoadecreaseinlevelsofthecirculatingvasoconstrictor. 4.Calciumchannelblockerinhibitetheentranceofcalciumintocells,causingadecreaseinafterload. 5.vasodilatorsdilatebloodvesselsandreducecardiacpreload.第9頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月一、主要影響血容量的藥物——利尿藥

常用的是噻嗪類，單用有抗高血壓作用，可使患者血壓平均降低約10%左右。

利尿藥的降壓機制:

早期:排鈉利尿，造成體內(nèi)鈉、水負(fù)平衡，血容量減少，心輸出量減少，降低血壓。第10頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月長期：

1）動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)低鈉，Na+-Ca2+交換，細(xì)胞 內(nèi)鈣含量減少2）血容量輕度降低3）血管平滑肌上的α受體、血管緊張素Ⅱ受體，對NA、血管緊張素等的敏感性降低4）誘導(dǎo)血管壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì)，如激肽、前列腺 素第11頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

氫氯噻嗪

【藥效學(xué)】

氫氯噻嗪12.5-25.0mg/天，可使多數(shù)病人達到抗高血壓的作用

加大劑量，心血管病的發(fā)生率和死亡率增加第12頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】

陽痿、痛風(fēng)、低鉀 缺鉀促發(fā)兩種室性心律失常：尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常心室顫動

增加高脂血癥 增加糖尿病人的血糖

——不宜用于有糖尿病的高血壓病人第13頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）

療效好，不良反應(yīng)少，樂于接受

第14頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月抗高血壓機制1.抑制ACE活性①使血漿中血管緊張素Ⅱ減少②使緩激肽的降解減少緩激肽通過血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放PGI2和NO第16頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月外周阻力下降，無反射性心率加快，腎血流量增加，腦血流量和冠脈流量保持正常

④抑制ACE，使AngⅡ減少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表達

防止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者左室心肌肥厚和動脈血管平滑肌的增生，防止動脈硬化。第17頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

⑤減少醛固酮的分泌

⑥糖尿病腎病患者：抑制重構(gòu)，可推遲或防止糖尿病腎病的 發(fā)展，降低腎小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感?，? 尿蛋白減少，腎功能改善。

第18頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

1.適用于各型高血壓

2.防治和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的左室肥厚和動脈硬化

3.可降低糖尿病、腎病患者的腎小球損傷

4.提高高血壓患者的生活質(zhì)量，并降低死亡率第21頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】

干咳、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、味覺缺乏、血鉀升高、脫發(fā)等

孕婦禁用—對胎兒有害，機制不明第22頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥

安全、有效、耐受性好、有心、腦、腎保護作用

AT1亞型:主要分布在血管、心肌，腦、腎和腎小球旁細(xì)胞，其功能與心血管調(diào)節(jié)和分泌醛固酮有關(guān)

AT1受體阻斷藥物有：氯沙坦Losartan、厄貝沙坦Irbesartan、和纈沙坦Valsartan等

第23頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月氯沙坦

【藥理作用】

氯沙坦（Losartan）是非肽類血管緊張素AT1受體阻斷藥，屬于二苯咪唑類化合物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為EXP-3174與AT1受體相結(jié)合，阻斷AT1受體，發(fā)揮抗高血壓作用，并可逆轉(zhuǎn)高血壓左室心肌肥厚。

第24頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

氯沙坦可單獨口服給藥，合并應(yīng)用利尿藥，每天25mg，更適合于老年人、肝硬化或腎功能損害的患者。隨機雙盲法研究,輕度到嚴(yán)重高血壓病人，證明氯沙坦與氫氯噻嗪合用能明顯增加降壓效應(yīng)。

第25頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

【不良反應(yīng)】

頭痛、頭暈沒有咳嗽和血管神經(jīng)性水腫早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎兒損傷或死亡。動物乳汁中藥物顯著增加，也不用于哺乳期患者第26頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月二、β受體阻斷藥普荼洛爾（propranolol）

【藥理作用】

普萘洛爾可使高血壓患者的收縮壓下降15-20%，舒張壓下降10-15%。但最大降壓作用出現(xiàn)較晚，常需數(shù)周時間。

第27頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制

1. 降低心輸出量2.分泌釋放腎素減少阻斷下丘腦、延髓等部位的β受體，使血壓下降4.阻斷突觸前膜的β2受體，使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少5. 改變壓力感受器的敏感性；增加前列環(huán)素的合成第28頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

對腎素活性高和心輸出量高的年青高血壓患者療效較好，尤其適用于高血壓伴心絞痛和焦慮的患者。

選擇性β1受體阻滯藥阿替洛爾（Atenolol）和美托洛（metoprolol），口服易于吸收，其抗高血壓作用優(yōu)于普萘洛爾。

第29頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、Ca2+通道阻斷藥

第三代鈣通道阻斷藥

1.無反射性交感神經(jīng)興奮；作用時間長

2.阻斷鈣通道，降低細(xì)胞內(nèi)鈣含量，減少細(xì)胞內(nèi)異常代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生

3.負(fù)性頻率和負(fù)性肌力作用，減少心肌的耗氧,

對缺血心肌有保護作用

4.逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚第30頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶）反射性引起心率加快、心輸量增加、腎素活性增加，不宜用于高血壓伴心肌缺血的病人。有報告短效制劑加重心肌缺血。

【藥動學(xué)】

口服后30-60分鐘見效，在肝臟氧化代謝肝功能降低者半衰期延長

【不良反應(yīng)】

有惡心、頭痛、嘔吐、眩暈、潮紅、心悸、乏力等，發(fā)生率約10%，可能由于其擴張血管引起第31頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月氨氯地平（Amlodipine）

氨氯地平是新的二氫吡啶類藥物，具有起效慢，作用時間長，生物利用度高等特點

擴血管作用主要表現(xiàn)在外周動脈及冠狀動脈，無反射性心動過速，對心率、房室傳導(dǎo)、心肌收縮力無明顯影響，可緩慢擴張腎動脈，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，并能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚，適用于治療高血壓。第32頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月可樂定（clonidine、可樂寧、氯壓定）

是二氯苯胺咪唑啉化合物，為咪唑啉受體興奮劑。

【藥理作用】

心率減慢、心輸出量減少，外周血管阻力降低和腎血管阻力降低，對腎血流量和腎小球濾過率無明顯影響，抑制胃腸的運動和分泌功能，適用于兼有潰瘍病的高血壓患者。并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的鎮(zhèn)靜作用第33頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

【作用機制】

1.激動延髓孤束核的α2受體

2.激動延髓腹外側(cè)咀部的I1-咪唑啉受體

3.激動突觸前膜的α2受體及其鄰近的咪唑啉 受體，通過負(fù)反饋，使NA釋放減少

4.近端腎小球存在I1-咪唑啉受體，興奮后引起 利鈉作用第34頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.中樞鎮(zhèn)靜作用：其機制可能是激動額葉皮層的和藍斑核中的α2受體而產(chǎn)生的抑制效應(yīng)

5.可樂定通過興奮α2受體，抑制藍斑核部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元的過度活動，控制戒斷癥狀

第35頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

可用于中度高血壓患者的治療，口服常用劑量為0.075-0.15mg/次，2次/日。用于重度高血壓患者每日劑量為0.3毫克。由于可樂定的停藥反應(yīng)多發(fā)生在大劑量時，故治療嚴(yán)重高血壓每天用量也不宜大于0.3毫克。第36頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】1.常見不良反應(yīng)為口干、倦怠等2.長期應(yīng)用可樂定可引起腎血流量和腎小球濾過率減少3.血壓反跳性增高：發(fā)生在長期用藥突然停藥后18-72小時，此時血壓迅速升高并超過用藥前的血壓，患者頭疼、惡心、嘔吐、面紅、失眠、出汗、震顫、心悸等。第37頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

與可樂定相似的中樞降壓藥

莫索尼定（moxonidine）

甲基多巴（Methyldopa）第38頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月α1腎上腺素受體阻斷藥

降低動脈血管阻力，增加靜脈容量和腎素活性： 哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪(doxazosin)

第39頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

哌唑嗪（prozosin）

【藥理作用】1.阻斷α1受體，擴張動脈和靜脈

2.增加患者血漿的高密度膽固醇，降低低密度膽固醇，甘油三酯和總膽固醇，減少冠脈病變

3.緩解前列腺增生病人的排尿困難

哌唑嗪適用于各型高血壓第40頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月直接擴張血管藥

【藥理作用】

1.松弛動脈血管平滑肌。降低外周阻力，降低血壓2.擴張血管，反射性交感神經(jīng)興奮，增加心率、心力，

CO和心肌耗氧量3.提高血漿腎素活性和水鈉潴留4.合用β受體阻斷藥、利尿藥能減少心輸出量的增加，預(yù)防肺動脈高壓第41頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

硝普鈉（SodiumNitroprusside,亞硝基鐵氰化鈉）

[藥理作用]

擴張動脈和靜脈，降低心臟的前、后負(fù)荷，改善心功能。對腎血流和腎小球濾過率無明顯影響，血漿腎素活性可增加[作用機制]

分解產(chǎn)生NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），增加細(xì)胞內(nèi)cGMP，激活依賴于cGMP的蛋白激酶，促進肌球蛋白輕鏈去磷酸化，松馳血管平滑肌

第42頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

【藥動學(xué)】

在體內(nèi)硝普鈉分解為氰化物和NO，氰化物被肝臟的硫氰酶代謝為硫氰（SCN），經(jīng)腎排出。

當(dāng)腎功能不全時，排泄時間明顯延長，可致氰化物中毒，因此，應(yīng)監(jiān)測SCN的濃度。

第43頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

可用于高血壓危象、高血壓腦病等

【不良反應(yīng)】

可引起嘔吐、頭