醫(yī)學遺傳學章生化遺傳

醫(yī)學遺傳學章生化遺傳第1頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)分子病

基因突變致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、數(shù)量和功能異常引發(fā)的機體功能障礙性疾病-分子病。

依蛋白質(zhì)的位置、數(shù)目、功能不同分：

運輸?shù)鞍?Hb蛋白)病、血漿蛋白病(血友病)、受體病(LDL)、膜轉(zhuǎn)運蛋白病(胱氨酸尿癥)、膠原蛋白(結(jié)構(gòu)蛋白)缺陷病(馬凡氏綜合癥)、免疫球蛋白缺陷病(無丙種球蛋白血癥)等。第2頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月Hb病異常Hb病地中海貧血HbS-------(AR)HbM-------(AD)不穩(wěn)定血紅蛋白病--(AD)氧親和力異常Hb病--(AD)α地中海貧血β地中海貧血

一、血紅蛋白病

Hb分子結(jié)構(gòu)、功能或數(shù)量異常而引發(fā)的疾病。

Hb分子結(jié)構(gòu)和功能異常引發(fā)的稱異常血紅蛋白病。

Hb數(shù)量和功能異常引發(fā)的稱地中海貧血癥。第3頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

1、Hb分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制

（1)血紅蛋白(HbA；珠蛋白)分子結(jié)構(gòu)

珠蛋白2種肽鏈四聚體(α2β2)。

珠蛋白+血紅素→血紅蛋白

（2)珠蛋白基因的遺傳控制

類α基因：16p13.2→ter

類β基因：11p15.4→ter

7個基因，按發(fā)育時序差別表達并逐漸演替。

胚胎→胎兒→成人組成六種血紅蛋白類型。α1

β1

β2

α2

珠蛋白血紅蛋白β2

β1α1

α2

第4頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月ξ2α1ψξ1α2ψαεGγAγψβδβ

胚胎期胎兒期假基因成人期胚胎期假基因胎兒期和成人期16p1311p15α基因外顯子1外顯子2外顯子3內(nèi)含子1內(nèi)含子2

1-----3132-------99100----141外1外2外3內(nèi)1內(nèi)2β基因1----3031------104105--146珠蛋白家族成員和基因結(jié)構(gòu)5′5′3′3′5′3′3′5′第5頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月（3)珠蛋白基因的發(fā)育演變

胚胎期

HbGowerIξ2ε2

（8周前）名稱肽連組成HbGowerIIα2ε2

胎兒期

HbPortiandξ2

Gγ2

、ξ2

Aγ2

HbF(生80%→6月↓1%)

α2

Gγ2

、α2

Aγ2

成人期

HbA(97%)α2β2HbF（1%）

α2Gγ2

、α2Aγ2

&

136位Gγ甘氨酸；Aγ丙氨酸HbA2(2%)α2δ2發(fā)育演變的血紅蛋白分子類型第6頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

2、血紅蛋白命名

按發(fā)現(xiàn)順序，以英文字母或特定意義命名。

HbA；取自(Adult；成人)；

HbF；取自(Fetus

；胎兒）;

HbS；取自(Sickle

；鐮型）等。HbS----αA2β26纈

或α2β26谷→纈地名：HbShanghai(上海)

HbBeijing(北京）化學結(jié)構(gòu)HbA----αA2βA2;

HbF-----αA2γF2

異常血紅蛋白1181余種，規(guī)定以發(fā)現(xiàn)地地名，醫(yī)院名稱，實驗室名稱和化學結(jié)構(gòu)命名。

第7頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

3、Hb異常的分子機理-基因突變①堿基置換:轉(zhuǎn)換及顛換；β6A→G；谷→纈③移碼突變:(單個堿基的丟失或插入)

-CCT-GTG-丟失→-CCT-CCG-TG--CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--②整碼突變:(以三聯(lián)體為單位增減)

-CCT-GTG-GAG-丟失后-CCT-GAG--CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG-第8頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

④染色體錯誤配對致不等交換:(融合基因）第9頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)會交叉互換βδδβAuti-LeporeLepore錯誤聯(lián)會βδ不等交換對等交換第10頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月4、Hb病

Hb異常1181種，僅40%引發(fā)功能障礙(400余種)。

中國發(fā)生率0.24%～0.33%，以廣西、廣東、云南、貴州、新疆等地最高。

因珠蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常不同分：

異常血紅蛋白綜合征、地中海貧血。

(1)異常血紅蛋白綜合征(結(jié)構(gòu)異常Hb病)

珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常引發(fā)的疾病。

異常血紅蛋白病舉例：第11頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月①鐮狀紅細胞貧血癥(HbS)

HbS發(fā)病機理：

正常一個紅細胞內(nèi)約有28000萬個可溶性Hb分子。基因突變；β6GAG(谷)→β6GTG(纈)。

高溶于水的HbA變成溶解度低的HbS。

HbS外部形成一疏水區(qū)域，紅細胞在氧張力低的毛細血管內(nèi)，異常Hb凝結(jié)成管狀化結(jié)構(gòu)，致紅細胞鐮變(鐮刀狀)。第12頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

基因定位：11P15.5

(80余種突變型)

遺傳方式：AR

臨床表現(xiàn)：

阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚至壞死，產(chǎn)生腹痛、關節(jié)痛等，可致肝、腎、神經(jīng)等器官病變。同時，鐮變紅細胞膜易受損破裂，導致進行性溶血性貧血，預后不佳。第13頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

純合子：HbS//HbS

病情嚴重,多成年前死亡。參P119；9-5圖

正常紅細胞

HbS基因型與表型

雜合子：HbA//HbS

無癥狀或癥狀輕微。高海拔(3000m以上)

或極度缺氧條件下部分細胞鐮變。第14頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月②HbM病(高鐵血紅蛋白癥；AD)

HbA血紅素中鐵與珠蛋白鏈上的特定組氨酸連接(α87組、β92組)和作用，保證二價鐵(Fe2+)

穩(wěn)定的與02結(jié)合。

HbM患者與鐵連接或作用的氨基酸發(fā)生替代，致部分二價鐵變成高價鐵(Fe2+→Fe3+),形成高鐵Hb,攜02能力↓，組織供氧不足呈紫鉗癥狀。

HbM雜合子鐮變細胞約30％，常有紫鉗癥狀。

第15頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月HbC

ARβ6谷→賴或谷→纈輕度溶血性貧血

類型遺傳方式突變臨床表現(xiàn)HbE

ARβ28谷→賴輕度溶血性貧血

HbBristol

AD(半)β67纈→天冬先天溶血性貧血其它異常血紅蛋白Hb

Yakima

AR

β99纈→天冬氧親和力↓紫紺Hb

Kansas

ARβ102天冬→蘇

氧親和力↓紫紺HbMRAR

β145酪→終止(145)肽鏈變短，貧血HbCSAR

β142終止→谷(172)

肽鏈變長，貧血

發(fā)病的分子機理：突變-替換(錯義、無義、終止)移碼、整碼、融合。第16頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

(2)地中海貧血(海洋性貧血)種類

基因突變，Hb合成降低或完全缺乏，致α鏈

和非α鏈(β鏈)數(shù)量不均衡引起的溶血性貧血。

依異常的珠蛋白肽鏈的類型不同：

α地中海貧血(α地貧）

β地中海貧血(β地貧）

γ地中海貧血(γ地貧）

δ地中海貧血(δ地貧）等。第17頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月①α地中海貧血的遺傳基礎

依α基因異常類型；

缺失型(堿基丟失；基因無功能);

非缺失型(點突變；合成量減少)。

無論缺失型還是非缺失型，受累的α基因均

功能異常，α鏈缺失或減少，導致β鏈相對過剩

而致病。

α基因缺失的數(shù)目決定癥狀嚴重程度。第18頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

按一條16染色體2α基因狀態(tài)：

αA單倍型：

2個α基因正常；正常單倍型。

α0單倍型：

2個α基因缺失或無功能。無α鏈合成。

α+單倍型：一個α基因功能↓，α鏈合成減少。第19頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月αAαAα0α0αAα0正常α+↓αA

16染色體的2α基因都異常，稱α地貧1。

16染色體的一個α基因異常，稱α地貧2。αα缺失降低第20頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

純合子：兩個相同單倍型構(gòu)成；

α正常純合子；αAαA//αAαA(αα//αα)

α0地貧純合子；α0α0//α0α0(--//--）

α+地貧純合子；α+α+//α+α+

雜合子：正常(αA)與異常(α0或α+)單倍型構(gòu)成；

αAαA//α0α0(αα//--；

α-//α-)

αAαA//α+α+(αα//α+α+；

αα+//αα+)

雙重雜合子：兩個異常單倍型構(gòu)成；

α0α0//α+α+(--//α+α+)

α0α+//α0α+(α+-//α+-)第21頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月②α地貧臨床類型類型基因型異常機理Hb構(gòu)成臨床表現(xiàn)

標準型

αα//--

2α異常

α鏈減少

中或輕度貧血

Bart`S胎

--//--

4α異常

γ4

缺氧、水腫、兒水腫綜合

02親和力大胎盤、死胎

癥(重型)

極高

靜止型αα//α-

1α異常基本正常無貧血HbH

α-//--

3α異常

α鏈極少中、重度貧血

α-//α-

廣西壯族人民醫(yī)院統(tǒng)計，圍產(chǎn)死亡胎兒總數(shù)的23%是

Bart`S胎兒水腫綜合癥個體。第22頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

（3）β地中海貧血的遺傳基礎

β地貧絕大多數(shù)是由11號染色體上的β基因的各種點突變導致，僅少數(shù)是β基因的缺失引起。

β基因突變致β鏈合成減少稱β+地貧；

β基因突變致β鏈完全缺失稱β0地貧?！?地貧(無功能)β+地貧→

(功能降低)第23頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）

β地貧的臨床類型

類型基因型異常機理Hb構(gòu)成臨床表現(xiàn)

輕型

βA/β+；βA/β0

β鏈部分抑制

β鏈較少

輕度貧血

βA/δβ中間型

β+(F↑)/β+(F↑)

β鏈部分抑制

α2γ2較多中間型重型

β+/β+；β+/β0

β鏈完全或大β鏈無或少

溶血性貧血

β0/β0；δβ/δβ

部分抑制HbF成人α2γ2

γ鏈替代β鏈

無β合成

無明顯癥狀第24頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、血漿蛋白病

（一)血友病

基因突變致凝血因子缺陷的凝血障礙性疾病。

凝血因子共12種，除因子Ⅳ是Ca++外，均為血漿蛋白質(zhì)，故歸類于血漿蛋白病。血漿蛋白病凝血因子缺乏抗凝血因子缺乏癥

-------------(XR）血友病A----------(XR)血友病B-----------(XR)血友病C-----------(AR)血管性假血友病(AR)

第25頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月1、甲型血友病(血友病A）

凝血因子Ⅷ(F8)-抗血友病球蛋白(AHG)缺乏。

AHG是具有凝血活性的蛋白質(zhì)。

臨床表現(xiàn)：反復自發(fā)性或輕微損傷后出血不止。

病情輕重與因子Ⅷ活性↓程度成正比。

遺傳方式：XR

基因定位：F8-Xq28

F8突變發(fā)現(xiàn)150多種

(點突變、缺失、插入)，散發(fā)病例較多(無家族史)。第26頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月2、乙型血友病(血友病B)

凝血因子IX(F9)-血漿凝血活酶(PTC)缺乏。

臨床表現(xiàn)：同甲型血友病，發(fā)病率低。

基因定位：F9-Xq27.1-27.2

遺傳方式：XR

PTC基因(34Kb；415aa)變異廣泛，涉及取代、缺失、插入和移碼等。發(fā)現(xiàn)570多種突變類型。第27頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月3、丙型血友病(血友病C)

凝血因子XI(F11)-血漿凝血活酶前質(zhì)(PTA)

缺乏。

病情較甲型和乙型輕，種族差異明顯，多見于土耳其南部猶太人后裔。

遺傳方式：

AR；

基因定位：F11-4q35.2;(23Kb；625aa)

純合子(aa)

；XI因子活性20%以下;

雜合子(Aa)

；XI因子活性30%~50%?；颊咝┝炕蛘┝繚饪s血漿治療顯效。第28頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、膠原蛋白病(結(jié)構(gòu)蛋白缺陷?。?/p>

(一)膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)

膠原(collagen)約占蛋白總量的20~30%。由成纖維細胞、平滑肌細胞、成骨細胞、軟骨細胞和部分上皮細胞合成分泌。

膠原蛋白分子由三條相同或不同α鏈(α1、

α2、α3)組成。

α鏈約1000個氨基酸，甘aa、脯aa及羥脯aa

豐富，無或很少有色aa、酪aa及甲硫aa。

第29頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

膠原有10余種類型，是不同基因的產(chǎn)物。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原稱間質(zhì)膠原。

Ⅰ型膠原組成：2條α1和1條α2;

Ⅱ、Ⅲ型膠原組成：3條α1。

Ⅳ型膠原組成：2條α1和1條α2。

3條α鏈以超螺旋纏繞結(jié)構(gòu)形成原膠原分子。

原膠原分子→原纖維(微原纖維)→膠原纖維

（圖）第30頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ型膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)ⅠⅠ第31頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

Ⅰ型膠原分布廣泛，主要存在于皮膚、肌腱和韌帶中，具很強的抗壓能力。

Ⅱ型膠原的分布局限于透明軟骨、髓核及玻璃體中，具較強的抗壓能力。

Ⅲ型膠原廣泛分布于結(jié)締組織、血管壁及胎盤等處，具較大伸展性。

Ⅳ型膠原主要分布于各種基膜之中。第32頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

(二)膠原蛋白病(結(jié)締組織遺傳病)

主要成骨不全、Ehlers-Danlos綜合征

Marfan綜合征

1、成骨不全(0I）

Ⅰ型膠原異常導致的遺傳異質(zhì)性疾病(Ⅰ-Ⅳ)。

臨床表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、易骨折、骨骼畸形等。

發(fā)病率：1/15000

遺傳方式：AD

臨床類型：Ⅳ型：Ⅰ型、Ⅱ型較常見。

第33頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

①Ⅰ型成骨不全(藍色鞏膜綜合征)

累及骨骼、肌腱、韌帶、筋膜、牙本質(zhì)及鞏膜。

主要癥狀:骨質(zhì)疏松致脆性增加，易反復骨折易導致肢體畸形；藍色鞏膜，牙齒畸形，傳導性耳聾。因關節(jié)可過度活動而易受傷，多青春期后發(fā)病，重癥者-矮小。

基因定位：17q21.3-22及7q22.1

病因：基因突變致膠原成熟缺陷。如；G→T；

α1178甘氨酸→半胱氨酸。

第34頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

②Ⅱ型成骨不全(先天性致死性成骨不全)

比Ⅰ型嚴重得多，長骨短寬，因骨質(zhì)疏松、宮內(nèi)可發(fā)生四肢、肋骨骨折；藍色鞏膜；耳硬化性耳聾；身材矮小，多死胎或夭折。

存活者伴有進行性腦積水，長骨囊性變。

Ⅱ型膠原基因突變；復雜多見。主要是α1、α2基因甘aa

密碼點突變或重排。如；α1鏈94甘氨酸→半胱氨酸。

第35頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月成骨不全的遺傳與臨床特征

類型

臨床特征

遺傳方式膠原分子變化

基因缺陷

Ⅰ型

輕型：藍鞏膜、易骨折無骨畸型

ADI型結(jié)構(gòu)正常量減少50%

α1突變致(Ⅰ)

-mRNA合成量↓Ⅱ型

致死型：嚴重骨折畸型、黑鞏膜,生后一周內(nèi)死亡

ADⅠ型結(jié)構(gòu)變異

(多羥基端）

甘aa密碼突變(α1或α2基因)Ⅲ型進行性畸變：進行性骨畸型、藍鞏膜,聽覺喪失

ADⅠ型結(jié)構(gòu)變異

(多氨基端)同Ⅱ型

Ⅳ型

正常鞏膜性畸變：輕度畸形、矮小、聽覺喪失AD同Ⅲ型

①同Ⅱ型

②α2外顯子突變第36頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

2、Ehlers-Danlos綜合征(EDS;Ⅰ~Ⅸ）

遺傳方式：AD、AR。

患病率：約1/5000。

臨床癥狀：皮膚可過度伸展，柔軟脆弱易碎；傷后愈合差，關節(jié)可過度伸展致髖、肩、肘、膝或鎖骨關節(jié)易脫位受傷。

Ⅰ型：Ⅴ型膠原α1基因突變。

Ⅳ型：α1基因突變；病情最嚴重

Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變。

Ⅶa及Ⅶb型：α1基因突變。

Ⅶc型：前膠原N-肽酶基因突變。第37頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

3、

Marfan綜合征(MS;蜘蛛樣指-趾綜合征)

臨床表現(xiàn)：

患者高瘦、四肢及指(趾)細長象蜘蛛腳樣，晶體脫位，多死于主動脈瘤或主動脈破裂。蜘蛛腳樣手指、腳趾第38頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

Marfan綜合征

發(fā)病率：1/6萬遺傳方式：AD

基因定位：15q21.1(原纖維蛋白基因；FBN1)

基因大;約有200Kb、65個外顯子。

基因突變：點突變和缺失多種。如；239位G→C，致精→脯；疾病—重型。

1049位G→C，致半→絲；疾病—輕型。

第39頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

四、膜蛋白病

肌營養(yǎng)不良Duchenne型(DMD)和Becker型(BMD)

1、Duchenne型(假肥大肌營養(yǎng)不良；DMD)最常見。發(fā)病率：男活嬰高達1/3500。臨床特征：進行性肌萎縮、肌無力伴小腿腓腸肌假性肥大，主要累及青少年男性。發(fā)病年齡3~5歲，初始癥狀表現(xiàn)為爬樓梯困難，特殊爬起站立姿勢；一般12歲以前喪失站立和行走能力，最后因心肌和呼吸肌無力20歲前死于心力衰竭或呼吸衰竭。

第40頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

遺傳方式：XR(致死性遺傳病)

基因定位：Xp21.2

基因大小：約2500kb，80個外顯子。

產(chǎn)物蛋白：分子量；427000

Dystrophin(肌營養(yǎng)蛋白)主要分布于骨骼肌和心肌細胞中，對維持肌細胞膜結(jié)構(gòu)的完整性起非常重要作用。

突變類型：缺失突變致肌營養(yǎng)蛋白無法合成。第41頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月2、Becker型肌營養(yǎng)不良(BMD；輕型）

臨床癥狀：

較DMD輕，患者可活過生育期。

BMD和DMD屬于同一基因的同一類型突變；因其缺失的片段較少，基因的功能下降肌細胞尚能合成一定數(shù)量的肌營養(yǎng)蛋白。第42頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

五、受體蛋白病

受體遺傳性缺陷引發(fā)的一類疾病。

現(xiàn)證明；細胞特異性受體達30余種。如；多肽類激素受體、固醇類激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)類、免疫性因子、脂蛋白受體等。

基因突變致受體蛋白活性和數(shù)量的改變。第43頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

1、家族性高膽固醇血癥（FH)

低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)性缺乏。

基因定位；19p13.2。缺失、替換、插入等，遺傳方式；AD。

發(fā)病率；約1/500，多雜合子(Aa)患者。

Aa血漿總膽固醇300~400mg/dl，是正常人LDL受體的40%。

純合子(AA)發(fā)病率；約1/100萬。純合子血漿總膽固醇高達600~1200mg/dl。

5~30歲有心絞痛和心肌梗死癥狀，常猝死。第44頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月LDL顆粒LDL受體有被小窩有被小泡內(nèi)吞去包被無被小泡內(nèi)體融合

受體與LDL分離含受體膜泡受體再循環(huán)含LDL膜泡初級溶酶體殘渣排出次級溶酶體融合膽固醇擴散出泡利用出胞第45頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

六、轉(zhuǎn)運蛋白病-胱氨酸尿癥

腎小管及小腸上皮細胞的膜轉(zhuǎn)運蛋白缺陷。患者腎小管對胱、賴、精和鳥重吸收障礙。

患者血漿四種aa含量偏低，尿液的含量增高，致尿路結(jié)石，感染和絞痛癥狀。

胱氨酸尿癥分三亞型:

Ⅰ型-AR，患者對四種氨基酸均不能吸收。

Ⅱ型-AD(不完全)，雜合子尿液中的胱aa濃度在正常人和純合子患者之間。

Ⅲ型-AD(不完全)

，癥狀較輕。第46頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)運載體遺傳缺陷--代謝病--舉例

病名遺傳方式受累組織吸收障礙物質(zhì)主要癥狀胱氨酸

AR

腎，腸胱aa+精aa腎結(jié)石尿癥Ⅰ

鳥aa+賴aa色氨酸吸

收不良蛋氨酸吸

收不良Hartunp病AR

腎，腸中性氨基酸糙皮病(哈特努普)精aa血癥AR

血液精氨酸智殘驚厥AR

腎，腸蛋氨酸智殘腹瀉AR

腸色氨酸高鈣血糖第47頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良癥(AR)

臨床表現(xiàn)：

患者小腸上皮細胞膜轉(zhuǎn)運載體缺乏，葡萄糖、半乳糖吸收障礙，腸道滲透壓增高致腸液增加，水樣腹瀉，腹瀉程度與糖進食時間與量有關，進食24小時后即出現(xiàn)腹瀉。

嬰兒喂含葡萄糖、半乳糖食物后腹瀉加重，出現(xiàn)脫水、營養(yǎng)不良等癥狀。

該病隨年齡增加對葡萄糖、半乳糖耐受性增加。第48頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)遺傳性酶病

一、酶病發(fā)病機制

基因水平基因1

基因2

基因3

突變

酶水平酶1

酶2

酶3

異常

代謝水平

ABC→→//→

→D

臨床水平

底物中間產(chǎn)旁路產(chǎn)終產(chǎn)物堆積物堆積物增多缺乏

基因突變,酶缺失、活性異常致代謝紊亂的引發(fā)的功能障礙性疾病(先天性代謝缺陷??；酶?。５?9頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、分類

1000余種，多AR，少數(shù)XR、AD。酶活性降低型氨基酸代謝缺陷-----苯丙酮尿癥白化病糖類代謝缺陷---------半乳糖血癥I型糖原儲積癥(GSD)I型糖蛋白代謝缺陷-----------粘多糖糖儲積癥(MPS)核酸代謝缺陷---------------自毀容貌綜合癥(LNS)

神經(jīng)鞘脂類代謝缺陷----黑蒙性癡呆

運轉(zhuǎn)機制遺傳缺陷--------抗VD性佝僂病其它代謝缺陷-----------無H2O2酶血癥先天性腎上腺性綜合癥酶活性增高型--------------痛風第50頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

1、氨基酸代謝缺陷(1)苯丙酮尿癥(PKU；AR）PKU患者肝中無PAH，苯丙aa→//→酪aa,致苯丙aa在血清中積累。

苯丙aa→→→酪aa--→黑色素PAH

受累酶：苯丙氨酸羥化酶(PAH)

基因定位：PAH-12q24(外7C精→T終止）點突變20余種。

三、酶病舉例第51頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

①苯丙aa走旁路→苯丙酮酸、苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸和苯乙酸)，尿苯酮含量增高→尿臭。②過量苯丙aa抑制酪aa脫羧酶活性，致黑色素↓白化。苯丙氨酸-------------------→酪氨酸--→黑色素↓PAH缺乏苯丙酮酸旁路?苯乳酸苯乙酸過量白化L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性↓

γ氨基丁酸和5-羥色胺減少，智力障礙。③旁路代謝物累積，抑制L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性,γ氨基丁酸和5-羥色胺生成↓，腦發(fā)育障礙，智力低下。第52頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

臨床表現(xiàn)：

新生兒表型正常，3~4個月后逐漸發(fā)病，尿液和汗液有腐臭味(有機物霉爛味)，毛發(fā)黃、膚色白和虹膜顏色較淺。肌張力高、易激動甚至驚厥，多腦電圖異常。智力發(fā)育遲緩。不治療，絕大多數(shù)為白癡。發(fā)病率：1/萬~1/2萬；

雜合子頻率1/65。第53頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

（2）尿黑酸尿癥(AR)

受累酶:尿黑酸氧化酶

基因定位：3q21-23;

發(fā)病率：1/25萬。

酪AA→對羥本丙酮酸→黑尿酸

→→//→→乙酰乙酸尿黑酸氧化酶缺乏

臨床表現(xiàn)：

新生兒和兒童期尿黑酸尿，成人主要表現(xiàn)為尿黑酸尿和關節(jié)炎及心臟病。第54頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

（3)白化病

致病機理：基因突變致酪氨酸酶(TYR)缺乏；苯丙氨酸代謝的終產(chǎn)物異常。

酪氨酸酶(TYR)缺乏；

酪aa→//→黑色素不能合成

↓

白化TYR

正常代謝；酪氨酸→→→黑色素。第55頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

①眼皮膚白化病

I型(MIM；203100O;AR)

酪氨酸酶(TYR)基因突變；

TYR陰性型。

臨床表現(xiàn)：

全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏黑色素，皮膚白化、頭發(fā)淡黃、眼灰藍羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚處易患皮膚癌。

第56頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

②眼皮膚白化病Ⅱ型(MIM；203200

；AR)

致病原因：P基因(Pproteingene)突變。

基因定位：15q11.2-12P基因合成黑色素小體膜的跨膜蛋白。黑色素由決定黑棕色的真黑素和決定紅黃色的褐黑素組成。

P基因產(chǎn)物是真黑素合成的必需物質(zhì)。

P基因突變，真黑素合成↓，患者真黑素缺乏。膚白，毛發(fā)黃白或黃棕色，虹膜灰色或棕色，常伴有視力異常。

癥狀較I型輕，毛發(fā)、虹膜少量色素。第57頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

③眼皮膚白化?、笮?OMIM；203290；

AR

)

酪氨酸酶相關蛋白-1(TYRP1)基因突變。

基因定位：9p23

酪氨酸酶相關蛋白-1具有穩(wěn)定酪氨酸酶的作用?；颊弑憩F(xiàn)為淡棕色皮膚和頭發(fā)，藍灰色虹膜。部分患者有眼球震顫或斜視。

Ⅲ型非洲黑人及巴基斯坦人多見。第58頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

④眼皮膚白化病Ⅳ型(OMIM＃606574

；AR)

基因定位：5p13.3

基因產(chǎn)物：膜相關轉(zhuǎn)運蛋白；分子量；58kDa；530AA殘基。致病原因：膜相關轉(zhuǎn)運蛋白基因(MATP)突變。臨床表現(xiàn)：患者與眼皮膚白化病II型有重疊。第59頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白質(zhì)苯丙氨酸酪氨酸3-4雙羥苯丙氨酸(1)酪氨酸酶黑色素對羥苯丙酮酸黑尿酸(3)黑尿酸酶乙酰乙酸CO2+H2O白化病苯丙酮酸苯丙酮尿癥(PKU)尿黑酸尿病(2)苯丙氨酸羥化酶

白化病、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿病的發(fā)病機制第60頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

2、糖代謝病(1)半乳糖血癥

多種亞型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)，不同的酶缺乏所致。

Ⅰ型--典型半乳糖血癥。

發(fā)病率：約1/50000

遺傳方式：AR

基因定位：Ⅰ型-9P13（188A→G）

Ⅱ型-17q24

Ⅲ型-1P35-361/百萬第61頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

致病機理：

糖類代謝的中間產(chǎn)物累積所致。正常情況；乳糖→乳糖酶→半乳糖→系列酶促反應→葡萄糖

I型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺乏。

II型：半乳糖激酶(GALK)

缺乏。

乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖GPUTCALK第62頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

基因突變：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺乏。

①半乳糖血癥I型

乳糖→半乳糖---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖半乳糖激酶GPUT有毒

A、半乳糖1-磷酸在肝、腎累積，致肝、腎功能損害。半乳糖醇

B、2-磷酸尿苷半乳糖↓，腦苷酯產(chǎn)量↓,智障。

C、半乳糖在晶體累積→半乳糖醇→白內(nèi)障。在血液中積聚，葡萄糖減少致低血糖癥。

第63頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月②

半乳糖血癥Ⅱ型

半乳糖激酶(GALK)→半乳糖→半乳糖-1-磷酸。

GALK缺乏致半乳糖積聚過量發(fā)病。

乳糖→半乳糖-----------→半乳糖-1-磷酸CALK缺乏異常癥狀過量半乳糖血癥Ⅱ型圖解第64頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

③

半乳糖血癥Ⅲ型2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏；

2-磷酸尿苷葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖異常發(fā)病。

---→半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖CALKGPUT2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏半乳糖血癥Ⅲ型發(fā)病機理半乳糖乳糖第65頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

半乳糖血癥Ⅰ型：新生患兒食母乳或牛乳后嘔吐、

拒食和腹瀉等反應；幾月后發(fā)育遲緩、智力障礙、血糖低；周齡后出現(xiàn)黃疸肝腫大、腹水、體重不增、營養(yǎng)不良及白內(nèi)障。終因肝功能衰竭或感染而死亡。輕者有肝硬化和白內(nèi)障。

（4)臨床表現(xiàn)

半乳糖血癥Ⅱ型：表現(xiàn)不一，常見白內(nèi)障，尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇。肝、智力、血糖等癥狀有或無，總體病情較Ⅰ型輕。

半乳糖血癥Ⅲ型：表現(xiàn)不一，無癥狀或類似Ⅰ型。第66頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月

IIA和IIB型-XR；其余-AR

由于缺乏粘多糖降解酶類。粘多糖沉積在各種組織中，導致骨骼發(fā)育異常，智力低下，臟器受損并伴有粘多糖尿等一系列的癥狀。該病共分VII型。

溶酶體糖苷酶或硫酸酯酶遺傳性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解產(chǎn)物在各種組織中累積而患病。

3、糖原積累癥(MPS)第67頁，課件共75頁，創(chuàng)作于2023年2月糖原儲積病病名遺傳缺陷的酶主要臨床癥狀I-H型(Hurler病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶矮小,關節(jié)僵硬,角膜(脂肪軟骨營養(yǎng)不良)

4P16.3渾濁,智低,多夭亡。I-S型(Scheie病)

AR

α-L-艾杜糖醛酸酶角膜渾濁,智力正常,(比I-H型輕)

4P16.3

關節(jié)僵硬,壽命正常ⅡA型(Hurler病

XR

硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但無角膜重型）

酸脂酶Xq28

渾濁,15歲前死亡。ⅡB型(Hurler病

XR

硫酸艾杜糖醛酸硫同Hurler病,但癥狀輕輕型)

酸脂酶Xq28，智力可,30~60歲。Ⅲ型A型(Sanfili

AR

硫酸乙酰肝素硫酸嚴重精神紊亂,肝脾腫

-ppoA綜合癥)

脂酶

17q25.3

大骨異常,多20歲前亡Ⅲ型B型(Sanfili

AR

N-乙酰-α-氨基葡同Ⅲ

A型

-ppoB綜合癥)

萄糖苷酶17q21

Ⅳ型(Morguio

AR

硫酸軟骨素硫酸脂