天然藥物新藥開發(fā)的選項與風險控制

天然藥物新藥開發(fā)的選項與風險控制劉珂博士,教授煙臺大學藥學院２００５年５月天然藥物新藥開發(fā)的選項與風險控制一．新藥開發(fā)的類別與風險二．新藥臨床前評價的風險控制三．新藥臨床研究的風險控制四．企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風險控制一．新藥開發(fā)的類別與風險1．二十一世紀新藥研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)2．二十一世紀新藥研發(fā)可能的突破點3．新藥研發(fā)的類別與風險的關(guān)系一資．大新炭藥掙開出發(fā)愉的鵲類察別森與腰風胃險在錘人終類壺與銷疾豪病返做璃斗華爭蟻的護實寶踐刊過才程恒中粗，安由者于忍近細代插自幻玉然夸科宇學券的看飛橡速腰發(fā)狼展詢，販特違別廊是呀生繼命贊科狡學形的叨進竊展蕉，傅新純藥己研窮發(fā)范已黨經(jīng)誓形墊成不了中以拖靶慰點這為樂核主心滲的呀完亦整擔的糖體僑系這。獸特圣別之是理隨牌著垃后絡基杜因懶組醫(yī)學綿時罵代震的窯到吉來意，術(shù)人腰類什對挪疾錢病肢的今發(fā)還生柄和剛發(fā)蓮展蘆將坐會牙有越越絕來恐越恢深班刻濾越療本澇質(zhì)朝的唇認錦識暑。勾人叼類遠認跌識師疾轟病胳將非從議整姑體寨器穩(wěn)官陵、典細術(shù)胞期水劫平課、渠分林子僻水醋平點到觀基粱因襯調(diào)安控投水傾平誕。出可巷以艷預剩言柜：稿在屯不浪遠凡的更將黨來榜，顆人雨類俯將煙有概可違能尊隨追著姓對發(fā)疾謙病晝發(fā)普生冬和笑發(fā)巾展意最斜本伏質(zhì)澤的貓認著識攏，香找凱到蒸治扎療記類漁似捕腫悟瘤狠、康糖倉尿比病機、晉老我年孩性糕癡肥呆母等臂這躁些啊衰弓老辯性否疾轟病五更嬸有沃效帥的宇治宇療更途支徑臣和沒藥丈物汗。１而．鑒二第十僚一共世泡紀呀新殲藥屑研逼發(fā)宴所起面錯臨禁的們挑粱戰(zhàn)抗僚生犯素伸的停發(fā)揀現(xiàn)齒使扶人撕們尸對提藥傻物暗寄飯予社厚懼望益。渡人和類當戰(zhàn)虜勝綁感善染爛性蹲疾組病配所描取搖得慮的爺極哥大綁成采功銳使章人騙們咳滋閣生種了唐藥玩物走是嘆萬然能叛的漂、貨是梯可妄以視打素敗鍬所伙有易疾洲病包的匪想徹法窮。臉但冤是賢近叔百謠年闖來英治重療殘學壘實滿踐似的青結(jié)跨果俊卻仁不妻得漸不雀讓省人選們貢重繳新難審決視喚藥窄物郊的廳作迎用疾，弟請墳看村以琴下薯事靠實榆：（幣１挖）與人荒類必花拋巨示資赤研特發(fā)格的省腫廚瘤庭化業(yè)療錦藥擠物顆對礦腫暗瘤待患教者徒的攻生眉存航時累間杏到翅底啟是廊延好長橋還透是贈縮街短跌？裂其板致鄭命梨的醉對鼓造鏡血仇系傭統(tǒng)善和朗免鴨疫悉功扎能荒損甩傷盜的炎副鞭作視用杏和故其魯對盲腫霞瘤啞細弊胞歇生腫長愁的名抑穿制私作叫用流比哥較賽起仿來晝，羨到兼底爭是牢利最大兇于狼弊榆還免是燦弊寫大隔于批利繳？（雙２防）債歐手美蟲發(fā)蓮達括國呢家最的處一緣瑞些皺腫粗瘤存患逝者結(jié)，泥寧顛可鼻相配信抖傳勁統(tǒng)貼藥洞物枕和勿氣捆功印，裝也條拒托絕嫁使講用裳化電療根藥烤物興，夜這祥是巷為術(shù)什角么快？（層３宴）閃以濃細梁胞玩毒霉為句指越標獲的仆化希療速藥柄物櫻篩碌選遭手償段亮與草腫源瘤槳的扒發(fā)間生錫與雙發(fā)躲展吩的佛本摩質(zhì)欲到孕底輪有痕多這大晌距什離透？（體４逃）橫A中D寺重逮要束的因治筆療小途護徑墨之曉一研：餐膽鑒堿解酯食酶閃抑皆劑元，查僅飾是咬對脆A色D鴿患奔者飽治盒表愈的耕藥伐物侵。舟其戲臨罪床越有庸效肌率掀與晚安給慰頃劑缺比壟較港分旨別噴為攔3公0她%偉和屯1似0蛛%孕左豎右法。凳其切有腰效密率遙較臺安涌慰喝劑鳥僅訴高擱出翼2芝0揭%鮮左棋右規(guī)．（凳５松）寄抗伏生草素駛的伸耐鐘藥捧性我問陷題斧已嚼日蛙趨懲嚴槽重枯。自有正專輝家刪預哄言諒：綠百聞年雅后而，宣人處類趁可億能坊會雹面貍臨減感宅染激性晌疾稍病窯無臭藥寸可敬治琴的光局蓄面論。（職６些）脾內(nèi)輩毒瓣素態(tài)為歲感良染披性福疾貫病落導緒致物嚴嘴重隊炎太癥鋪反賄應吸直罩至輸死第亡持更鍋直奶接贊的傻罪好魁搬禍妥首浸，腔但朋目膏前紋卻欺無嘩有模效挎藥借物龍對估抗舅。（日７厲）昂病凝毒棕是吹較符細美菌肢更尋為取可稅怕鋸和技?？φ摳煷蠹壍姆∈霸⑴缮形飵X，繁包父括削艾再滋騙病愛、擔S藏A騰R風S搬在犯內(nèi)名的童對蠻人晉類芳威賭脅膝極優(yōu)大振的良傳竊染囑病銳尚境缺歌乏截有盟效撒藥慨物俘。（康８丹）盼化李學蹄藥途物嚼的輛毒慌副自作宋用居越挨來售越呢嚴恥重撈，拌甚敞至福慢禿性幣疾雄病碑患樹者折不護得限不絮在膨要竊么裙忍洗受使病劑痛件的鵝折攀磨廢，由要鈴么販忍隊受禍藥串物杜的舌毒含副捏作債用皺之慰間某選嶺擇之。綜蕩上敏所倍述將可氏以丹看做出絮：躬二際十繪一具世完紀牛的位新金藥棍研漠發(fā)牌面簡臨糾更丸大賤的貪挑泛戰(zhàn)爛，宴人寫類醫(yī)需燥要預對志疾難病寨的報發(fā)抽生微發(fā)掉展仗有寇著徒更務本拍質(zhì)世更快深野刻窯的爽認幅識剪。舞尋拉找兆更悟有晉效擋的楊治來療蘇途瘋徑周，秧這秩將留是艙新畫藥桑研到發(fā)稀不譜竭怎的汁源稍泉撲。2危．扇二侍十話一搖世下紀寶新莊藥免研單發(fā)早可互能液的竄突虧破包點（櫻１墳）城尋然找巧疾鹽病陡的罵發(fā)搭生沙與參發(fā)胖展野更胡加速本尊質(zhì)鈔的雅靶著點莖：析將芳某蒜些宗疾叨病茅的鼓治疲療破從楚“獻治長標聞”歌向隸“百治練本方”近過蓬渡植，怒由孤“銀治傷療循”軌向箱“沖治您愈掩”令過打渡吃。謙滅悉電巖火支要剪先餡切籠斷撇電像源粱，弦滅狐煤霜火廚要止先棟切炒斷貫氣煉源蛾，晝治敬病喉也曲是秀同佛樣陣道騰理耐。（常２鴉）硬尋草找途疾普病啦的絞多壓靶羅點良治露療怕方利式鴉：峽現(xiàn)均實在表買明拒：刮人唱體杜疾銳病衰的或發(fā)蓄生尺與夸發(fā)訪展虜不蔥是勁單咸一您靶問點凡模興式脫，府而僚是止生慎物靠網(wǎng)道絡載模升式朗。貼對休于團一竹個登已螞經(jīng)重失警衡辰的凝網(wǎng)篩絡沈，懂多遞點參牽熔動丸較急單營點醋牽派動汽更星為比有炕效銷、判更槍加鑄有免可邀能扒使改其陰復捏衡衡、氏對防機膊體裝的膛損腳傷騾也屯會版更趙小妹。療雞啊尾熟酒聰療拍法暗對叨治壓療她艾捷滋圣病惕的爪成陽功優(yōu)和宅中膛藥寸復惜方蹈對煮某甲些繭衰遙老筐性框疾感病蹈的鎖療棗效指已悄是稼不斧爭上的減事惰實頂。涌以許“抓靶甘點例”診為豪基按礎(chǔ)舅的狼復鋒方惱研磨究友應躬當南加海強好。（戴３島）宴在腔新蛇藥崇篩挨選犁過糾程幣中攻應鴿特盲別里關(guān)酬注鬼備環(huán)選透藥華物家的敗靶火點樣選辣擇菌性聽。退例的如給：高對犁于篩腫寶瘤僅藥密物擦的策篩直選款，挽應拋當且關(guān)滾注病的輩是膠對粱正并常找細拒胞李生洞長革抑伯制煮的疑I控C5蟲0值椅與扁對各腫妹瘤嶺細臉胞座生驚長粗抑喇制劇的濕I脾C5車0的揚比訂值匯。糞比茄值拐越亞大級，辨意鍛味羞著灑選傅擇陸性艦越五好令。悄而暢不壘應挪僅曠僅貪關(guān)覽注享對熱腫槍瘤部細丘胞煤生掀長岸抑稀制趟的寬I瞧C5躺0值撲。盟而壺對球于大非蔥治抹腫釋瘤否的升藥簡物巾，害對巴正齊常連細記胞蝦的度生搭長乒抑定制熊的君I巧C5煙0值死應制盡獄可電能緒的嫌大幣。鵝這澆一節(jié)點造可流作掙為澤評更價幼備救選土藥低物臉毒磁副辯作怕用斯大吸小擱的竊粗牧略玻標姓志陜。死臨塘床銀實鉛踐筋表拔明疫：際三穴萜山皂默苷莊作兔為塵注萬射區(qū)劑遇使襯用策，桂大秩多嘗有床嚴掘重乓的橡血庸管豪刺穗激制性娛和依嚴它重旅的昨靜喊脈餡炎喉反話應蛙。衣特襲別伍是偏含凳酯賭基扎的漿皂當苷液，漸血蕉管健破謝壞稍性襪更獲為廳嚴榮重想，惡甚核至責導望致茄靜晌脈石壞淘死袖。進而訴這蹲些蠢皂尸苷沫大境多責有架細淋胞腎毒貌性閃，暫且吳含俯酯斜基宿的伶皂曾苷銳毒拋性野更些強姻?？估胰缑洠赫Q土狐貝奮母湊皂床苷遵；（紛４謎）應搖更耗多戴關(guān)態(tài)注巧人魯體桑內(nèi)栽源徑物妹質(zhì)揚和額天武然基產(chǎn)滅物叼及孫其用衍砌生醒物表及仍體霧內(nèi)廣代仔謝飛產(chǎn)況物執(zhí)的駛開戴發(fā)賞。極經(jīng)千驗私表賄明允：旁純早化鴨學苦合食成贊小尺分掉子烘物豪質(zhì)耀對去人任體懂帶兔來哈嚴尼重幫毒蠻性筒的營幾融率我要氏高既于盈內(nèi)邪源廟性逢物腹質(zhì)僵和孔天兄然弓產(chǎn)赴物方。科可夸以背認喪為藏，興人敗類伏進開化壞和箱基磚因頓譜紐奉形擴成埋過駕程暫中制對誼內(nèi)躲源院性蔥物鞋質(zhì)愧和賓天勾然逮產(chǎn)額物漂都繳有同一炮定述的繁認贈知毅度矩。善而勝對氧于犯人歷工或合顧成難的跑非者上博帝飾造胳的良化煩學揭物偽質(zhì)慢，果人跡體俗對攔它死是鉆完宇全田陌蒼生傲的裹。何對拉于吸完罷全漆陌黎生勤的書不輝速送之挺客明，血人蒸體猛不瞧知耽道縱如菜何修處隆理壯它月。（誼５倒）離加匠大舒給粗藥銀系漿統(tǒng)偏的劫研劫究斃。鈴圍痰繞橡提賀高肅藥景物月的品生羊物襪利啊用符度億、肚平塌穩(wěn)課的核血尿藥恢濃拜度魚和境優(yōu)愁良腿的核藥詳物序代畜謝準參畜數(shù)描、標給移藥脅的棋靶灑向本性世三巾個倍方規(guī)面傍去擊努上力己，蜻最芒終姨達簡到乏以風最弦小接劑鹿量形的夢給勺藥予達慰到士治疫療炎效遍果恰，擦以豈回土避俯可鐘能拉產(chǎn)眠生瘡的啟毒模副多作起用緩。3茶．永新遣藥眠研貧發(fā)賊的解類偉別沿與騎風狼險糟的膽關(guān)蹲系近營代主創(chuàng)補新各藥彎物味研樂究蟻的肆一甚般雞程名序生鈴命杯科衣學利進什展靶短點蘋研撐究靶爸點隱驗賭證體歌外商篩脾選體漸內(nèi)堵篩書選數(shù)伯據(jù)秋分懇析臨掩床澤前技評唉價與揚藥售學暈研塊究注項冊歇申冶請組串合妥化賄學合勿成殖化植學天床然愚產(chǎn)調(diào)物化其學一全期險臨雨床二速期巧臨副床三胸期產(chǎn)臨塞床四累期棕臨產(chǎn)床產(chǎn)鉤品似上勸市產(chǎn)敵業(yè)顆化工訂程謹研款究D循D醉S訓研菜究D號D沖S估研博究中眼試磚放孟大3嘗．兩1腰新困藥旺研派發(fā)皇風同險劫的遭構(gòu)飲成章因禮素：（惰1淹）藥鴿物押的捷有遙效興性：域包鹽括佳治境標驚還士是抗治襪本蹄，避是記治逢療舉還選是辰治現(xiàn)愈寇，禁與即現(xiàn)視有腐的雜藥片物栗的揀比桿較搞優(yōu)睜勢伴等漂因社素難綜離合半構(gòu)拋成長。醉新挑藥脫的細有食效涉性啄如辟果葉不羅能育立穩(wěn)足壺，槐將鈴是屯一榆票探否會決狡。灑顯葵然慮整閥個嚇R將&爐D午過職程駐關(guān)蹦注項藥島物防的巖有駁效奪性碰將撇是間控砍制存風獅險瞞最羨有膊效機的放手范段返。（茶2謹）藥臘物扛的渡安估全治性：選包帆括菜藥夾物僻的匠毒社性粒和扭副殘作川用并，訊其五中蓮“娃三殿致惱”勸陽終性物是捐一跑票澤否婆決晉的煉因蝦素酒（淺除客腫嗚瘤鬼藥蹤蝶物景外民）得。版但旺是浸，剃應征當秘記雅住淺，山世橫界柔上債不登存重在棒沒尖有融毒兵副榨作非用冶的昏治念療賊藥傅物儀（堡包裳括隨中掩藥剛在芬內(nèi)豎）羨，濟因湯為淺疾溜病糠是蝴人個體乞生斷物胳網(wǎng)劈燕絡蒙的喂失碧衡緒，記而炸不輛是置某緒一挺單壁一潮靶勾點圈失沈常量。雷因粉此拌牽蜓一直發(fā)吸動鄉(xiāng)豐全囑身致，竟導左致谷世墨界棗上迎沒兼有窯絕漿對瞎作沈用障于仰單煙一竹靶甚點轟或躍靶昏器險官搶的具藥許物雀。自因至此巖，衫對就藥疲物梨的植有槽效舟性使和柿安珍全愿性隸做眾出松綜赤合襯評逮價露，催從躍而壤得旬出果與霜現(xiàn)挎有膠藥油物所的貧比罪較艷優(yōu)晶勢觀，截或材通鍛過瓣對縣患須者瞎利爆弊冷平梢衡門來降決沈定抖備扮選土藥精物貫是堂否飲進駛行釣人足體畏試海驗言或丟上襖市棕，蹈是恥新齡藥場研坑發(fā)私過寫程完風隸險彎控便制裹核圈心敏所界在雨。（劍3引）藥銜物慘的茅研某發(fā)絲式成假本：垃高朗投栗入僚意他味窮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與化學物質(zhì)有關(guān)的風險系數(shù)

作用機制類型風險系數(shù)

化學物質(zhì)類型風險系數(shù)

未有人體有效性安全性數(shù)據(jù)的新靶點10

全新骨架和全合成的化學物質(zhì)10已有人體數(shù)據(jù)（處于Ⅱ期臨床，尚未進入Ⅲ期）的新靶點9未有任何生物學試驗數(shù)據(jù)的天然產(chǎn)物9

進入Ⅲ期臨床但無上市藥品的新靶點8源自草藥的天然產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)及其結(jié)構(gòu)修飾物8國外剛上市尚未完成Ⅳ期臨床的新靶點7已知藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物或結(jié)構(gòu)修飾物6國外已完成Ⅳ期臨床，國內(nèi)尚無上市藥品的新藥5前體藥物酸根鹽根的改變5非新作用機制的新藥研發(fā)2~4源自傳統(tǒng)藥物的提取物或組合物且對某種體內(nèi)疾病模型有確切的治療效果4成熟治療機制和已知藥物的復方研究3已知藥物新型給藥系統(tǒng)的研究2劑型改進或改善1二風新訪藥威臨疑床里前島評幫價讓的火風冰險隙控踏制1協(xié)．叮關(guān)暢于喂有益效隊性醒的逼評遺價2殼．惱關(guān)極于贈安走全可性閘評彩價3縫．瞇關(guān)欄于獸資冬源叢和臂產(chǎn)塑業(yè)錘化早因挎素藥朋物影作刷用棵的梁一療些臣主玩要渣過擱程代頓謝吧活查化代歪謝咐降蘿解細蹦胞腐外堂液治屈療竹活匹性劇型佛藥警物轉(zhuǎn)濟運厚型賊藥爆物無憤治出療極活鋸性竭產(chǎn)恢物蛋商白稈質(zhì)舅結(jié)案合副期作船用財部慕位療太效宏作今用跪部鋪位吸陳收組破織戚結(jié)蜘合排熔泄轉(zhuǎn)陪運挨型治獅療袋活爽性型逝藥叫物治青療塔活炊性型鄰藥跟物無唐治臺療活教性犁產(chǎn)張物刺鄰激刺護激厚－臭效東應關(guān)跡系刺枝激燒－寨效窯應關(guān)織系副繪作圣用治堅療決作兼用刺液激給蒸藥過堪程抗取餓決斯于僻藥萌物搜的紹結(jié)常構(gòu)1板．離關(guān)建于綢有麥效條性潛的樹評偵價（嚷1跌）敞體肯外扮篩祥選種應霉選畝擇別相糧同層作列用襖機算制蠶的份已痕上寨市膛一奴線集藥言物蜘作幕為匙陽壇性蛇對春照站，壯并饅觀翻察瘡物屆質(zhì)德的性細嗽胞寇毒輩性罪，喪比床較蠢治串療離指特數(shù)鳴；（覆2勵）笛動困物慕體艙內(nèi)局活牢性來評疾價員為農(nóng)最腸重該要鈴的宿評鈔價因方脈法咬。掘同遼一罩疾聞病特可賭能獸會答有辮多瞞種煌動具物廟疾愁病汁模稱型責，廈盡捆可譜能羊選披擇肚與唉待那評旺價似的街物欲質(zhì)奇機莖制貸接宗近蛛，益并錫且暢與導臨座床加真錘實賤疾陸病判發(fā)著生痰與噴發(fā)貧展擔接蹲近城的救模都型班來局評羅價富。況陽若性體藥離物弊的白選瓶擇躬仍炕然熔以轎同步一抖個但作考用年機歪制勸的救上五市霞一榆線層藥勇物蔥作律為猛對慎照漿，裳并緞且泉注沙意仇比葉較賴二舍者哄的黎小夜鼠漲L家D5貢0數(shù)瞧據(jù)賭或柴比車較枕二館者島的頸治辮療不指致數(shù)菊L錫D5漁0/校E紐奉D5臉0；（盈3后）棗對潔于貪植也物緞提起取檢物沈或比組門合半物燃的央活侵性崖評交價鄰應壓注槳意廈多愧指節(jié)標要多央模憶型貢的呢綜李合歲評鉗價憂，索以巨體嗎現(xiàn)止備備選迫藥鎖物根的秀比靈較政優(yōu)湖勢隆。（渣4忌）波有水條辟件元應餃進輩行顆備丙選擦藥暢物勇的床吸舞收升、委分效布錘、輸代奶謝星、獻排伴泄杯的想研蘿究發(fā)（累A蠢D彩M筍E烈）枝。（脾5俱）帽對沿于潤源嘆自局傳趨統(tǒng)晚中均藥蹈的氏組宏合涂物蝕（閘有君效悄部能位艘）唱，腳如緣瑞果芽整吐體楚動銹物刪模鑒型購有世明狹顯員效費果邪，歪應厭爭橡取椅明未確卷其凍可徐能并的句作照用憶機移制吹。禽如勢果朵發(fā)恒現(xiàn)望與慶現(xiàn)鳥有趁藥蓮物徹完紫全況不友同糧的廁作則用思機遺制蓋，亭即火為肝一壟新盟的秧靶艷點春。漢此冤種西情妥況短應用放扎寬勿對僅有塑效薪性勉的僑要仆求萍，除爭掘取翼進惠入偵臨徑床忘研少究值。舊因青為婦臨收床怒前衡評訴價蜘是壯以斷動顫物包作巷為嚼實避驗燈對小象隙。張由釘于盆動窮物知和貴人詠的第生漲物鍵種猴屬農(nóng)差認異循，座加急之農(nóng)對倆于痰一然些秋衰打老哨性月疾杯病逢目兇前轎尚匯不蘿具億備喚與刮臨灑床糖真敬實遼情棍況播完銜全游一憤致拆的怖疾務病繳模接型名，厚因旗此銷，卸臨快床衣前昌有否效濤性樹的踏評麻價駛與款臨筆床膛結(jié)歇果把的釋相叛關(guān)寒性搞一炊般淚在誦3旨0糠%流~添7許0增%些之縮慧間鑒。百這全意辭味親著責對安動冰物淋有協(xié)效澇并裝不貢一災定厲意把味昌著濃對盟人份有伙效莖，圓反染之券亦演然絲式。字對盛于重發(fā)歪現(xiàn)獨新鉆的廈作絨用戀機巷制由的昌備纏選槳藥叔物冬一臉定懼要恭爭枝取嗓進遭入駐人脅體海試卡驗許。（綁6瘡）基對盛于鑼源擾自懂天儲然頑植素物檔的馳純曠化奪學越組遺分往（望一蠅類餡新親藥需）突的霜開貍發(fā)事，耽從馬風承險姐控面制興的驗角突度虧考冊慮釘：難一熔是潛要絞作環(huán)用鄭機惰制襯明幼確蔽，屯二宵是埋要扔與嫩相活同錄作欲用座機贊制常的本已竊上逢市橫藥郊品貞對匯照底比前較虛?？鋵φ褂谡b組輛合蛙物題或創(chuàng)標遠準施提常取趕物將的孤開退發(fā)固在魂有呢效姿性海方何面筋可敗適扣當晝放鉆寬底。（喝7盒）疲對幼于武中丙藥夜復宣方尊的孟有委效御性輝評流價梳問增題秤：予因蓋大恩多湊中墊藥材復犧方逐的舌作駁用滅機重制責不區(qū)明支確慎，補應蔽以予臨蠶床費數(shù)撤據(jù)庭為過主行要懼指借標蛋。祖動深物佛體另內(nèi)槐數(shù)悅據(jù)客僅吐能蜘作如為典參復考巨。2歉．爐關(guān)羊于左安屢全見性勢評殘價（鳴１屋）岡應僅特趴別輔關(guān)佳注努天橫然蘿藥謠物賣的往過漿敏統(tǒng)反民應相，棋在羊臨纖床骨不蓋良隊反監(jiān)應尋的暫通鄰報鏈中禁，俊中沿藥漫注沉射膚劑鋼的鈔為快第弦二訪位婆。（家2燙）桌動米物碎的顫長攝期哲毒胖性現(xiàn)試逆驗料是氣衡擠量油藥機物朵毒垂性話作老用眨的伏重隔要莫依黑據(jù)垂。仰用肉于滋治丑療捧慢針性聞疾茫病躬需吹要柳長毯期冶用史藥糊的樹新只藥托，格一惜般抓認稠為蛾出辭現(xiàn)柏明服顯醬毒蛙性迷的律劑銳量飛最彼好侵在湖1虛0竟倍荒以槳上系。共對樣于艇短伐期誼用呢藥四的槍新丟藥義，北毒臉性顫作認用則的狀評刪價橡應鴨該證與咐藥偏效鍛的扣評撓價政以終及葡目聽前坐市假場貍上鈔已紛有艙的臟藥未物售的攻毒處副際作壘用烤綜饒合參考由慮專，抱權(quán)虜衡壘利組弊棵，騙估礦計蔑新炎藥寬的雀開袋發(fā)杠風鼻險勁。（柴3誕）封應香注照意被，父臨遺床赴前漸評灣價井以借動法物儀為持對切象牧?？輷?jù)糟資陜料甜統(tǒng)尤計蟻，首動學物毫的磁毒去性桶作左用熟與媽人戰(zhàn)體碎相等關(guān)碎性閥約赴為傷7要0讓%貞。助而斤有連效藏性歌的訴相喪關(guān)丈性合可幕能楚低歡于鑼7狗0鎮(zhèn)%艘（厘因遮為揚存麻在添動陪物零模奧型豈與恒人狀體鹽疾狹病鍛真識實洪性拖的哲差棕異玻）憂。艱綜篩上艙考象慮營，灘備訓選述藥坐物鞠安弦全障性怠與雕有芹效松性侄臨郊床匪前各評誕價灣與斧臨王床趁評竿價時的珠相莖關(guān)錘性納應罷在姜5預0中%吉以儉下上，勻這喜就綿是哪備鍵選院藥攝物宰在橡臨趟床可淘孫汰趣率交較墳高皂的雹原逐因貫。3透．艱關(guān)帆于休資口源宵和家產(chǎn)差業(yè)鎮(zhèn)化史因百素（旱1薯）鵝由仙于嘉天礦然辯產(chǎn)靈物宋大具多勢難擋以突合閘成報，難對虧于確直擋接激源敲自挪植仔物隱的闊單券一偵有紫效完成征分死及蛛其潮衍跌生腹物顯其擦含瞇量完應檔大畢于癢0秋.層1紋%奇，鐘對迫于師個仆別灶難庸治棄性個疾齒病紫（罪如六腫伶瘤貿(mào)、潛艾守滋億病截等均）施可哄放獸寬勝至惕0菜.識0俘1鵲%褲。（呢2茶）研對杜于翅源邁自餅藥慶用刪植繼物耍的往組譜合任物始（褲有刪效搖部甜位酒）溜建移議瓣總因含浪量艱應次大憲于啊0蝦.劍5秩%按以齡上禿為償宜祥。（洪3僅）襪在硬天鋪然枝藥享物蠶的渣開霜發(fā)特選佛項具上樹，丟應乞按繡以肯下猜程挖序撕作導為規(guī)優(yōu)鈴先從考健慮塞的栽因改素敵：已乒有燈單周味定藥貝臨鏟床重應桂用岔歷袖史宴且外有杠人青工眠栽喊培芒基齊地駱的沉品凍種翻；已朋有附單烘味晨藥瘦臨賠床伙應貝用裝歷躍史剖但界暫訂無露人醫(yī)工崇栽站培扭基卻地爭的枕品嶺種績；有習復卵方鹽臨銹床木應竊用蠻歷傘史虹的壺傳羅統(tǒng)歲中勺藥時且液有繳栽嬸培幅基膽地沾的披品間種云；有噸復繭方吃臨揉床鹿應吼用僑歷副史肚的項傳假統(tǒng)州中掌藥凈但瘋無篩栽窮培暫基場地幻玉的迎品膠種頂；無艦臨謠床須應剪用秘歷壓史墳但致國蔑內(nèi)緣瑞資輝源被豐孕富滲的校品斑種權(quán)；國身內(nèi)潛無轉(zhuǎn)資喇源帝但謊可執(zhí)以殖進露口危的奸天宮然綠藥劈燕物座。三悅．大新辛藥材臨蛋床購研歉究捆的虧風鄉(xiāng)豐險氧控泊制新跟藥輪臨喪床健研必究衡的瞞風妥險楚控楊制騰與鞋臨霜床氏前詠評伏價迎風噴險揭控依制全相樂似穩(wěn)。洋觀唱察價試族驗水藥吹物狐在環(huán)人吐體怕內(nèi)兵的擴安劇全猶性棉和淚有先效辣性崗，松及萌與揉參哪比袋藥鄙物鉛的愚比匪較燭優(yōu)茶勢豈，肉是椅臨隸床喘風嘉險趟控盯制釀的習全啞部酸內(nèi)情涵津。(淋一沫)墓臨嬌床零試責驗功方妹案宇的醉設津計(償二綱)沾臨為床要研瞧究秀過殿程填的階控袋制(傅三冷)北統(tǒng)減計免分現(xiàn)析江與斬總刑結(jié)葵控濾制(拼一塔)語臨跌床膝試譽驗躺方項案頌的董設耐計臨璃床連試助驗盤方握案催的絮設著計荷質(zhì)損量激直瘦接名關(guān)埋系塑到驗試錯驗駁結(jié)膽果雜能工否代達睜到飽預凍期礙目已的崇。世應昨根險據(jù)嶼臨拜床垮試為驗她所脹處心的著階驕段原或軟研指究張目案的劣，歌結(jié)暑合搬臨聾床澤前掉藥曲效勁學殘和艇藥派理緞毒某理嫌試睬驗夾結(jié)屑果讓，天設濕計按試痕驗疫方票案良。1初．循有中效爭性版觀詞察過指嚷標終的承選繁擇2妻．不劑鍋量眠的麗選順擇3題．捉對紛照出組框的碗選摸擇4徒.脾安寄全脂性紛觀墊察違指患標酒的桿選獻擇5忽.灘藥岸代恐試庫驗走中膜采念樣亮時買間嫩點露選袖擇6賓．伙導滴入牌期銷的窮選浩擇1爭．康有薦效飲性飄觀傾察松指辜標惡的霸選盡擇有胳效筋性聚觀徑察躺指走標舅的蹈選她擇是應狡考布慮核相喚關(guān)系研堤究僑領(lǐng)丹域棕已收有示的港公兼認裙的夠標工準腳。根箭據(jù)鈔研處究半目也的網(wǎng)、呈藥故物舊的什作默用懂機確制獨、第以男及垃臨貴床搭前掙評明價肆結(jié)鉛果惡選哥擇地主果要扁觀填察由終越點厭和夠次辣要壺觀檔察攝終癥點雨；豬根任據(jù)酸試龍驗申開更展苦情角況查在億試疤驗它不拆同炊階拿段評對遼試跪驗亭方彎案腿進喇行檢調(diào)曉整蹲。2囑．雜劑奏量僑的宰選違擇2刪．蔬1麥根引據(jù)擠藥可效攜學儉實位驗瘋結(jié)清果脆外途推壇到嘆人鉆體類，修以孔此樹為泰基宿礎(chǔ)的開駕展英多右個催劑檢量棄對左比瘋試允驗站，率以探尋坑找克最坦合均適劃劑堂量騎；2傘．羞2繭根破據(jù)褲現(xiàn)瞎有冠同語類碧藥曠物忠臨音床謝使型用蔑劑隸量尾，總進旦行屬劑債量感換拴算飾，濱以貝此針為郵基商礎(chǔ)翁開沉展臭劑趟量蠶對具比護試僚驗借或珍直躺接址采伸用斷；2雷．僚3航根伶據(jù)蔽現(xiàn)蕩有要相敲同證藥猜物搶臨泳床陸使盞用惡劑叢量零，絡直轉(zhuǎn)接衣采煩用梳。3夕．超對設照獎組督的佳選各擇3裕．政1餃選歷擇拿對孝照撞組轎是頭一飛項列關(guān)窗鍵若性脂決溪定偽，純它荒可摔以加：恨最魂大桂程場度憲減歇少箱試閣驗蹄實抵施爺和踢分膚析窯中到的北偏典倚廁程誤度躬；油影停響綿受驅(qū)試河者殲的酬類辛型慈和走入擔選適速撇度彎；貴影鞭響蒜試兔驗鈔終惕點秀的妹種倡類朝；隙影次響柿試換驗棄推饞論黑、德結(jié)塞果災的瞇可堡信仙度凍、袋管妙理久當捷局艙的續(xù)可上接桑受兇性零等庫。3協(xié)．扁2啞對濫照爛組凈的柜類彩型鉗包乎括棒：沿安筆慰夠劑器對繡照悟、碗陽絲式性馬對比照灘、饅空望白由對違照脹、窄外表部賊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