NAFLD的發(fā)病機(jī)制、研究進(jìn)展及相關(guān)藥物治療幻燈片

NAFLD的發(fā)病機(jī)制、研究進(jìn)展及相關(guān)藥物治療姓名：吳婷專業(yè)：15制藥工程學(xué)號(hào)：MF1530019脂肪性肝病(FLD)，簡(jiǎn)稱脂肪肝，系遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)急相關(guān)因素所致的脂肪在肝細(xì)胞中過度蓄積。其中NAFLD的患病率明顯超過乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性肝病，已成為最常見的肝病，威脅人類健康的第二大隱形殺手

。臨床上以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征

。脂肪性肝病非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholicfattyliverdisease,NAFLD），指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征；秉病程包括單純性脂肪肝（NAFL），非酒精性脂肪肝炎（NASH）和脂肪肝纖維化，最后可能發(fā)展為肝硬化和肝癌。NAFLD的發(fā)病機(jī)制1肥胖血脂紊亂2型糖尿病NAFLDIR導(dǎo)致胰島素抵抗：胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素的敏感型降低，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。肝臟ApoB100合成減少

VLDL形式輸出減少IR糖酵解促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)FFA的合成造成肝內(nèi)脂質(zhì)TG蓄積產(chǎn)生肝細(xì)胞脂肪變性

導(dǎo)致

造成肝內(nèi)氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，激活I(lǐng)KK-β干擾胰島素IRS/PI-3K信號(hào)傳導(dǎo)通路激活NF-κB

誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化

(TNF-α)水平升高

肝臟炎癥

二次打擊瘦素抵抗

IR與NAFLD的關(guān)系花生四烯酸代謝

白三烯等類脂質(zhì)線粒體β-氧化ROS（反應(yīng)性氧化物）氧應(yīng)激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）

肝星狀細(xì)胞

脂質(zhì)過氧化物

中性粒細(xì)胞刺激趨化刺激上調(diào)

炎癥壞死

纖維化惡性循環(huán)血清FFA氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷與NAFLD當(dāng)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的損害>肝臟自身防御能力時(shí)，肝臟就會(huì)從單純脂肪病變發(fā)展成為NAFLDNAFLD的藥物治療2.9.一、胰島素增敏劑：對(duì)抗“一次打擊”——IR二甲雙胍：減少肝糖生成，增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用IR及外周器官對(duì)胰島素的敏感型促進(jìn)脂肪酸氧化改善抑制脂肪酸合成噻唑烷二酮：PPAR-γ的配體，能活化PPAR-γ改善IR參與糖脂代謝抑制瘦素及TNF-α

的表達(dá)減少抑制肝臟脂質(zhì)沉積肝臟炎癥及纖維化的形成代表藥物：羅格列酮、吡格列酮作用：降低NASH患者的血清轉(zhuǎn)氨酶、改善胰島素抵抗及肝組織炎癥壞死，但對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)無明顯作用缺點(diǎn)：水鈉潴留、體重增加、停藥后血清轉(zhuǎn)氨酶和胰島素抵抗的加重，并且具有增加心血管疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)二、抗氧化劑和腸道微生態(tài)制劑：預(yù)防“二次打擊”抗氧化劑：目前研究較為明確的是維生素E，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)脂肪肝診療指南推薦維生素E為成年無糖尿病的NASH患者的首選用藥，但暫不推薦維生素E治療合并糖尿病的NASH；VitE聯(lián)合吡格列酮用藥更能顯著地改善肝臟脂肪病變、炎癥和纖維化熊去氧膽酸(UDCA):通過抑制細(xì)胞凋亡來控制由脂肪變性向脂肪炎癥轉(zhuǎn)變腸道微生態(tài)制劑減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生和內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生減少脂肪的從頭合成修改食欲和飽腹感改善血糖控制改善能量新陳代謝減少炎癥損傷改善腸道上皮屏障其他分類藥物降脂藥物：NASH患者并非均需要進(jìn)行降脂，伴有血脂異常的NASH患者進(jìn)行綜合治療3～6個(gè)月無效則需要進(jìn)行降脂治療，以降低發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)性；減肥藥：奧利司他、西布曲明奧利司他：目前全球唯一的OTC減肥藥，它是一種特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過減少脂肪吸收達(dá)到減輕體重的作用；

西布曲明：是一種中樞神經(jīng)抑制劑，通過抑食達(dá)到降低體重的作用中藥：丹參活血化瘀、改善微循環(huán)、抑制膠原纖維增生、抗纖維化，抗自由基和抗脂質(zhì)過氧化何首烏改善脂肝功損害及減少肝臟過氧化脂含量，富含磷脂能促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇、類脂的代謝，減少肝內(nèi)脂肪堆積澤瀉改善肝臟脂肪代謝，抑制肝內(nèi)膽固醇的形成和外源性膽固醇吸收，達(dá)到治療脂肪肝的作用小結(jié)當(dāng)前的治療綜合了生活方式的干預(yù)和有潛在療效的藥物的治療,但是與肝臟相關(guān)的結(jié)果的改善仍然缺乏高水平數(shù)據(jù)的支持；平衡飲食,飲食結(jié)構(gòu)上應(yīng)注意減少食鹽、甜食、肥肉以及飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，增加對(duì)單不飽和脂肪酸、水果、蔬菜、粗糧、膳食纖維、魚類的攝入健康的生活方式是預(yù)防各種疾病的關(guān)鍵。NAFLD的研究進(jìn)展3.11.線粒體功能障礙是NASH的主要誘因；NASH的肝線粒體中觀察到超微結(jié)構(gòu)損傷，線粒體DNA損傷，β-氧化受損；提高線粒體活動(dòng)/呼吸率就成為治療NASH的主要策略；Target:sirtuins(SIRTS)SIRTS:依賴于NAD+的去乙?；?，SIRT1/SIRT3分別位于細(xì)胞溶質(zhì)和線粒體中SIRT1/SIRT3均能提高線粒體的生物源和功能，也能導(dǎo)致各種代謝途徑的改變，包括NAFLD研究NAD+作為輔酶在新陳代謝中的作用煙酰胺核甘：NAD+合成前體非蛋白折疊反應(yīng)：細(xì)胞應(yīng)對(duì)蛋白折疊錯(cuò)誤的一系列信號(hào)傳遞過程4.22.小結(jié)

當(dāng)前的治療綜合了生活方式的干