肺癌靶向治療肺癌護(hù)理查房PPT

肺癌的靶向治療匯報(bào)人：xxx表皮生長(zhǎng)因子抗腫瘤新生血管藥物03小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑多靶向治療藥物Contents目錄04030201表皮生長(zhǎng)因子01表皮生長(zhǎng)因子2000年世界范圍內(nèi)超過100萬(wàn)人死于肺癌美國(guó)肺癌協(xié)會(huì)的報(bào)告稱肺癌的發(fā)病率和死亡率從1930年以來(lái)一直呈上升趨勢(shì)中國(guó)肺癌發(fā)病率持續(xù)上升。肺癌居男性癌癥死因的第一位，女性的第二位，成為中國(guó)第一大癌癥預(yù)計(jì)到2025年我國(guó)每年肺癌發(fā)病人數(shù)將超過100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)表皮生長(zhǎng)因子及其受體系統(tǒng)人EGF受體（humanepidermalgrowthfactorrecepterHER）家族由4個(gè)成員組成分別稱為HER1(EGFR/erbB1)、HER2（Neu/erbB2）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）、均定位于細(xì)胞膜上。erbB1廣泛分布于除血管組織外的上皮細(xì)胞膜上。EGFR有10余種不同的配體。EGFR在許多上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，如NSCLC、乳腺癌等。在肺癌個(gè)組織類型中，鱗癌的EGFR表達(dá)最高，陽(yáng)性率約80%，（鱗癌EGFR表達(dá)高但鱗癌對(duì)EGFR-TKI反應(yīng)最低）；其次是腺鱗癌和腺癌，陽(yáng)性率為30%-50%，小細(xì)胞肺癌一般不表達(dá)EGFR。表皮生長(zhǎng)因子受體與腫瘤的關(guān)系腫瘤類型EGFR過度表達(dá)的臨床意義乳腺癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良及短期復(fù)發(fā)有關(guān)膀胱癌EGFR過度表達(dá)與腫瘤分期有關(guān)肺癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)卵巢癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)食管癌EGFR過度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)表皮生長(zhǎng)因子及其受體系統(tǒng)EGFR由三部分組成：1.胞外區(qū)，配體結(jié)合區(qū)2.疏水跨膜區(qū)3.胞內(nèi)區(qū)，由近膜區(qū)，酪氨酸激酶（TK）C-末端3個(gè)亞區(qū)組成EGFR在缺乏特異性配體時(shí)以單體形式存在（非活化狀態(tài)），但與配體結(jié)合后發(fā)生聚合。配體結(jié)合在胞外受體區(qū)域?qū)е露垠w形成，改變了蛋白質(zhì)的構(gòu)象，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶，結(jié)合一個(gè)ATP分子使自身酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，隨即啟動(dòng)下游的信號(hào)通路，引起一系列相關(guān)基因活化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，凋亡抑制。

金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域HEXGHXLGXXHDBlobelCP.NatRevMolCellBiol,2005,6(1):32-43

EGFR三條經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)到通路1.STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：主要作用是促使細(xì)胞增殖、抑制凋亡和誘導(dǎo)血管生成。2.Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：主要作用是抑制細(xì)胞凋亡，也調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、蛋白合成和糖代謝。3.MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑：最顯著的生物學(xué)效應(yīng)是細(xì)胞增殖。表皮生長(zhǎng)因子受體家族與分子靶向治療肺癌分子靶向治療常用的治療靶點(diǎn)：細(xì)胞受體，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗血管生成等，其中EGFR是目前最為主要的靶點(diǎn)。FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的EGFR家族特異性藥物分為兩大類：1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）和厄洛替尼（erlotinib）/特羅凱（Taceva）2.人源化單克隆抗體，如EGFR特異性抗體愛必妥（cetuxmab）和HER2特異性抗體赫賽汀（trastuzumab）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑02小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑藥物對(duì)不同HER受體的靶向性1.特異性抑制HER12.雙重抑制HER1和HER23.抑制全部HER家族（泛HER抑制劑)由于異質(zhì)二聚體比同質(zhì)二聚體更能促進(jìn)腫瘤播散，而且>90%的實(shí)體腫瘤細(xì)胞至少表達(dá)1種HER受體，泛抑制增加了參與治療反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，因此，雙重或泛HER-TK抑制可能更加有效。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑抑制作用是否可逆可逆性不可逆性HER1-TK抑制劑ZD1839/gefitinib;Osi-774/erlotiniPD153035EKB-569PD169414雙重HER1/HER2-TK抑制劑PKI166GW572016PD168393HKI-272泛HER-TK抑制劑PK158780CI-1033吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）/ZD1839Gefitinib是第一個(gè)上市的喹唑啉類EGFR-TKI,目前主要在亞洲國(guó)家中被廣泛應(yīng)用。Gefitinib能可逆地抑制HER1-TK，對(duì)HER1-TK有高度的選擇性，單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合化療藥物能有效的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。臨床研究Iressa是美國(guó)藥品食品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療化療無(wú)效的晚期NSCLC的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也是首個(gè)應(yīng)用于肺癌靶向治療的藥物。2003年ASCO會(huì)議上公布的Ⅱ期臨床研究(IDEAL1、2)結(jié)果證明：?jiǎn)为?dú)用Iressa可以延長(zhǎng)患者的中位生存期、改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且沒有嚴(yán)重副作用。兩個(gè)多中心隨機(jī)化Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Iressa合并化療的療效，入選病例數(shù)分別為1098例(INTACT1)和1037例(INTACT2)，結(jié)果表明，Iressa聯(lián)合化療并不明顯改善療效及預(yù)后。不推薦在晚期NSCLC的一線治療中同時(shí)應(yīng)用化療和gefitinib。臨床研究以往全球范圍的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌的患者中的作用，推薦將其作為二，三線的治療。2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)（ASCO）上吉非替尼一線治療有2篇文獻(xiàn)值得關(guān)注，一項(xiàng)是由臺(tái)灣研究者報(bào)告的44例一線治療NSCLC結(jié)果，入組的44例中，39例為腺癌，33例為非吸煙者，有效率為54.5%，疾病控制率為75%；另一項(xiàng)IFCT0401研究觀察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的療效，吉非替尼作為NSCLC初治的一線治療耐受性好，客觀有效率13%，疾病控制率30%；這些研究提示將來(lái)的靶向治療“獲益”人群的篩選較之腫瘤期別、使用早晚（幾線）更為重要。藥動(dòng)學(xué)和用法Gefitinib口服的生物利用度為59%，進(jìn)食不影響藥物吸收血漿峰濃度出現(xiàn)在服藥后3-7h，每日1次給藥可于7-10天到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均終末半衰期為41hGefitinib在肝臟通過多種途徑代謝，原型藥物及多數(shù)代謝產(chǎn)物主要通過膽道排泄，經(jīng)糞便排出體外，少于4%通過腎臟排泄。對(duì)于有吞咽困難的患者，可將片劑置于半杯飲用水中，溶解后飲下，或鼻飼給藥，不得使用其他液體溶解。接受gefitinib治療的女性，應(yīng)避免妊娠和停止母乳喂養(yǎng)。不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹瀉，惡心，嘔吐，厭食，口腔粘膜炎和脫水性口腔潰瘍。皮膚和附件：皮膚毒性是EGFR-TKI所共有的不良反應(yīng)，呈劑量依賴性，最常見的是皮疹，一般為痤瘡樣皮疹。代謝和營(yíng)養(yǎng)：常見肝功能異常，主要輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高，升高明顯尤以出現(xiàn)黃疸即予停藥。全身：輕度乏力，脫發(fā)，體重下降，外周性水腫眼科：輕度結(jié)膜炎和瞼炎，弱視血液系統(tǒng)：出血，鼻出血和血尿，少見出血性膀胱炎呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺?。↖LD），少見但嚴(yán)重，可直接導(dǎo)致死亡，治療前有肺纖維化和PS評(píng)分差事發(fā)生ILD的高危因素，中位發(fā)生時(shí)間在服藥后第18天，通常表現(xiàn)為急性呼吸困難，可伴發(fā)熱，在證實(shí)ILD后，需短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。過敏反應(yīng)：罕見。厄洛替尼（erlotinib）用于晚期NSCLC二線或者三線治療的EGFR-TKI，口服劑量是150mg/d2004年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Tarceva作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。中國(guó)上市的時(shí)間是2007.3.17商品名特羅凱（Tarceva）臨床研究Tarceva能提高經(jīng)一線或二線化療藥物治療失敗的NSCLC患者的生存率Tarceva聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC的兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，Tarceva與順鉑/吉西他濱聯(lián)合或是Tarceva與卡鉑/紫杉醇聯(lián)合，在提高患者的生存期、改善生活質(zhì)量上，三藥聯(lián)合并未顯示出優(yōu)越性。其后續(xù)維持治療階段顯示降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)。特羅凱維持治療顯示獲益0 10 20 30 40 50 60(周)1.00.80.60.40.20生存概率(%)化療階段Log-rankp=0.0453特羅凱+化療安慰劑+化療臨床研究一些臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)也證明Tarceva對(duì)亞裔、女性、非吸煙、腺癌有效率高；也有研究招募了121名ⅢB-Ⅳ期鱗癌患者服用Tarceva，總有效率為7.25%，分析意向性治療人群中無(wú)病生存期為3.6月，中位生存期為5.7月，亞層分析顯示有效率與吸煙，性別無(wú)關(guān)。Miller等對(duì)TALENT研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)不吸煙者接受聯(lián)合Tarceva治療者和對(duì)照化療組的中位生存期分別為23個(gè)月和10個(gè)月（HR＝0.49）。對(duì)TRIBUTE研究（Tarceva與化療聯(lián)合的隨機(jī)臨床試驗(yàn)）者Tarceva組274例患者進(jìn)行回顧性的基因分析顯示，EGFR突變率為13%，其生存期優(yōu)于TRIBUTE組中其他患者（P＜0.001），在Tarceva聯(lián)合化療組中EGFR突變者的有效率較高（P＜0.05），K-ras突變率為21%，其生存期明顯低于其他接受Tarceva聯(lián)合化療的患者。臨床研究FAST-ACT研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的2期臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)上選擇使用吉西他濱+順鉑或卡鉑，序貫口服erlotinib或安慰劑的方法，試驗(yàn)組患者于每個(gè)化療周期的第15天開始口服erlotinib150mg/d，連續(xù)2周，第28天結(jié)束，每4周1療程，連續(xù)6療程，結(jié)束后持續(xù)口服erlotinib直至疾病進(jìn)展或者不能耐受毒性反應(yīng)7個(gè)國(guó)家154患者納入此項(xiàng)研究，94%亞洲人結(jié)果顯示中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間7.2月，安慰劑組5.5月，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.005），尚待3期臨床研究進(jìn)一步探討藥動(dòng)學(xué)和用法Erlotinib至少在進(jìn)食前1h或者進(jìn)食后2h服用，口服的生物利用度約60%，4h后達(dá)到血漿峰濃度，達(dá)到穩(wěn)定血漿濃度需7-8天半衰期約36h主要由肝臟有CYP3A4代謝清除和通過膽道排泄，患者的年齡、體重、性別與藥物的清除無(wú)顯著關(guān)系，吸煙可使藥物清除率增加24%65歲上下兩個(gè)年齡組患者未見有意義的安全性和藥動(dòng)學(xué)差異，老年患者不需要調(diào)整劑量應(yīng)用erlotinib治療的女性，同樣建議避免妊娠和停止母乳喂養(yǎng)。不良反應(yīng)Erlotinib的安全性與gefitinib一樣良好BR.21研究中報(bào)道erlotinib的皮疹和腹瀉的發(fā)生率高于gefitinib，分別為75%和54%，嚴(yán)重程度亦較高其他大于10%的不良反應(yīng)有：食欲減退，疲勞，呼吸困難，咳嗽，惡心，感染，嘔吐，口腔炎，瘙癢，皮膚干燥，結(jié)膜炎，角膜炎，腹痛較少會(huì)發(fā)生無(wú)癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高和胃腸道出血不良反應(yīng)偶有報(bào)道接受erlotinib治療的NSCLC患者或者其他實(shí)體瘤患者可出現(xiàn)間質(zhì)性肺?。↖LD），甚至導(dǎo)致死亡。發(fā)生率是0.8%發(fā)生的ILD包括：肺炎，間質(zhì)性肺炎，閉塞性細(xì)支氣管炎，肺纖維化，ARDS和肺水腫可發(fā)生于治療后5天至超過9月，中位發(fā)生時(shí)間是47天多數(shù)患者常有混雜因素誘導(dǎo)ILD發(fā)生：之前有化療/放療、原有實(shí)質(zhì)性肺疾病，肺轉(zhuǎn)移或者肺部感染。臨床特征皮疹分子標(biāo)志物療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)臨床特征對(duì)于亞裔、女性、無(wú)吸煙史和腺癌的患者，應(yīng)用gefitinib和erlotinib治療的客觀緩解率較其他患者高ISEL試驗(yàn)亞組分析顯示亞裔和不吸煙是gefitinib生產(chǎn)獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)BR.21試驗(yàn)多因素分析顯示不吸煙、亞裔和腺癌是erlotinib治療生存期延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)在中國(guó)，由于受被動(dòng)吸煙影響的人數(shù)眾多，患者報(bào)告的吸煙史不能反映實(shí)際煙草暴露量，因此病理類型可能是預(yù)測(cè)EGFR-TKI客觀療效較為可靠的因素。吳一龍用COX模型多因素分析發(fā)現(xiàn)，腺癌是生存獲益的標(biāo)志對(duì)于EGFR-TKI這類藥物生存率提高與腫瘤是否明顯縮小并不具有直接的因果關(guān)系除了腫瘤明顯縮小的患者能夠從治療中獲益外，疾病穩(wěn)定的患者也可能從中獲益皮疹皮疹可能是erlotinib治療NSCLC的一種生存獲益信號(hào)在BR.21研究中，發(fā)生2級(jí)以上皮疹患者的中位生存期達(dá)到11.1月，而1級(jí)和無(wú)皮疹患者的中位生存期分別為7.1和3.3月，多變量分析提示皮疹可預(yù)測(cè)生存皮疹與生存的相關(guān)性同樣在TRUST研究中得到了證明，1級(jí)或無(wú)皮疹患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為18周，而2級(jí)以上皮疹患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為36周BR.21:皮疹是生存獲益的信號(hào)生存率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)2+度(n=223)

中位:11.1個(gè)月1度(n=135)

中位:7.1個(gè)月0度(n=86)

中位:3.3個(gè)月小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑分子標(biāo)志物EGFR突變：許多研究已經(jīng)證實(shí)TKI療效與EGFR突變存在相關(guān)性。所有肺癌特有的EGFR突變都存在于酪氨酸激酶區(qū)，多見于不吸煙者、女性、亞裔和腺癌，這些患予TKI治療的緩解率高。亞裔突變發(fā)生率為25%-50%，遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家的10%EGFR突變者TKI治療的緩解率為77%，無(wú)突變者緩解率為10%EGFR擴(kuò)增和表達(dá)水平：EGFR蛋白過度表達(dá)與gefitinib治療的緩解率和生存期有關(guān)。EGFR突變多見于腺癌、不吸煙者、女性、和亞裔，而基因擴(kuò)增見于不同的患者亞組，與吸煙、人種和病理類型無(wú)關(guān)。EGFR突變患者不論單用化療還是erlotinib聯(lián)合化療，治療的緩解率和生存期均優(yōu)于野生型。EGFR突變可能是最有潛力的預(yù)測(cè)指標(biāo)患者選擇Gefitinib或erlotinib對(duì)既往化療失敗的晚期NSCLC患者有較好的療效和安全性，同時(shí)口服給藥方便，適合長(zhǎng)期治療，因此主要在化療失敗的晚期NSCLC中廣泛應(yīng)用這類藥物可為PS評(píng)分差或不能耐受化療的晚期患者和老年患者提供一個(gè)新的治療選擇。EGFR-TKI的研究進(jìn)展第二代EGFR-TKI：如果EGFR-TKI不可逆性抑制受體TK或者同時(shí)抑制EGFR其他同源受體，其抗腫瘤活性可能進(jìn)一步增強(qiáng)。細(xì)胞培養(yǎng)顯示對(duì)由T790M突變誘導(dǎo)的gefitinib/erlotinib耐藥細(xì)胞株仍然有殺傷作用。EKB-569；HKI-272；CI-1033等EGFR-TKI的研究進(jìn)展EKB-569：不可逆性EGFR-TKI，最大耐受劑量75mg/d，劑量限制性毒性為3度腹瀉。Yoshimura報(bào)道了2例發(fā)生EGFR突變且對(duì)gefitinib耐藥的晚期NSCLC予以EKB-569治療有效HKI-272：是不可逆性雙重EGFR-TKI，能同時(shí)抑制EGFR和HER-2通路。最大耐受劑量320mg/d，劑量限制性毒性為3度腹瀉。最新研究發(fā)現(xiàn)存在罕見HER-2突變并對(duì)erlotinib耐藥的NSCLC細(xì)胞株能被HKI-272殺滅。CI-1033：是完全ErbB-TKI，對(duì)EGFR、HER-2和ErbB-4的TK產(chǎn)生非特異性、不可逆性抑制。長(zhǎng)期每日口服為150mg/d。以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的單抗治療肺癌進(jìn)展針對(duì)EGFR進(jìn)行抗腫瘤治療的另一策略，使用單克隆抗體阻斷配體與EGFR結(jié)合。目前研制出抗EGFR受體細(xì)胞外成分的特異性單克隆抗體，其中嵌合型人鼠IgG1抗體cetuximab被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌和頭頸部癌的治療，另外兩個(gè)人源化抗EGFR抗體panitumumab和matuzumab處于研發(fā)初期FLEX研究顯示EGFR單克隆抗體----cetuximab成為繼貝伐單抗之后又一個(gè)與化療聯(lián)用有生存獲益的靶向藥物。KIM等的一項(xiàng)2期研究顯示cetuximab聯(lián)合多烯紫杉醇是晚期NSCLC安全有效的二線治療方案。抗腫瘤新生血管藥物03抗腫瘤新生血管藥物概論腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素參與、多基因改變、多步驟演進(jìn)的復(fù)雜過程實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有賴于新生血管的形成，抗血管生成的腫瘤治療具有抗瘤譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性及藥物易于達(dá)到靶部位的特點(diǎn)。腫瘤發(fā)生的早期，腫瘤細(xì)胞可通過組織滲透而維持其生長(zhǎng)，但當(dāng)腫瘤直徑超過1-2mm后，腫瘤必須形成提供自身營(yíng)養(yǎng)的新生血管，否則將長(zhǎng)期處于直徑1-2mm一下的微小、休眠狀態(tài)。血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要靶向治療方法，包括抑制血管生長(zhǎng)刺激因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，VEGF）或受體和阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖。腫瘤新生血管的形成血管生成是指在原有微血管的基礎(chǔ)上通過“芽生”的方式形成的新生毛細(xì)血管腫瘤血管的形成還可以通過“血管發(fā)生”的方式。腫瘤組織分泌的因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF），可促進(jìn)骨髓中前提細(xì)胞的釋放，促進(jìn)腫瘤微血管的形成。內(nèi)源性促血管生成因子腫瘤血管的生成是腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞通過旁分泌和自分泌的不同形式，誘發(fā)體內(nèi)多種細(xì)胞因子介導(dǎo)產(chǎn)生的瀑布式反應(yīng)，這種反應(yīng)能否發(fā)生取決于血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子間的平衡狀態(tài)人體內(nèi)存在多種促血管生成因子，如VEGF，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bVEGF）,內(nèi)皮抑素等，當(dāng)兩者間的平衡狀態(tài)被打破，血管促進(jìn)因子表達(dá)或產(chǎn)生高于血管生成抑制因子時(shí)，腫瘤血管開始形成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移腫瘤的形成及血管生長(zhǎng)中都起著重要作用。VEGF是一種細(xì)胞因子，它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、蛋白酶的表達(dá)、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和細(xì)胞重組，最終形成毛細(xì)血管。VEGF能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，包括肺癌在內(nèi)的大多數(shù)人體腫瘤組織中，VEGF的表達(dá)大大高于其他正常組織?？?VEGF受體抗體可融解VEGF受體抗-VEGF抗體VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑抗-VEGF抗體貝伐單抗（bevacizumab）是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體。2006年報(bào)道的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)，將TC（紫杉醇+卡鉑）隨機(jī)分成聯(lián)合或者不聯(lián)合貝伐單抗（15mg/m2，每3周一次，持續(xù)1年），研究878例晚期非鱗型NSCLC（2期臨床試驗(yàn)表明鱗癌患者用藥后出血風(fēng)險(xiǎn)增大），結(jié)果顯示貝伐單抗組在有效率、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和穩(wěn)定期（OS）都顯著優(yōu)于對(duì)照組美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合含鉑的新藥兩藥方案作為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案抗-VEGF抗體2007年ASCO年會(huì)由Manegold等報(bào)道了一項(xiàng)多中心3期臨床研究，比較兩個(gè)不同劑量的貝伐單抗（7.5mg/kg和15mg/kg）聯(lián)合吉西他濱/順鉑（GC）方案與單純GC化療的差異，結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗能明顯延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，并且治療的緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間也增加。VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑Zatima（ZD6474）；索拉非尼（sorafenib）；舒尼替尼（sunitinib）；AZD2174AZD2174聯(lián)合gefitinib的試驗(yàn)正在進(jìn)行中抗-VEGF受體抗體目的在于降低VEGF與VEGF受體的親和力，達(dá)到抑制腫瘤新生血管的目的內(nèi)源性抑制血管生成物質(zhì)為了調(diào)節(jié)血管生成的平衡，人體內(nèi)除存在許多促血管生成物質(zhì)外，同時(shí)也存在多種抑制血管生成的物質(zhì)，其中有相當(dāng)部分來(lái)自一些蛋白質(zhì)的水解片段，如：內(nèi)皮抑素（endostatin），纖溶酶原降解片段angiostatin等，它們大都表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制血管生成活性。內(nèi)皮抑素（endostatin）Endostatin能特異性的抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生并明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移可選擇性地引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可通過與纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)及通過阻止G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變等不同途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖Endostatin還可以與傳統(tǒng)的化療、放療聯(lián)合應(yīng)用，具有明顯的協(xié)同作用。內(nèi)皮抑素（endostatin）國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心3期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了NP（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）聯(lián)合恩度與NP聯(lián)合安慰劑治療晚期NSCLC的有效性和安全性結(jié)果顯示，恩度與NP方案聯(lián)合，能提高晚期NSCLC的RR我國(guó)首次將重組人內(nèi)皮抑素（endostar，恩度）開發(fā)成抗腫瘤藥物恩度不是單純的endostatin，是在其母體上創(chuàng)造性的添加了9個(gè)氨基酸的新型endostatin，不僅使endostatin穩(wěn)定性提高，半衰期延長(zhǎng)，而且生物活性增加。及中位TTP且安全性較好?？鼓[瘤血管生成治療中的“血管正?；奔韧J(rèn)為抗腫瘤血管生成治療能破壞腫瘤的血管系統(tǒng)以減少腫瘤的養(yǎng)料供給，進(jìn)而可以達(dá)到治療腫瘤的目的，最近研究表明，抗腫瘤血管生成藥物能使具有異常結(jié)構(gòu)和功能的腫瘤血管系統(tǒng)“正常化”（normolization），從而使其他抗腫瘤藥物和氧氣更有效地到達(dá)瘤體，產(chǎn)生最佳的抗腫瘤療效多靶向治療藥物04多靶向治療藥物概述研究表明，大部分腫瘤并非由單一信號(hào)轉(zhuǎn)到通路所支配，針對(duì)多靶點(diǎn)進(jìn)行抑制可能取得更大療效。凡德他尼（ZD6474、vandetanib）索拉非尼（sorafenib）舒尼替尼（sunitinib）胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）抗體凡德他尼（ZD6474、vandetanib）Vandetanib是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和RET酪氨酸激酶。2期臨床研究比較了vandetanib300mg/d和gefitinib250mg/d對(duì)一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效，與gefitinib相比，vandetanib明顯延長(zhǎng)了PBS索拉非尼Sorafenib不但可以阻斷Raf/MEK/ERK通路所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還能夠抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK），其中包括與促進(jìn)新生血管有關(guān)的VEGFR-2,VEGFR-3與PDGRF-β,以及其他腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)因子。Gatzemeier報(bào)道了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，52例4期NSCLC患者接受了sorafenib400mg，bid，30例獲得疾病穩(wěn)定，15例病灶有不同程度的縮小，無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）是11.9周常見的不良反應(yīng)是腹瀉，手足皮膚反應(yīng)和乏力胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體