利伐沙班作用機制及藥理學性質培訓課件

利伐沙班作用機制及藥理學性質內容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學、藥效學2利伐沙班作用機制及藥理學性質內容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學、藥效學3利伐沙班作用機制及藥理學性質抗凝藥物發(fā)展趨勢：單靶點、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT200220042008靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點抗凝藥香豆素類，肝素類4利伐沙班作用機制及藥理學性質利伐沙班--研發(fā)里程碑

滿足血栓治療領域未滿足的需求1998BSP確定血栓治療領域未滿足的臨床需求1999從眾多的化合分子中篩選出了“利伐沙班”2000臨床前研究2002臨床研究階段2003

II期臨床研究2005首次公布于世（悉尼ISTH會議）2006III期臨床RECORD研究2007成人THR和TKR術后VTE預防適應癥遞交藥監(jiān)部門2008首個適應癥獲批(VTEpOS)2011VTEp適應癥的使用患者數超過一百萬2011歐盟批準SPAF和DVTx適應癥2012歐盟批準PE治療適應癥，美國批準VTEx適應癥2014全球已有超過1千2百萬的患者使用了利伐沙班ISTH：國際血栓形成與止血學會OS；骨科手術5利伐沙班作用機制及藥理學性質新型抗凝藥：均為單一作用靶點AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉起始階段擴增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉化催化直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來匹盧定比伐盧定阿加曲班達比加群

TGN-1677利伐沙班作用機制及藥理學性質組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子的優(yōu)勢AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纖維蛋白原已形成的IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對初級止血影響小8利伐沙班作用機制及藥理學性質利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級聯(lián)反應的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能Perzbornetal.,JThrombHaemost2005;PathophysiolHaemostThromb2004;Depasseetal.,JThrombHameost2005;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher2005;BrJClinPharmacol2007;EurJClinPharmacol2005;Graffetal.,JClinPharmacol2007;Fareedetal.,JThrombHaemost2005;Tineletal.,Blood2006,RoehrigSetal.JMedChem2005;48:5900–8

利伐沙班9利伐沙班作用機制及藥理學性質利伐沙班：治療窗寬

Xa因子在更寬的濃度范圍內激活凝血作用*EsmonCT.ThrombHaemost2009,TurpieAGG.ArteriosclerThrombVascBiol2007;27:1238–47.020406080100120050100150200250Clottingtime(s)凝血酶Xa因子酶稀釋度*模型及體外分析數據10利伐沙班作用機制及藥理學性質內容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機制利伐沙班藥代動力學、藥效學11利伐沙班作用機制及藥理學性質20mg利伐沙班與食物同服生物利用度高

雙通道代謝和消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為66%當與食物同服時，相對于空腹其平均AUC增加39%，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結合率92–95%，分布容積中等代謝約2/3需要代謝無活性循環(huán)代謝物產生

消除約1/3以活性成分原型經腎臟排泄

經代謝的2/3：

一半經腎臟消除，另一半經肝膽途徑消除XareltoSummaryofProductCharacteristics12利伐沙班作用機制及藥理學性質快速吸收

口服2–4小時即達峰，與LMWH皮下注射相當AdaptedfromKubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–21,withpermissionfromtheNaturePublishingGroup.單次給藥

健康志愿者

0利伐沙班血漿濃度(μg/L)050100150200300250410141824時間(小時)202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)

10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)13利伐沙班作用機制及藥理學性質通常情況下，影響用藥劑量的因素使用華法林需要調整劑量使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量使用利伐沙班時大多無需劑量調整年齡性別體重臟器(尤其是肝腎)功能不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大14利伐沙班作用機制及藥理學性質利伐沙班20mg/日：適用于大多數成人患者在20mg/日穩(wěn)態(tài)下，特殊人群利伐沙班血漿濃度預測值–基于II期VTE治療研究數據制作的計算機模型給藥后時間(小時)利伐沙班血漿濃度

(μg/l)MueckWetal.ClinPharmacokinet2011;50:675–686患者平均情況：60歲；80kg；CrcI90ml/min研究人群的5/95百分位數年齡為90歲的患者CrcI約為35ml/min的患者體重約為45kg的患者年齡為90歲且體重約為45kg的患者年齡為90歲且CrcI約為30ml/min的患者15利伐沙班作用機制及藥理學性質利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測?使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測藥代動力學和藥效學可預測治療窗寬較少的藥物、食物相互作用16利伐沙班作用機制及藥理學性質利伐沙班的藥學性質新型口服Xa因子抑制劑無需凝血功能監(jiān)測不受飲食限制雙通道代謝：1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄口服生物利用度高起效迅速(血藥濃度達峰時間，2-4小時)平均終末半衰期為7-11h1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄無需凝血功能監(jiān)測無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量雙通道代謝：口服生物利用度高起效迅速(血藥濃度達峰時間，2-4