抗菌藥物概述

關(guān)于抗菌藥物概述第1頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)化學(xué)治療概念第2頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三【基本要求】掌握抗菌譜、抗菌活性、抑菌藥、殺菌藥、化療指數(shù)、二重感染的概念、重要抗菌藥的作用機制。了解細(xì)菌的耐藥性及抗菌藥的合理作用。第3頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物：由生物(包括微生物、植物和動物在內(nèi))，在其生命活動過程中所產(chǎn)生的，能在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物功能的有機物質(zhì)－－抗生素（antibiotics)及由人工半合成、全合成的一類化學(xué)藥物的總稱?；瘜W(xué)治療：用化學(xué)藥物抑制或殺滅體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由他們所引起的疾病。一、常用術(shù)語第4頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三化療藥物抗病原微生物藥物抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗病毒藥抗真菌藥化療藥物的分類第5頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力

致病作用

不良反應(yīng)體內(nèi)過程機體化療藥物的藥理：第6頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三1.高度選擇性2.不易產(chǎn)生耐藥性3.藥動學(xué)特點優(yōu)良4.性狀穩(wěn)定5.價格低廉理想的抗病原微生物藥物：第7頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三1.高度選擇性：理想的化療藥物一般必須具有對宿主體內(nèi)病原微生物有高度選擇性的毒性，而對宿主無毒性或毒性很低，最好還能促進(jìn)機體防御功能并能與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用消滅病原體?；熤笖?shù)一般以動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）之比，或以安全指數(shù)5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）的比來衡量。第8頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

化療指數(shù)

(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95臨床價值↑CI↑藥物治療效果↑對機體的毒性↓第9頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)

抗菌譜窄譜抗菌藥廣譜抗菌藥抗菌活性最低抑菌濃度（MIC）殺菌劑最低殺菌濃度（MBC）抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect,PAE)第10頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：僅對一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥，如異煙肼（isoniazid）僅對結(jié)核桿菌有作用。廣譜抗菌藥:對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素、氯霉素對G+、G-,衣原體、支原體都有效。第11頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。抑菌劑：有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物。如四環(huán)素、紅霉素等。最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低藥物濃度。殺菌劑：不僅抑制細(xì)菌的生長，并能將其殺滅的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類及氨基甙類等。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。第12頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抗生素后效應(yīng):（postantibioticeffect,PAE)是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時間。這對PAE在臨床給藥方案設(shè)計和合理用藥方面具有重要意義。青霉素半衰期為0.5h,藥效可持續(xù)8-10h第13頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

防突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）MPC是防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度。在此濃度下,病原菌必須同時發(fā)生兩步以上的突變才能生長。第14頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三1990年Baquero最早提出,抗菌藥物存在一個最易出現(xiàn)耐藥突變菌株的危險濃度范圍,但未得到證實。1999年Dong等在對結(jié)核分枝桿菌和金黃色葡萄球菌的研究中,確認(rèn)存在這種濃度范圍。該研究發(fā)現(xiàn),隨著瓊脂平板中喹諾酮類藥物濃度增加,平板中菌落數(shù)量出現(xiàn)兩次明顯下降。第15頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）防變異濃度(MPC)是指抗菌藥物防止細(xì)菌選擇第一步耐藥突變的最低濃度MPC與MIC(最小抑菌濃度)的濃度范圍為突變選擇窗(MSW).第16頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三當(dāng)血清或組織液藥物濃度低于MIC時,治療無效但也不會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥突變體的富集;超過MPC時細(xì)菌要生長須同時具備兩種或以上突變,因而不僅治療成功并且也很難出現(xiàn)耐藥突變體的選擇性擴增;處于窗內(nèi)時將選擇出耐藥突變菌,即使臨床治療成功率很高.該理論為有效抑制細(xì)菌耐藥及制定抗菌藥物應(yīng)用策略提供了新的思路和參考依據(jù).第17頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三微生物的種類一、原核生物

細(xì)菌、放線菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體二、真核生物

真菌（霉菌、酵母菌）、原生動物、藻類；三、非細(xì)胞生物

病毒、類病毒,朊病毒等；第18頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三光學(xué)顯微鏡下觀察到的放線菌

放線菌：肺內(nèi)，顱內(nèi)感染第19頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三電鏡下的衣原體第20頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三肺炎支原體第21頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三附著在內(nèi)皮細(xì)胞表面的立克次氏體和細(xì)胞內(nèi)包含立克次氏體的內(nèi)吞體立克次氏體也是專性細(xì)胞內(nèi)寄生的，主要寄生于節(jié)肢動物，有的會通過蚤、虱、蜱、螨傳入人體、如斑疹傷寒、戰(zhàn)壕熱。第22頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三螺旋體：鉤端螺旋體病，梅毒。鉤端螺旋體病（leptospirosis）簡稱鉤體病。是由致病性鉤端螺旋體引起的自然疫源性急性傳染病。其臨床特點為高熱、全身酸痛、乏力、球結(jié)合膜充血、淋巴結(jié)腫大和明顯的腓腸肌疼痛。重者可并發(fā)肺出血、黃疸、腦膜腦炎和腎功能衰竭等。第23頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三細(xì)菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌第24頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三白喉棒狀桿菌第25頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三產(chǎn)氣莢膜桿菌氣性壞疽(Gasgangrene)是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染,以水腫、產(chǎn)氣及全身中毒為特征,常由幾種病原菌混合感染,主要為產(chǎn)氣莢膜桿菌,還有水腫桿菌,敗毒桿菌及溶組織桿菌等。第26頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三炭疽桿菌第27頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三大腸桿菌第28頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三銅綠假單胞菌即通稱的綠膿桿菌，除在自然界廣泛存在外，也存在于正常人腸道、呼吸道及皮膚，是一種常見的條件致病菌。第29頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三淋病球菌第30頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗菌藥物的作用機制第31頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三細(xì)菌的形態(tài)和結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)第32頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三1.抑制細(xì)胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成

——影響葉酸代謝

——抑制核酸合成

——抑制蛋白質(zhì)合成抗菌藥物的作用機制第33頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三第34頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三細(xì)胞壁主要成分是粘肽(肽聚糖)N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）重復(fù)交替聯(lián)接→雙糖十肽聚合物123在轉(zhuǎn)肽酶作用下，網(wǎng)狀肽聚糖層磷酶素、環(huán)絲氨酸萬古霉素、桿菌肽青霉素、頭孢類細(xì)胞漿細(xì)胞膜細(xì)胞壁PBPs第35頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三第36頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三

Drugsthatdisruptcellmembranefunction多粘菌素與細(xì)胞膜內(nèi)磷酯結(jié)合→細(xì)胞膜通透性↑→細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→細(xì)菌死亡。制霉素、兩性霉素：與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合→膜通透性↑，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→真菌死亡。第37頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三蛋白質(zhì)合成原核細(xì)胞70S核糖體體真核細(xì)胞80S核糖體體30S亞基50S亞基40S亞基60S亞基第38頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三細(xì)菌為原核細(xì)胞，其核糖體為70S，由30S和50S亞基組成哺乳動物是真核細(xì)胞，其核糖體為80S，由40S與60S亞基構(gòu)成因而它們的生理、生化與功能不同，抗菌藥物對細(xì)菌的核糖體有高度的選擇性毒性，而不影響哺乳動物的核糖體和蛋白質(zhì)合成。多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，但它們的作用點有所不同。第39頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三①能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）。②能與核蛋白體30S亞基結(jié)合而抑菌的抗生素如四環(huán)素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。③能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。氨基甙類的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過程，因而具有殺菌作用。第40頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抑制DNA依賴的RNA聚合酶阻礙mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶及拓樸異構(gòu)酶Ⅳ，阻礙敏感細(xì)菌DNA復(fù)制：喹諾酮類第41頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三抑制二氫蝶酸合成酶：磺胺類抑制二氫葉酸還原酶：甲氧芐啶干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成而發(fā)揮抗菌作用。第42頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位示意圖胞漿膜細(xì)胞漿細(xì)胞壁

抑制細(xì)胞壁合成：青霉素、頭孢類、桿菌肽、萬古霉素蛋白質(zhì)DNAmRNA轉(zhuǎn)錄酶多聚核糖體影響蛋白質(zhì)合成氨基苷類（30s）四環(huán)素（30s）氯霉素（50s）紅霉素（50s）影響RNA合成：利福平影響葉酸合成：磺胺類抑制DNA合成：喹諾酮類影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B第43頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機制第44頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三耐藥性（抗藥性）：細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。分固有耐藥和獲得耐藥交叉耐藥性(crossresistence):指致病微生物對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥后,對其他作用機制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。第45頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三從一個人到另一個人的轉(zhuǎn)移2.從一種細(xì)菌到另一種細(xì)菌轉(zhuǎn)移3.細(xì)菌內(nèi)遺傳元素之間的轉(zhuǎn)移耐藥性傳播：耐藥基因平行轉(zhuǎn)移第46頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三產(chǎn)生耐藥原因:1.藥物不能到達(dá)其靶部位2.細(xì)菌產(chǎn)生的酶使藥物失活3.菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變4.代謝拮抗物形成增多第47頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三1.藥物不能到達(dá)其靶部位細(xì)胞壁滲透性改變改變特意性蛋白所構(gòu)成的通道缺少轉(zhuǎn)運系統(tǒng)細(xì)菌內(nèi)的主動外排系統(tǒng)增強第48頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三2.細(xì)菌產(chǎn)生的酶使藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生酶物質(zhì)使藥物失活,有鈍化酶、水解酶兩種。鈍化酶又稱合成酶，使藥物與酶合成，改造藥物構(gòu)型從而失效，如乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶：氨基糖苷類。水解酶則是直接使抗菌藥物結(jié)構(gòu)改變而使其失效，如b內(nèi)酰胺酶：青霉素、頭孢菌素。第49頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三3.菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變使藥物無法與靶位結(jié)合而產(chǎn)生抗藥性。

4.代謝拮抗物形成增多如葉酸代謝的拮抗物增多。第50頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三耐藥性的增強第51頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三第52頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三罕見的耐藥菌株xx耐藥菌株優(yōu)勢菌接觸抗生素

xxxxxxxxxx抗生素選擇性壓力-耐藥菌株過度繁殖第53頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三第四節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的基本原則第54頁，講稿共60頁，2023年5月2日，星期三一、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥（表34-1）1、按經(jīng)驗選：上半身主要呼吸道多為G+感染。下半身如消化道、泌尿道多為G-感染2、按藥敏實驗選：青霉素對