消化系統(tǒng)腫瘤化療操作常規(guī)

消化系統(tǒng)腫瘤化療操作常規(guī)一、適應(yīng)證1、除少數(shù)早期腫瘤外，對已行根治性手術(shù)的消化道腫瘤患者施行術(shù)后輔助化療，可對循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞及術(shù)前已存在的超出手術(shù)范圍外的微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療，減少復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高治愈率。2、對局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療后復(fù)發(fā)、播散，失去手術(shù)、放療等根治性機會者施行姑息化療，可減輕癥狀、改善生活質(zhì)量、延長生存時間。3、在根治性手術(shù)或放療前對某些局限性腫瘤行新輔助化療，可縮小腫瘤、改善血供，降低臨床分期，利于手術(shù)和放療的施行，同時可觀察腫瘤對化療的反應(yīng)，及早對可能存在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療。4、對不確定是否可行手術(shù)治療的腫瘤，在手術(shù)前施用轉(zhuǎn)化性化療，嘗試將不可手術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的范疇。5、癌性體腔積液，包括胸腔，心包腔及腹腔采用腔內(nèi)注射化療藥物；?？墒狗e液控制或消失。

二、禁忌證1、病人衰竭或惡液質(zhì)狀態(tài)，尤其是毒性較大而療效不肯定的藥物不該使用。2、造血功能低下，既往的多療程化學(xué)治療或放射治療使白細(xì)胞及血小板數(shù)明顯降低者。3、心血管、肝勝和腎臟有嚴(yán)重疾患者。4、有骨髓轉(zhuǎn)移或既往曾廣泛對骨髓照射而進(jìn)行的放射治療者。5、診斷不明確者。三、操作方法及程序（一）化療前的準(zhǔn)備1、明確診斷。包括病理分型、分級、必要的免疫組化結(jié)果，腫瘤累及部位，確定TNM分期。2、明確化療目的。詳細(xì)了解患者病史，尤其是腫瘤相關(guān)的治療史，包括既往手術(shù)、放療、介入、化療，具體治療時間、方案、治療效果，各階段腫瘤評估狀況，不良反應(yīng)及更換方案原因，現(xiàn)階段化療是屬于輔助化療、新輔助化療、姑息化療還是轉(zhuǎn)化性化療，預(yù)計的療程及預(yù)期治療結(jié)果如何。3、化療前的全面評估（適用于首次化療及階段評估時）。①核實年齡，評估患者精神、飲食、睡眠、二便、體重改變情況，對功能狀態(tài)及體力狀態(tài)可采用如下評分標(biāo)準(zhǔn)，凡KPS＜60分或ECOG≥3分者，慎用化療。表1Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)體力狀況評分正常，無癥狀和體征100分能進(jìn)行正常活動，有輕微癥狀和體征90分勉強進(jìn)行正常活動，有一些癥狀或體征80分生活能自理，但不能維持正常生活和工作70分生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助60分常需要人照料50分生活不能自理，需要特別照顧和幫助40分生活嚴(yán)重不能自理30分病重，需要住院和積極的支持治療20分重危，臨近死亡10分死亡0分表2體力狀況ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)

Zubrod-ECOG-WHO(ZPS,5分法)級別體力狀態(tài)0活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。1能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。2能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動。3生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。4臥床不起，生活不能自理。5死亡②評估各器官功能狀況完善檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功（基1＋肝酶＋肝代）、出凝血常規(guī)、心電圖；首次評估時應(yīng)加做術(shù)前篩查（乙肝兩對半、肝炎系列、梅毒、HIV等）；老年人（65歲以上）及懷疑心肺功能異常者宜加做肺功能及心臟彩超。③腫瘤評估指標(biāo)消化系統(tǒng)腫瘤1（如為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，加做CgA）、胸腹盆CT（平掃+增強+三維）基線CT應(yīng)在化療開始前28天內(nèi)進(jìn)行，若為根治術(shù)后輔助化療，如未能在術(shù)后2周內(nèi)開始化療，根據(jù)腫瘤病理提示及生物學(xué)行為，宜考慮化療前重新行CT評估。4、明確化療適應(yīng)證，排除禁忌證后，制訂化療方案測量患者身高、體重，計算體表面積，擬出可供選擇的化療方案，計算所需化療藥物劑量及每療程大致費用，填寫化療同意書，根據(jù)化療方案的不同勾選相應(yīng)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；就化療的必要性、治療目標(biāo)、大致療程、可供選擇的藥物及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理、隨訪方式等與病人及家屬充分溝通，簽署化療同意書。同時為病人提供標(biāo)注有化療不良反應(yīng)監(jiān)測方法、下次化療時間及預(yù)約途徑的“溫馨提示”一張。5、第二療程后非腫瘤評估時期化療前的處理必須評價：一般情況（注意體重改變）、不良反應(yīng)；必須檢查：血常規(guī)、肝腎功、相關(guān)腫瘤標(biāo)志物；必須填寫：化療同意書、“溫馨提示”。（二）化療醫(yī)囑的下達(dá)及執(zhí)行過程監(jiān)測1、兩人以上核對如下信息：①患者姓名、性別、年齡，診斷，方案（特別注意有無因體重下降或不良反應(yīng)引起的劑量調(diào)整，同種藥物所選擇進(jìn)口與國產(chǎn)的區(qū)分），目前所處第幾療程第幾天，應(yīng)該給予何種治療；②化療前檢查：白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酐等評價機體狀況指標(biāo)有無不宜化療的異常結(jié)果；③如果處于腫瘤評估期，比較腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)結(jié)果較前次及基線水平的改變，判定續(xù)用原方案、換新方案或最佳支持治療；④患者有無因化療所致的合并用藥，如HBsAg(+)的患者需加用抗病毒治療；⑤已簽署化療同意書；⑥電子醫(yī)囑、手寫醫(yī)囑與化療同意書簽署方案一致；⑦方案細(xì)節(jié)：如多種藥物使用先后順序及持續(xù)時間是否標(biāo)注清晰，化療藥物的溶劑是否配伍正確（如奧沙利鉑應(yīng)與糖水配），口服化療藥的服藥時間是否備注明確，患者是否需要深靜脈置管、化療時是否需要心電監(jiān)護等。2、化療醫(yī)囑的執(zhí)行：①靜脈滴注或泵入給藥需配劑中心配置，當(dāng)日執(zhí)行的化療醫(yī)囑需當(dāng)日時間開立，且需在當(dāng)日9:00前或13:00前發(fā)送，用法為iv.drip（配）；化療期間需多次訪視患者，交待化療中注意事項，觀察有無化療不良反應(yīng)；②口服化療藥需交待患者服用方法及服用時間，特別注意是否餐后服用。③當(dāng)次住院期間化療給藥結(jié)束，再次交待患者下次返院時間及對不良反應(yīng)的監(jiān)測方法。（三）訪視周期及不良反應(yīng)的監(jiān)測1、訪視周期：依方案規(guī)定不同，治療周期有14d、21d、28d、42d不等，常用的FOLFOX、FOLFIRI等雙周方案以四周為一個周期。在每個周期開始前需行腫瘤標(biāo)志物及血液學(xué)檢查，對肝腎功能等綜合評價，周期內(nèi)每周行一次血常規(guī)檢查，主要監(jiān)測化療藥物對骨髓的抑制情況，如有明顯異常，應(yīng)縮短觀察間隔，予對癥治療或觀察處理。2、血液毒性的發(fā)生與管理表3化療后骨髓抑制的分度（據(jù)CTCAEVersion4.0）項目ⅠⅡⅢⅣ白細(xì)胞總數(shù)降低<LLN-3.03.0-2.0×109/L2.0-1.0×109/L<1.0×109/L中性粒細(xì)胞計數(shù)降低<LLN-1.5×109/L1.5-1.0×109/L1.0-0.5×109/L<1.0×109/L血小板計數(shù)下降<LLN-75×109/L75-50×109/L50-25×109/L<20×109/L出血瘀點輕度出血嚴(yán)重出血出血致衰弱①白細(xì)胞減少 化療結(jié)束后第7-14天為白細(xì)胞最低的階段，易引起感染?；熎陂g定期復(fù)查血常規(guī)，如出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ度骨髓抑制可給予造血細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）等藥物刺激骨髓造血、預(yù)防感染、加強支持治療。對重度骨髓抑制患者，可增大給藥劑量或連續(xù)2-3天給藥，給藥結(jié)束48小時后復(fù)測血常規(guī)，據(jù)血象回升情況決定可否繼續(xù)化療。②血小板減少 多由血小板生成能力下降所致，其防治主要是防止出血。對癥輸注血小板是臨床常用的處理方式，參照日本紅十字會標(biāo)準(zhǔn)，血小板計數(shù)在20-50×109/L者，有出血傾向時輸注，<20×109/L者多數(shù)情況下需要。血小板生成細(xì)胞因子IL-11和血小板生成素（TPO）可是化療后血小板減少的時間縮短，血小板低于40-60×109/L并有可能繼續(xù)下降時可考慮使用。③貧血 患者長期營養(yǎng)不良、腫瘤消耗、失血、骨髓浸潤及氟尿嘧啶類化療藥物的影響是導(dǎo)致貧血的常見原因，常用葉酸、鐵劑、促紅細(xì)胞生成素、成分輸血等治療方法來糾正貧血。一般血紅蛋白降至70-80g/L時，則有必要輸血治療。3、非血液毒性的發(fā)生與管理1）胃腸道反應(yīng)①惡心、嘔吐 止吐原則在于阻斷催吐的五羥色胺及多巴胺受體，乙酰膽堿、糖皮質(zhì)激素、組胺、阿片類、神經(jīng)激肽-1（NK-1）等受體。消化系統(tǒng)腫瘤化療前半小時常規(guī)給予第二代長效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊0.25mg。對于中高致吐性化療藥物引起的惡心嘔吐，可使用帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松、苯海拉明（H1受體阻斷劑）、雷尼替丁（H2受體阻斷劑）于化療前止嘔，高危人群宜聯(lián)合應(yīng)用阿瑞吡坦（NK-1受體拮抗劑）。對于突發(fā)性的惡心嘔吐可選用5-HT受體拮抗劑、苯二氮卓類、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪類或胃復(fù)安（多巴胺受體阻斷劑）、異丙嗪（H1受體阻斷劑）、氟哌啶醇、奧氮平等。必須注意的是，要考慮到有無其他引起惡心嘔吐的情況：腸梗阻，前庭功能障礙，腦轉(zhuǎn)移，電解質(zhì)紊亂（高鈣血癥，高血糖，低鈉血癥等），尿毒癥，合并用藥如阿片類藥物引起的副作用，腫瘤或化療藥物引起的腸麻痹，精神因素如焦慮和預(yù)期性惡心嘔吐等。②黏膜炎 應(yīng)用粘膜保護劑、改善局部血液循環(huán)、促進(jìn)細(xì)胞增長，可用H2受體阻斷劑、硫糖鋁、思密達(dá)等；促進(jìn)黏膜增生和創(chuàng)面修復(fù)；保持口腔清潔、濕潤，合并感染時可選用甲硝唑漱口液，合并真菌感染科加用碳酸氫鈉漱口液等。③腹瀉 常見引起腹瀉的藥物為5-FU和伊立替康。5-FU代謝產(chǎn)物可引起小腸粘膜損傷，二氫嘧啶脫氫酶（DPD）活性低者細(xì)胞毒作用越明顯，若DPD酶部分或完全缺乏會導(dǎo)致5-FU治療后嚴(yán)重毒副反應(yīng)。對于伊立替康，宜在化療前注射阿托品預(yù)防膽堿能相關(guān)的早發(fā)性腹瀉，而予洛哌丁胺（易蒙停）治療遲發(fā)型腹瀉，首次稀便后服用4mg，此后每2h服2mg，末次稀便后繼續(xù)服12h，不超過48h，如上述治療無效，可停用易蒙停，皮下注射奧曲肽，開始劑量100-150ug，視情況遞增。同時接受胃腸外營養(yǎng)支持，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。2）肝功能障礙 一般化療后短期內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，多屬一過性，停藥后迅速恢復(fù)，必要時可停藥并進(jìn)行處理。處理措施包括：化療前后檢測肝功能，出現(xiàn)肝損害時減量或停藥；予保肝藥物治療。3）心臟毒性 多由蒽環(huán)類藥物引起，其他如紫杉醇、赫賽汀也會產(chǎn)生心臟毒性。急性心臟毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為竇性心動過速及心律失常，停藥及對癥處理后可逆；遲發(fā)性心動過速表現(xiàn)為充血性心里衰竭。因此化療前因全面評估患者心臟功能狀態(tài)，對心電圖或心功能不全和，化療時應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護。4）過敏反應(yīng) 紫杉醇、多西紫杉醇、奧沙利鉑和西妥昔單抗等藥物可引起寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克、水腫等。為預(yù)防和減少過敏反應(yīng)，紫杉醇使用前先給予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁等抗過敏藥物，開始滴注速度宜慢，觀察15-30分鐘后無發(fā)生不適，才調(diào)整到適宜速度，3小時滴完。5）皮膚毒性①過敏反應(yīng)：一過性紅斑、蕁麻疹，多在用藥數(shù)小時或數(shù)天后發(fā)生，可為局部性或全身性；②皮膚色素沉著：多在甲床、口腔黏膜或用藥靜脈區(qū)域，多于用藥2-3周發(fā)生。③手足綜合征：卡培他濱、氟尿嘧啶等化療藥物在手足毛細(xì)血管部位滲出引起周圍組織損傷的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為手掌和腳掌皮膚發(fā)紅、腫脹、刺痛或灼熱感、觸痛及皮疹，嚴(yán)重反應(yīng)有皮膚皸裂或表皮剝落、水皰、潰瘍、劇烈疼痛，行走和抓物困難。患者在日常生活中應(yīng)避免手足部的摩擦和受壓，可涂抹凡士林軟膏保持手足皮膚的濕潤，治療可試用塞來昔布和大劑量維生素B6。6）神經(jīng)毒性 神經(jīng)毒性是奧沙利鉑最常見的劑量限制毒性。急性神經(jīng)毒性出現(xiàn)在最初幾次用藥期間或用藥后短時間內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為快速發(fā)生的冷刺激誘發(fā)的遠(yuǎn)端感覺麻木和/或感覺異常，可發(fā)生短暫的咽喉部感覺麻木，出現(xiàn)呼吸或吞咽困難，也可伴有手腳僵硬，握拳后不能放松，該毒性的發(fā)生與給藥劑量及輸液速度相關(guān)，因此輸注奧沙利鉑應(yīng)持續(xù)3小時以上。另一類是逐漸發(fā)展的劑量限制累積性感覺神經(jīng)障礙，表現(xiàn)為肢體感覺麻木和感覺異常，隨劑量累積可發(fā)生感覺障礙、精細(xì)運動協(xié)調(diào)不能。因奧沙利鉑的神經(jīng)毒性常在冷刺激下誘發(fā)，應(yīng)告知患者在治療期間注意保暖，避免冷空氣、冷飲、冰水刺激。7）乏力 治療主要是對患者及家屬進(jìn)行咨詢及教育，包括自我檢測乏力程度，分散注意力，日常生活中節(jié)省體力，制定優(yōu)化活動計劃、耐力訓(xùn)練、按摩、營養(yǎng)計劃及保證睡眠質(zhì)量。8）非血液毒性時的劑量調(diào)整一般而言，除了頑固性嘔吐或發(fā)熱超過40℃時，劑量有時可以不做調(diào)整外，出現(xiàn)任何其他Ⅲ-Ⅳ度毒性，再次給藥時劑量應(yīng)減少25%-50%；如果調(diào)整后仍導(dǎo)致Ⅲ-Ⅳ度毒性，則必須再次減少25%-50%，或者停藥。與劑量無明顯關(guān)系的毒性反應(yīng)如過敏反應(yīng)也是必須停藥的指征。對于心、肺等重要臟器如出現(xiàn)慢性累積性功能異常時，應(yīng)立即停止應(yīng)用有關(guān)藥物。肝腎功能異常時，可根據(jù)其損傷程度對劑量進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整并密切觀察。常見非血液毒性不良反應(yīng)的分級（據(jù)CTCAEVersion4.0）不良事件ⅠⅡⅢⅣ惡心無食欲，未改變飲食習(xí)慣經(jīng)口攝食減少，無顯著體重減輕、脫水或營養(yǎng)不良經(jīng)口攝入熱量或液體不足，需管飼或胃腸外營養(yǎng)或住院治療嘔吐24小時內(nèi)發(fā)作1-2次（間隔5分鐘以上）24小時內(nèi)發(fā)作3-5次（間隔5分鐘以上）24小時內(nèi)發(fā)作≥6次（間隔5分鐘以上），需管飼或胃腸外營養(yǎng)或住院治療口腔黏膜炎無癥狀或輕度癥狀，無需介入治療中度疼痛；未影響經(jīng)口攝食；需要調(diào)整飲食嚴(yán)重疼痛；影響經(jīng)口攝食危及生命，需緊急治療腹瀉每日排稀水樣便較基線增加小于4次每日排稀水樣便多于基線4-6次每日排稀水樣便多于基線7次，失禁，需住院治療危及生命，需緊急治療皮膚色素沉著色素沉著區(qū)域小于體表面積的10%，無精神社會影響色素沉著區(qū)域大于體表面積的10%，有精神社會影響手足綜合征麻木、刺痛、感覺遲鈍、異常，無痛性腫脹或紅斑，不影響日常生活手掌或足底出現(xiàn)疼痛性紅斑和腫脹，影響患日常生活濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛，嚴(yán)重影響日常生活奧沙利鉑神經(jīng)毒性短時間的感覺癥狀感覺癥狀在化療周期之間持續(xù)存在感覺癥狀導(dǎo)致了功能障礙（四）腫瘤評估時間及療程長度1、腫瘤評價時間通常2-3個月進(jìn)行一次腫瘤評價，如三周方案者三個療程后評估一次，即9周一次，雙周方案者兩個療程后評估一次，即8周一次，如果病情變化懷疑腫瘤進(jìn)展時亦須行腫瘤評價?；熃Y(jié)束隨訪間期因腫瘤而異。2、療程長度一般以半年為界，超過半年的持續(xù)化療，獲益不明顯而不良反應(yīng)增加迅速。因此，對于輔助化療，半年結(jié)束后可定期隨訪有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對于姑息化療，若半年化療結(jié)束后腫瘤評價仍處于穩(wěn)定或部分緩解，則定期隨訪，直至腫瘤進(jìn)展后再次啟動化療。3、腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（1）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)，腫瘤完全消失超過1個月。部分緩解(PR)，腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月。病變穩(wěn)定(SD)，病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個月。病變進(jìn)展(PD)，病變兩徑乘積增大超過25%。（2）RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)1）靶病灶的評價。①完全緩解（CR）。所有靶病灶消失。②部分緩解（PR）。靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%。③病變進(jìn)展（PD）。靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。④病變穩(wěn)定（SD）。介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間。2）非靶病灶的評價。①完全緩解（CR）。所有非靶病灶消失和腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常。②未完全緩解/穩(wěn)定（IR/SD）。存在一個或多個非靶病灶和/或腫瘤標(biāo)志物持續(xù)高于正常值。③病變進(jìn)展（PD）。出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或已有的非靶病灶明確進(jìn)展。3）最佳總療效的評價。最佳總療效的評價是指從治療開始到疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)之間所測量到的最小值?；颊咦詈茂熜У姆诸愅ǔＳ刹≡顪y量和確認(rèn)組成。四、注意事項1、合并乙肝病毒感染的處理對于接受化學(xué)治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類藥物。對HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，在給予長期細(xì)胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時抗病毒治療。在化學(xué)治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間：①對于基線HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化學(xué)治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個月；②基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患