紫杉醇的故事

紫杉醇的故事紫杉醇的簡介紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治療卵巢癌和乳腺癌，是獲得FDA批準(zhǔn)的第一個來自天然植物的化學(xué)藥物。它包含一串并連在一起的兩個六元環(huán)夾著一個八元環(huán)，再一個四元環(huán)，環(huán)上綴了個小“尾巴”。紫杉醇一共有11個立中心，多個功能團(tuán)，如是復(fù)雜，是一種只有自然界才能調(diào)制出的“怪物”。探索歷史及藥理最初，紫杉醇是從短葉紫杉（Taxusbrevifolia）的樹皮中分離獲得，這種紫杉主要分布在北美西北太平洋區(qū)域從北加到阿拉斯加的原生森林中。當(dāng)時這種杉樹還不太為人所知，這種籍籍無名也使其顯得不重要。它中等高度，樹皮呈紅紫色，其針狀葉細(xì)而扁平，輕微彎曲，不到一英寸長。它通常藏身在溪流岸邊、深谷或潮濕的溝壑之中，掩映在高大的松類樹木的蔭蔽之下。其木材既硬又重，腐敗緩慢，用途有限。在它的抗癌作用被發(fā)現(xiàn)之前，林木工人們通常砍伐了這些樹后當(dāng)柴燒，或者打樹樁當(dāng)籬笆，把它當(dāng)成一種“垃圾樹”1979年，愛爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的SusanHorwitz報道了紫杉醇獨特的活性作用機(jī)理，這使它進(jìn)入了成為一類新的腫瘤化療藥的雛形階段。事實上與細(xì)胞有絲分裂密切相關(guān)的微管蛋白幾乎普遍存在于所有真核細(xì)胞中。微管蛋白分子本身是多種多樣的，在哺乳動物中，至少存在6種α-微管蛋白和相應(yīng)同樣數(shù)量的β-微管蛋白，每種微管蛋白都由不同的基因編碼。這些不同類型的微管蛋白非常相似，并且它們能可逆性聚合成微管。染色體的分離需要借助這些微管。有絲分裂后，這些微管又重新解聚成微管蛋白。仿錘狀微管短暫的瓦解能優(yōu)先殺滅異常分裂的細(xì)胞，一些重要的抗癌藥物，如秋水仙堿、長春堿、長春新堿等就是通過阻止微管蛋白重聚合而起作用的。與這些抗有絲分裂的藥物相反，紫杉醇是已知的第一種能和微管蛋白聚合體相互作用的藥物，它能與微管緊密地結(jié)合并使它們穩(wěn)定。并且紫杉醇促使的微管蛋白可以在缺乏GTP（在一般情況下都需要GTP的存在才能使微管蛋白聚合成微管）的情況下聚合。在有利于微管蛋白解聚的條件下，比如低溫、鈣離子、透析等，紫杉醇促使形成的微管蛋白聚合體仍然是穩(wěn)定的。相對于α，β-微管蛋白二聚體而言，由化學(xué)計算可知紫杉醇僅與α，β-微管蛋白中的一個可逆、特殊地結(jié)合。但是研究表明，當(dāng)濃度為納摩爾級時，紫杉醇顯示了與同樣濃度的秋水仙素、長春花類生物堿等相似的效果，即通過阻止微管蛋白聚合成微管而發(fā)揮作用。另外，紫杉醇還能在細(xì)胞中誘導(dǎo)形成特異的微管蛋白束.另外,體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期。盡管紫杉醇對在組織培養(yǎng)中的惡性腫瘤和幾種惡性腫瘤細(xì)胞系實驗中顯示了極強(qiáng)的細(xì)胞毒性，但在被發(fā)現(xiàn)之后的近十年來并未能引起人們的足夠廣泛的重視。這主要有兩個原因：首先，它的資源極為有限,短葉紫杉生長極其緩慢且不易繁殖，一棵直徑22厘米高度9米的樹大約125年老，其樹皮極薄，只有大約0.3到0.6厘米厚，這樣的一棵樹可以得到大約2千克樹皮。紫杉醇必須從新鮮砍伐剝?nèi)〉臉淦ぶ刑崛?。從砍伐樹木，收集紫杉樹皮到分離萃取出紫杉醇，費時費力且費錢。30噸干樹皮可以得到大約100克紫杉醇，花費大約150萬美元；其次，它的水溶性較差。水溶性對抗癌藥物非常重要，但是紫杉醇在水中幾乎不能溶解（它的最大溶解度大約是20mg/L）。為了得到紫杉醇救治癌癥病人，砍伐樹木，導(dǎo)致樹木死亡。救人還是保樹，這成了一個問題，隨后，環(huán)保主義者因為紫杉醇而開始關(guān)注和推崇紫杉樹，鼓吹生物多樣性和保護(hù)原生森林。他們強(qiáng)烈抨擊損害杉樹來救人性命，又拉動媒體和政客，“發(fā)現(xiàn)”原來紫杉還是一種瀕臨滅絕的斑點貓頭鷹的棲息所。他們將自己描繪成原生森林和珍稀動物的保護(hù)者，在與科學(xué)家及其病人們這些“破壞者”“戰(zhàn)斗”。八十年代末期到九十年代初期，關(guān)于紫杉醇和紫杉的新聞報道比比皆是，完全超越了科研范疇，而成了敏感的政治事務(wù)。美國國立癌癥研究所（NationalCancerInstitute，NCI）不堪其擾，而且因為財力和能力有限，1989年，第二期臨床試驗時，NCI向私有公司招標(biāo)，合作開發(fā)將紫杉醇上市，其實是NCI將紫杉醇的后期開發(fā)轉(zhuǎn)交出去。BMS（Bristol-MyersSquibb公司）以其開發(fā)抗癌療法上的強(qiáng)項贏得合作，承諾每年給臨床試驗提供25千克紫杉醇，這大約需要砍掉3萬8千棵樹，可以用來治療一萬多名病人。因為政府出臺了新的伐木政策，BMS不得不積極尋找其它得到紫杉醇的辦法。紫杉醇的全合成紫杉醇因其復(fù)雜和新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)、獨特的生物作用機(jī)制、可靠的抗癌活性和嚴(yán)重的資在研究紫杉醇半合成的過程中，Potier小組利用半合成法系統(tǒng)研究了紫杉醇類似物的構(gòu)-效關(guān)系，還發(fā)現(xiàn)了一個比紫杉醇溶解性更好、活性是紫杉醇2.7倍的化合物，即后來被開發(fā)成抗癌藥物的多西紫杉醇（紫杉特爾，taxotere）。在紫杉烷的構(gòu)-效關(guān)系和第二代紫杉醇合成研究中貢獻(xiàn)頗大的還有兩位化學(xué)家[26-28]，一位是美國的Kingston教授，另一位是美籍日本科學(xué)家Ojima博士。Kingston教授還曾經(jīng)系統(tǒng)研究過中國南方紅豆杉中的化學(xué)成分。紫杉醇的未來據(jù)WTO統(tǒng)計，目前全世界有近4000萬人患有惡性腫瘤，其中卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸癌患者數(shù)量最多，同時國外仍然在進(jìn)行紫杉醇對阿爾茨海默病及其他癌癥方面的臨床試驗。美國腫瘤研究所所長Broder博士曾指出：紫杉醇是繼阿霉素、順鉑之后，人類與各種癌癥相抗?fàn)?，療效最好、不良反?yīng)最小的藥物，可稱為“晚期癌癥的最后一道防線”。目前通過生物合成、真菌發(fā)酵、植物組織細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)手段獲得紫杉醇的研究工作都已取得了較大的進(jìn)展，有望在短期內(nèi)實現(xiàn)商品化。同時利用天然藥物化學(xué)和藥理手段分離、篩選高效低毒的紫杉醇類化合物仍然是一個很有潛力的