腫瘤化療藥物個(gè)體化治療

關(guān)于腫瘤化療藥物個(gè)體化治療第1頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.母藥活化或失活相關(guān)代謝酶：CYP450酶系2.藥物靶蛋白的功能狀態(tài)和表達(dá)量的高低：如胸苷酸合成酶3.藥物靶標(biāo)分子下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達(dá)與功能狀態(tài)4.DNA修復(fù)系統(tǒng)，如ERCC1、XPD5.細(xì)胞膜上藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，如多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR16.識(shí)別細(xì)胞損傷和啟動(dòng)或抑制細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路的完整性(p53)耐藥化療藥物影響因素：毒副作用療效第2頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三遺傳背景一、如果抗腫瘤藥物靶標(biāo)分子與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)：高表達(dá)：易發(fā)生，療效好低表達(dá)：不易發(fā)生，療效差二、藥物靶標(biāo)不涉及轉(zhuǎn)化和進(jìn)展：低表達(dá)：易飽和，細(xì)胞毒作用大高表達(dá)：不易飽和，療效降低三、突變：親和力下降耐藥四、藥物代謝酶的基因變異：CYP450酶系第3頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三基因水平mRNA水平蛋白水平蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRNA數(shù)量改變蛋白數(shù)量改變總體蛋白功能改變可遺傳突變體細(xì)胞突變BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker表型其他因素中心法則第4頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物快慢代謝毒性/有效性差異藥物體內(nèi)過(guò)程藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物效應(yīng)個(gè)體差異藥物體內(nèi)過(guò)程第5頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三伊立替康藥物毒性預(yù)測(cè)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測(cè)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測(cè)腫瘤個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用第6頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三伊立替康藥物毒性預(yù)測(cè)第7頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三伊立替康其活性代謝產(chǎn)物為SN-38；

SN-38在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6可導(dǎo)致至伊立替康毒性UGT1A1與伊立替康毒性第8頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三TATA盒為6個(gè)TA重復(fù),突變后變?yōu)?個(gè)TA重復(fù)UGT1A1基因突變等位基因多態(tài)位點(diǎn)外顯子UGT酶活性UGT1A1*1Nomal正常UGT1A1*6211G>A1降低UGT1A1*71456T>G1低低UGT1A1*27686C>A5降低UGT1A1*28（TA）7TAA啟動(dòng)子降低表達(dá)UGT1A1*291099C>G4降低第9頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積yakugakuzasshi2008,128(4):575-584PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504MeanMeanUGT1A1基因突變功能意義第10頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國(guó)NIH的遺傳藥理學(xué)研究計(jì)劃中：N9741項(xiàng)目，收集524例使用伊立替康化療的結(jié)直腸癌病人，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28攜帶者造血系統(tǒng)毒性明顯升高第11頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三UGT1A1多態(tài)性與伊立替康毒性美國(guó)FDA明文規(guī)定UGT1A1*28突變的純合子和雜合子個(gè)體發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)極大地增加了(約7倍),應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加監(jiān)控。中國(guó)人中，野生型純合子(6/6)雜合子(6/7)和突變純合子(7/7)的發(fā)生頻率分別為70.2%、27.7%、2.1%第12頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三對(duì)于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28攜帶者有三種建議：用正常劑量治療，化療后予G-CSF預(yù)防血象下降；減少伊立替康劑量，密切觀察療效；轉(zhuǎn)用其他化療方案，不用伊立替康相關(guān)方案：在結(jié)腸癌患者中推薦改為5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑聯(lián)合化療方案。用藥建議第13頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三鉑類藥物療效預(yù)測(cè)第14頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三基因突變位點(diǎn)突變功能用藥建議GSTP1Val105val(9%)代謝率低療效最好Ile105val(42%)代謝率中等療效居中Ile105Ile(49%)代謝率最高療效最差人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1（GSTP1）是體內(nèi)最重要的Ⅱ相解毒酶，主要催化GSH與多種外源性化學(xué)物在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物結(jié)合。GSTP1存在105lle>val基因多態(tài)性。GSTP1(Val105Val)導(dǎo)致酶活性降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長(zhǎng)了化療藥物對(duì)腫瘤的作用,但同時(shí)是毒副作用可能增加。順鉑、奧沙利鉑、卡鉑第15頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三乳腺癌化療患者的5年生存率：Val105Val純合子較非突變純合子高出30％JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/IleGSTP1突變與乳腺癌化療患者5年存活率第16頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三CancerRes2000Oct;60(20):5621-4Val/ValIle/ValIle/Ile結(jié)直腸癌化療患者的2年生存率：Val105Val純合子較野生型純合子高70％GSTP1105Ile>Val突變與結(jié)直腸癌化療患者2年存活率第17頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)是體內(nèi)最重要的Ⅱ相解毒酶，在鉑類藥物的解毒代謝中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突變導(dǎo)致酶活性顯著降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長(zhǎng)了化療藥物對(duì)腫瘤的作用，因此患者化療后生存率顯著增加，但應(yīng)關(guān)注藥物毒副作用。有研究報(bào)道奧沙利鉑治療的患者中，發(fā)生3級(jí)神經(jīng)毒性23%為Ile105Ile野生型純合子，77%為105Val突變攜帶者。經(jīng)正規(guī)治療的Val105Val突變純合子患者晚期結(jié)直腸癌患者的相同時(shí)間生存率約為75%；Ile105Val雜合子患者晚期結(jié)腸直腸癌患者的相同時(shí)間生存率約為40%；Ile105Ile野生型純合子相同時(shí)間生存率僅為5%。對(duì)于非突變純合子個(gè)體要注意定期復(fù)查。GSTP1突變檢測(cè)臨床意義小結(jié)第18頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三GSPT1105lle>Val突變與鉑類藥物療效和毒性反應(yīng)密切相關(guān),建議：①Val105Val純合子結(jié)腸直腸癌患者應(yīng)用奧沙利鉑治療發(fā)生3級(jí)神經(jīng)毒性的可能性遠(yuǎn)大于Ile105Ile野生型純合子，應(yīng)在常規(guī)化療方案應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)保護(hù)的藥物，防止神經(jīng)毒性反應(yīng)；②Ile105Val雜合子使用常規(guī)化療方案；③Ile105Ile野生型純合子復(fù)發(fā)可能性大，可考慮增加化療劑量，或者換用其他化療方案。用藥建議第19頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三NEnglJMed2006,355;10高表達(dá)ERCC1（剪切修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）結(jié)直腸癌患者療效差，可能由于ERCC1能使鉑類作用產(chǎn)生的DNA絡(luò)合物的清除增加。YearsYearsPatientswithERCC1-NegativeTumorsPatientswithERCC1-PositiveTumorsChemotherapy(105deaths)Control(113deaths)Chemotherapy(92deaths)Control(80deaths)OverallSurvival(%)OverallSurvival(%)ERCC1表達(dá)是鉑類化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：第20頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三ERCC1存在118C>T的突變。結(jié)腸癌患者奧沙利鉑治療，118TT突變純合子和腫瘤組織ERCC1高表達(dá)患者奧沙利鉑化療效果差。Progression-freesurvival(m)Progression-freesurvival(m)Overallsurvival(m)Overallsurvival(m)ProbabilityProbabilityProbabilityProbabilityERCC1genotypeERCC1genotypeExpressionofERCC1ExpressionofERCC1BritishJournalofCancer(2004)91,344–354ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)系：第21頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三ClinCancerRes2005;11(17)與上述相反：ERCC1基因118C>T突變攜帶者，用奧沙利鉑/5-FU治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效更好。可能118C>T突變與降低ERCC1表達(dá)量或功能有關(guān)。因此：ERCC1表達(dá)是鉑類化療療效預(yù)測(cè)因子，而118C>T突變尚不可作為預(yù)測(cè)因子，需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。ERCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效的關(guān)系:第22頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)第23頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三ENT1CNT3DCKRRM1DCTDDCTDCDA平衡核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ENT1,equilibrativenucleosidetransporters)濃度轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CNT3,concentrativenucleosidetransporters)胞苷脫氨酶（CDA,Cytidinedeaminase)脫氧胞苷酸激酶(DCK,Deoxycytidinekinase)脫氧胞苷酸一磷酸脫氨基酶DCTD,deoxycytidinemonophosphatedeaminase)核苷酸還原酶(RRM1,ribonucleotidereductaseM1)吉西他濱代謝途徑:第24頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三SugiyamaE,etal,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42吉西他濱:吉西他濱治療指數(shù)小，肝內(nèi)經(jīng)胞苷脫氨酶催化代謝。CDA基因多態(tài)性包括*3（208G>A，Ala70Thr），引起酶活性缺失，使吉西他濱的體內(nèi)清除率降低，Cmax和AUC增高。第25頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三吉西他濱;CDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151第26頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三Nucleosides,Nucleotides,andNucleicAcids,27:720–725,2008吉西他濱:CDA*3對(duì)吉西他濱的藥代學(xué)影響在各個(gè)研究間得到很好的重復(fù)第27頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時(shí)，中性白細(xì)胞減少(III/IV級(jí))的發(fā)生率在有單倍體*3(208GA,Ala70Thr)病人中高于無(wú)此突變者,AUC顯著增高(無(wú)論單用或合用)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42CDA*3與吉西他濱毒性關(guān)系:242前列腺癌患者中，3名出現(xiàn)威脅生命不良反應(yīng)（骨髓抑制），其中兩名為CDA*3（CDA208G>A,Ala70Thr）的突變純合子，而且體內(nèi)吉西他濱清除率明顯降低，濃度明顯升高。CDA*3是吉西他濱導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要因素BrJCancer.2009Mar24;100(6):870-3第28頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三UenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151與吉西他濱通路相關(guān)的基因多態(tài)性在不同種族中的發(fā)生頻率:~4%第29頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三CDA突變檢測(cè)臨床意義小結(jié)：抗腫瘤藥物吉西他濱進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽活性產(chǎn)物并整合到DNA鏈中，通過(guò)阻斷DNA的合成并抑制核苷酸還原酶發(fā)揮抗腫瘤的作用。吉西他濱被肝臟胞苷脫氨基酶(CDA)迅速代謝為無(wú)活性代謝產(chǎn)物。CDA的2號(hào)外顯子區(qū)存在208G>A(CDA*3,Ala70Thr)突變，導(dǎo)致CDA對(duì)吉西他濱的脫氨基作用大大降低，CDA*3攜帶者占人群的8%~10%，CDA*3/*3和CDA*1/*3體內(nèi)CDA的脫氨基活性分別為CDA*1/*1活性的12%和25%。當(dāng)CDA*3/*3和CDA*1/*3突變攜帶者聯(lián)合鉑類化療時(shí)，發(fā)生骨髓抑制、3級(jí)或3級(jí)以上粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)幾率增大，需嚴(yán)密關(guān)注血像。第30頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三RRM1與吉西他濱治療關(guān)系：RRM1（核苷酸還原酶）高表達(dá)與吉西他濱耐藥相關(guān)；RRM1基因突變與吉西他濱的療效和毒性的關(guān)系在各研究間不能重復(fù)，尚不足以下確切性結(jié)論。WooSunKwona等發(fā)現(xiàn)RRM12464G>A的突變對(duì)吉西他濱反應(yīng)性好（PharmacogeneticsandGenomics2006，16:429–438）SUNYOUNGRHA等的實(shí)驗(yàn)未能重現(xiàn)，而他們同時(shí)還發(fā)現(xiàn)突變攜帶者的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)輕。

（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）第31頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三依據(jù)ERCC1和RRM1表達(dá)量選擇化療方案：非小細(xì)胞肺癌患者RRM1表達(dá)量RRM1表達(dá)量ERCC1表達(dá)量高低鉑類藥物鉑類藥物低高低高紫杉類+諾維本吉西他濱+紫杉類鉑類+紫杉類鉑類+吉西他濱第32頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗葉酸代謝類藥物療效與毒性預(yù)測(cè)第33頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感適應(yīng)癥：抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。藥物簡(jiǎn)介：卡培他濱，替加氟均為前藥，代謝為5-FU后，機(jī)制相同。培美曲塞抗葉酸代謝藥物，抑制參與葉酸代謝的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性。第34頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三TKdTMPdTDPDNADHFU(無(wú)活性代謝產(chǎn)物)TSdUMPdUTPDNAdUTPase（uracilmisncorporalion）DHF5,10-MTHFTHFDHFRMTHFR5-MTHFSHMTTP5-FUDRFdUMP卡培他濱TP5-FU替加氟CYP2A680-90%DPYD5-FU及其前藥的代謝/效應(yīng)通路：DPD：二氫嘧啶脫氫酶；DHFU：二氫氟尿嘧啶；TP：胸苷磷酸化酶；TK：胸苷激酶；FdUMP：脫氧尿苷一磷酸；TS：胸苷酸合酶；MTHFR：亞甲基四氫葉酸還原酶；MTHF：亞甲基四氫葉酸；THF：四氫葉酸；5-FU體內(nèi)活性依賴于5，10-二甲基四氫葉酸復(fù)合物，5-FU療效與其水平成正相關(guān)。MTHFR是影響5，10-二甲基四氫葉酸濃度的主要酶。第35頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三677C>T突變使MTHFR的熱穩(wěn)定性降低且降低其代謝能力JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.96,No.2,January21,2004MTHFR677C>T突變：第36頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三5-FU治療結(jié)腸癌患者中，與野生型和突變雜合子比較，MTHFRT677T突變純合子可顯著性提高患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。Pharmacogenetics2004,14:785–792MTHFR

677C>T突變：Progression-FreeSurvival(probability)Time(months)MTHFR:C677TTTCTCC第37頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三MTHFR突變檢測(cè)臨床意義小結(jié):亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，它將5，10-MTHF轉(zhuǎn)變成5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)。葉酸抑制劑（包括5’-FU和培美曲塞等）的抗癌活性與腫瘤細(xì)胞內(nèi)5，10-亞甲基四氫葉酸濃度呈正相關(guān)。因此，MTHFR的活性將直接影響體內(nèi)5，10-MTHF的濃度，從而影響葉酸抑制劑的抗癌作用。MTHFRC677T，導(dǎo)致4號(hào)外顯子上222位丙氨酸突變?yōu)槔i氨酸，使酶活性顯著降低，突變使細(xì)胞內(nèi)5，10-MTHF水平升高，從而增強(qiáng)葉酸抑制劑（包括5’-FU和培美曲塞等）的抗癌作用。突變純合子對(duì)葉酸抑制劑（包括5’-FU和培美曲塞等）比雜合子和野生型純合子更敏感。

第38頁(yè)，講稿共43頁(yè)，2023年5月2日，星期三MTHFRC677T突變與抗葉酸代謝藥（5-FU、卡培他濱、替加氟、培美曲塞）療效密切相關(guān),建議：①M(fèi)THFR突變型純合子基因型患者治療效果好推薦