庫欣綜合征診療規(guī)范內科學診療規(guī)范診療指南2023版

庫欣綜合征庫欣綜合征（Cushing綜合征，Cushing’ssyndrome）為各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素（主要是皮質醇）所致病癥的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌亢進所引起的臨床類型，稱為庫欣病（Cushing病，Cushing’sdisease）。Cushing綜合征的病因分類如下：1．依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①Cushing?。褐复贵wACTH分泌過多，伴腎上腺皮質增生。垂體多有微腺瘤，少數為大腺瘤，也有未能發(fā)現腫瘤者；②異位ACTH綜合征：系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質增生。2．不依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①腎上腺皮質腺瘤；②腎上腺皮質癌；③不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節(jié)性增生，可伴或不伴Carney綜合征；④不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節(jié)性增生?！九R床表現】Cushing綜合征有數種類型：①典型病例：表現為向心性肥胖、滿月臉、多血質、紫紋等，多為垂體性Cushing病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進型。②重型：主要特征為體重減輕、高血壓、水腫、低血鉀性堿中毒，由于癌腫所致重癥，病情嚴重，進展迅速，攝食減少。③早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不夠顯著。全身情況較好，尿游離皮質醇明顯增高。④以并發(fā)癥為主就診者，如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，Cushing綜合征易被忽略。⑤周期性或間歇性：機制不清，病因難明，一部分病例可能為垂體性或異位ACTH性。典型病例的表現如下：（一）向心性肥胖、滿月臉、多血質面圓而呈暗紅色，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢顯得相對瘦小。多血質與皮膚菲薄、微血管易透見有時與紅細胞數、血紅蛋白增多有關（皮質醇刺激骨髓）。（二）全身及神經系統(tǒng)肌無力，下蹲后起立困難。常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒不穩(wěn)定、煩躁、失眠，嚴重者精神變態(tài)，個別可發(fā)生類偏狂。（三）皮膚表現皮膚薄，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑。下腹兩側、大腿外側等處出現紫紋（紫紅色條紋，由于肥胖、皮膚薄、蛋白分解亢進、皮膚彈性纖維斷裂所致），手、腳、指（趾）甲、肛周常出現真菌感染。異位ACTH綜合征者及較重Cuashing病患者皮膚色素沉著加深。（四）心血管表現高血壓常見，與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，對血管活性物質加壓反應增強、血管舒張系統(tǒng)受抑制及皮質醇可作用于鹽皮質激素受體等因素有關。同時，常伴有動脈硬化和腎小球動脈硬化。長期高血壓可并發(fā)左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由于凝血功能異常、脂代謝紊亂，易發(fā)生動靜脈血栓，使心血管并發(fā)癥發(fā)生率增加。（五）對感染抵抗力減弱長期皮質醇分泌增多使免疫功能減弱，肺部感染多見；化膿性細菌感染不容易局限化，可發(fā)展成蜂窩織炎、菌血癥、感染中毒癥?；颊咴诟腥竞?，炎癥反應往往不顯著，發(fā)熱不高，易于漏診而造成嚴重后果。（六）性功能障礙女性患者由于腎上腺雄激素產生過多以及皮質醇對垂體促性腺激素的抑制作用，大多出現月經減少、不規(guī)則或停經；痤瘡常見；明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結增大、陰蒂肥大）者少見，如出現，要警惕腎上腺皮質癌。男性患者性欲可減退，陰莖縮小，睪丸變軟，此與大量皮質醇抑制垂體促性腺激素有關。（七）代謝障礙大量皮質醇促進肝糖原異生，并有拮抗胰島素的作用，減少外周組織對葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低，部分患者出現類固醇性糖尿病。明顯的低血鉀性堿中毒主要見于。腎上腺皮質癌和異位ACTH綜合征。低血鉀使患者乏力加重，引起腎濃縮功能障礙。部分患者因潴鈉而有水腫。病程較久者出現骨質疏松，脊椎可發(fā)生壓縮畸形，身材變矮，有時呈佝僂、骨折。兒童患者生長發(fā)育受抑制?！靖鞣N類型的病因及臨床特點】（一）依賴垂體ACTH的Cushing病最常見，約占Cushing綜合征的70％，多見于成人，女性多于男性，兒童、青少年亦可患病。垂體病變最多見者為．ACTH微腺瘤（直徑<10mm），約見于80％Cushing病患者。大部分病例在切除微腺瘤后可治愈；ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大劑量外源性糖皮質激素抑制，也可受CRH（促ACTH釋放激素）興奮。約10％患者為ACTH大腺瘤，伴腫瘤占位的癥狀及視交叉受壓迫的表現，可有鞍外伸展。少數為惡性腫瘤，伴遠處轉移。少數患者垂體無腺瘤，而呈ACTH細胞增生，可能原因為下丘腦功能紊亂。雙側腎上腺皮質彌漫性增生，主要是產生糖皮質激素的束狀帶細胞增生肥大，有時分泌雄激素的網狀帶細胞亦增生。一部分患者呈結節(jié)性增生。（二）異位ACTH綜合征參閱本篇第十九章。臨床上可分為二型：①緩慢發(fā)展型：腫瘤惡性度較低，如類癌，病史可數年，臨床表現及實驗室檢查類似依賴垂體ACTH的Cushing?。虎谘杆龠M展型：腫瘤惡性度高，發(fā)展快，臨床不出現典型Cushing綜合征表現，血ACTH，血、尿皮質醇升高特別明顯。（三）腎上腺皮質腺瘤約占Cushing綜合征的15％～20％，多見于成人，男性相對較多見。腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑大多3～4cm，包膜完整。起病較緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表現少見。（四）腎上腺皮質癌占Cushing綜合征5％以下，病情重，進展快。瘤體積大，直徑5～6cm或更大，腫瘤浸潤可穿過包膜，晚期可轉移至淋巴結、肝、肺等處。呈現重度Cushing綜合征表現，伴顯著高血壓、低血鉀?？赏瑫r產生雄激素，女性呈多毛、痤瘡、陰蒂肥大。可有腹痛、背痛、側腹痛，體檢有時可觸及腫塊，左側者可使腎向下移位，轉移至肝者伴肝大。（五）不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節(jié)性增生又稱原發(fā)性色素性結節(jié)性腎上腺病。患者多為兒童或青年，一部分患者的臨床表現同一般Cushing綜合征；另一部分為家族性，呈顯性遺傳，往往伴面、頸、軀干皮膚及口唇、結膜、鞏膜著色斑及藍痣，還可伴皮膚、乳房、心房黏液瘤，睪丸腫瘤，垂體生長激素瘤等，稱為Carney綜合征?；颊哐蠥CTH低或測不到，大劑量地塞米松不能抑制。腎上腺體積正?；蜉p度增大。含許多結節(jié)，小者僅顯微鏡下可見，大者直徑可達5mm，多為棕色或黑色，也可為黃棕色、藍黑色。發(fā)病機制目前已知與蛋白激酶A的調節(jié)亞基1α（PRKAR1A）發(fā)生突變有關。在多種肽類激素及神經遞質通過與G蛋白偶聯的膜受體信號轉導通路中，PRKAR1A對蛋白激酶A的活性起抑制性調控作用，當其發(fā)生突變時，信號轉導通路被激活，于是體內多種組織出現功能增強，細胞增殖。（六）不依賴ACTH的腎上腺大結節(jié)性增生雙側腎上腺增大，含有多個直徑在5mm以上的良性結節(jié)，一般為非色素性。垂體CT、MRI檢查皆無異常發(fā)現。病情進展較腺瘤患者為緩。其病因現知與ACTH以外的激素、神經遞質的受體在腎上腺皮質細胞上異位表達有關，包括抑胃肽（GIP）、黃體生成索/絨膜促性腺激素（LH/HCG）等的受體。這些受體在被相應配體激活后使腎上腺皮質產生過量的皮質醇。受體異位表達所致的Cushing綜合征有一些特點，如GIP引起者餐后皮質醇分泌增多，而在清晨空腹時血皮質醇濃度并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者Cushing綜合征的癥狀在妊娠期及絕經后出現?！驹\斷與鑒別診斷】（一）診斷依據1．臨床表現有典型癥狀體征者，從外觀即可作出診斷，但早期的以及不典型病例，特征性癥狀不明顯或未被重視，而以某一系統(tǒng)癥狀就醫(yī)者易于漏診。2．各型Cushing綜合征共有的糖皮質激素分泌異常皮質醇分泌增多，失去晝夜分泌節(jié)律，且不能被小劑量地塞米松抑制。①尿17-羥皮質類固醇（簡稱17-羥）在55μnol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上時，診斷意義更大。②尿游離皮質醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量為130～304nmol/24h，均值為（207±44）nmol/24h）]，因其能反映血中游離皮質醇水平，且少受其他色素干擾，診斷價值優(yōu)于尿17-羥。③小劑量地塞米松抑制試驗：每6小時口服地塞米松0.5mg，或每8小時服0.75mg，連服2天，第二天尿17-羥不能被抑制到對照值的50％以下，或游離皮質醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：測第1日血漿皮質醇作為對照值，當天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血漿皮質醇不受明顯抑制，不低于對照值的50％。④血漿皮質醇正常成人早晨8時均值為（276±66）nmol/L（范圍165～441nmol/L）；下午4時均值為（129.6±52.4）nmol/L（范圍55～248nmol/L）；夜12時均值為（96.5±33.1）nmol/I，（范圍55～138nmol/L）?；颊哐べ|醇濃度早晨高于正常，晚上不明顯低于清晨（表示正常的晝夜節(jié)律消失）。（二）病因診斷甚為重要，不同病因患者的治療不同，需熟悉掌握上述各型的臨床特點，配合影像學檢查，血、尿皮質醇增高程度，血ACTH水平（增高或仍處于正常范圍提示為ACTH依賴型，如明顯降低則為非ACTH依賴型）及動態(tài)試驗結果往往可作出正確的病因診斷及處理。最困難者為垂體性Cushing病和異位ACTH綜合征中緩慢發(fā)展型的鑒別；需時時警惕異位ACTH綜合征的可能性，患者血ACTH，血、尿皮質醇增高較為明顯，大劑量地塞米松抑制試驗抑制作用較差。胸部病變占異位ACTH綜合征的60％左右，常規(guī)攝X線胸片，必要時做胸部CT薄層（5mm）檢查，如仍未發(fā)現病變做腹部影像學檢查。不同病因引起的Cushing綜合征的鑒別見表7-13-1。（三）鑒別診斷①肥胖癥患者可有高血壓、糖耐量減低、月經少或閉經，腹部可有條紋（大多數為白色，有時可為淡紅色，但較細）。尿游離皮質醇不高，血皮質醇晝夜節(jié)律保持正常。②酗酒兼有肝損害者可出現假性Cushing綜合征，包括臨床癥狀，血、尿皮質醇分泌增高，不能被小劑量地塞米松抑制，在戒酒一周后，生化異常即消失。③抑郁癥患者尿游離皮質醇、17-羥皮質類固醇、17-酮類固醇可增高，也不能被地塞米松正常地抑制，但無Cushing綜合征的臨床表現?！局委煛繎鶕煌牟∫蜃飨鄳闹委煛＃ㄒ唬〤ushing病1．經蝶竇切除垂體微腺瘤為治療本病的首選療法。于大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤后可治愈，少數患者手術后可復發(fā)。手術創(chuàng)傷小，并發(fā)癥較少，術后可發(fā)生暫時性垂體腎上腺皮質功能不足，需補充糖皮質激素，直至垂體腎上腺功能恢復正常。2．如經蝶竇手術未能發(fā)現并摘除垂體微腺瘤或某種原因不能作垂體手術，對病情嚴重者，宜作一側腎上腺全切，另一側腎上腺大部分或全切除術，術后作激素替代治療。術后應作垂體放療，最好用直線加速器治療。如不作垂體放療，術后發(fā)生Nelson綜合征的可能性較大，表現為皮膚黏膜色素沉著加深，血漿．ACTH明顯升高，并可出現垂體瘤或原有垂體瘤增大。對病情較輕者以及兒童病例，可作垂體放療，在放療奏效之前用藥物治療，控制腎上腺皮質激素分泌過度。3．對垂體大腺瘤患者，需作開顱手術治療，盡可能切除腫瘤，但往往不能完全切除，為避免復發(fā)，可在術后輔以放射治療。4．影響神經遞質的藥物可作輔助治療，對于催乳素升高者，可試用溴隱亭治療。此外，還可用血清素拮抗藥賽庚啶，γ-氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉治療本病以及Nelson綜合征，可取得一些效果。5．經上述治療仍未滿意奏效者可用阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物，必要時行雙側腎上腺切除術，術后激素替代治療。（二）腎上腺腺瘤手術切除可獲根治，經腹腔鏡切除一側腫瘤可加速手術后的恢復。腺瘤大多為單側性，術后需較長期使用氫化可的松（每日約20～30mg）或可的松（每日約25.0～37.5mg）作替代治療，因為長時期高皮質醇血癥抑制垂體及健側腎上腺的功能。在腎上腺功能逐漸恢復時，可的松的劑量也隨之遞減，大多數患者于6個月至1年或更久可逐漸停用替代治療。（三）腎上腺腺癌應盡可能早期作手術治療。未能根治或已有轉移者用腎上腺皮質激素合成阻滯藥物治療，減少腎上腺皮質激素的產生量。（四）不依賴ACTH的小結節(jié)性或大結節(jié)性雙側腎上腺增生作雙側腎上腺切除術，術后作激素替代治療。（五）異位ACTH綜合征應治療原發(fā)性惡性腫瘤，視具體病情做手術、放療和化療。如能根治，Cushing綜合征可以緩解；如不能根治，則需要用腎上腺皮質激素合成阻滯藥。（六）阻滯腎上腺皮質激素合成的藥物①米托坦（雙氯苯二氯乙烷，o，p’-DDD）：可使腎上腺皮質束狀帶及網狀帶萎縮、出血、細胞壞死，主要用于腎上腺癌。開始每天2～6g，分3～4次口服，必要時可增至每日8～10g，直到臨床緩解或達到最大耐受量，以后再減少至無明顯不良反應的維持量。用藥期間為避免腎上腺皮質功能不足，需適當補充糖皮質激素。不良反應有食欲減退、惡心、嗜睡、眩暈、頭痛、乏力等。②美替拉酮（SU4885，metyrapone）：能抑制腎上腺皮質11β羥化酶，從而抑制皮質醇的生物合成，每天2～6g，分3～4次口服。不良反應可有食欲減退、惡心、嘔吐等。③氨魯米特（aminoglutethimide）：此藥能抑制膽固醇轉變?yōu)樵邢┐纪?，故皮質激素的合成受阻，對腎上腺癌不能根治的病例有一定療效，每日用量為0.75～1.0g，分次口服。④酮康唑（ketoconazole）：可使皮質醇類固醇產生量減少，開始時每日1000～1200mg，維持量每日600～800mg。治療過程中需觀察肝功能，少數患者可出現嚴重肝功能損害。（七）Cushing綜合征患者進行垂體或腎上腺手術前后的處理一旦切除垂體或腎上腺病變，皮質醇分泌量銳減，有發(fā)生急性腎上腺皮質功能不全的危險，故手術前后需要妥善處理。于麻醉前