妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥研究剖析

妊娠期肝內(nèi)膽汁(dǎnzhī)淤積癥

陳志芳第一頁，共三十四頁。編輯課件

流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)(一)發(fā)病率為0.8％～12.0％，有明顯地域和種族差異。智利最高，約為12～22％，其中以印第安混血兒最高。玻利維亞(bōlìwéiyà)為9％，瑞典為2％～3％。我國上海、成都、重慶等地的發(fā)病率也有差異，從2％～5％不等。一項(xiàng)研究表明：克拉瑪依地區(qū)少數(shù)民族的發(fā)病率（14.3％）明顯高于漢族（5.81％）#。#克拉瑪依地區(qū)妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(yūjī)癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果分析。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2005，8（3）：165～167。

第二頁，共三十四頁。編輯課件流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)(二)孕婦年齡與ICP的關(guān)系(guānxì)20～25歲發(fā)病率為6.58％～30歲發(fā)病率為7.39％>30歲發(fā)病率為13.29％結(jié)論：>30歲的ICP發(fā)病率明顯增高（P<0.01）第三頁，共三十四頁。編輯課件

流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)(二)ICP發(fā)病率在33～36周明顯(míngxiǎn)增高（18.80％）第四頁，共三十四頁。編輯課件ICP的病因?qū)W（一）近年隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,一些基因缺陷導(dǎo)致(dǎozhì)的遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病的分子機(jī)理正逐漸闡明,極大地促進(jìn)了ICP的遺傳機(jī)理研究的進(jìn)展。第五頁，共三十四頁。編輯課件ICP的病因?qū)W（二）1.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的遺傳機(jī)理研究ICP發(fā)病有明顯的地域性、種族性和家族聚集性,表明ICP有一定(yīdìng)的遺傳基礎(chǔ)。目前已發(fā)表的少數(shù)家系調(diào)查表明[3,4],ICP呈現(xiàn)常染色體顯性或X連鎖顯性遺傳。第六頁，共三十四頁。編輯課件ICP的病因?qū)W（三）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的非遺傳病因?qū)W研究性激素在ICP的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。雌激素:現(xiàn)多認(rèn)為ICP的發(fā)生是患者肝臟對(duì)雌激素及其代謝產(chǎn)物過度敏感和反應(yīng)異常而導(dǎo)致膽汁淤積。孕激素:近年的研究表明,孕激素在ICP發(fā)病中似乎起著更重要的作用。

ICP患者體內(nèi)孕激素的代謝正常(zhèngcháng)妊娠者存在顯著的差異。免疫因素:最近研究表明ICP的發(fā)生與免疫功能改變有關(guān)。第七頁，共三十四頁。編輯課件ICP的病因?qū)W（四）環(huán)境因素:ICP在不同國家地區(qū)發(fā)病率有很大的差異,提示ICP發(fā)生可能與地理環(huán)境因素有關(guān)。各地具有不同的地理環(huán)境,氣候特征(tèzhēng),因而外源因素可以附加在遺傳易感性上并導(dǎo)致該病的明顯地域性ICP的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果,而激素和遺傳可能是關(guān)鍵因素。。

第八頁，共三十四頁。編輯課件

膽汁酸的生物(shēngwù)化學(xué)性質(zhì)（一）正常膽汁中UDCA僅占總膽汁酸的3%。因?yàn)槟懼岬牧Ⅲw構(gòu)型同時(shí)具有親水面和疏水面,能降低脂、水兩相之間的表面張力,促進(jìn)脂類形成混合微。因此膽汁酸對(duì)脂類物質(zhì)的消化吸收以及維持膽汁中膽固醇的溶解起重要作用。肝細(xì)胞損傷或分泌功能(gōngnéng)減退時(shí),膽汁酸排泄不暢,導(dǎo)致血清膽汁酸增高,膽汁變稠,進(jìn)入小腸的膽汁減少,膽流阻滯,發(fā)生膽汁淤積。第九頁，共三十四頁。編輯課件膽汁酸的生物(shēngwù)化學(xué)性質(zhì)（二）疏水性膽汁酸如石膽酸及其前體鵝脫氧膽酸有肝細(xì)胞毒性:可溶解細(xì)胞膜結(jié)合的脂質(zhì),導(dǎo)致細(xì)胞膜損害、細(xì)胞完整性破壞、細(xì)胞內(nèi)容物泄漏和細(xì)胞壞死。膽汁淤積也可通過免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝臟損害:膽淤型肝病的肝細(xì)胞表面異常表達(dá)Ⅰ類抗原(kàngyuán),進(jìn)而激活淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng).第十頁，共三十四頁。編輯課件ICP對(duì)母兒(mǔér)的影響血清膽汁酸與皮膚瘙癢起始時(shí)間的關(guān)系【5】。95例ICP患者均出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢,且膽汁酸濃度越高瘙癢出現(xiàn)的時(shí)間越早。血清膽汁酸與肝功能的關(guān)系：血清膽汁酸越高,黃疸越明顯(míngxiǎn),ALT,AST,TBIL越高,詳見表1、2。血清膽汁酸與分娩結(jié)局的關(guān)系：血清膽汁酸越高,圍產(chǎn)兒預(yù)后越差,詳見表3。

【5】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清膽汁酸檢測(cè)的臨床意義臨床軍醫(yī)雜志(ClinJMedOffic)2005年2月第33卷第1期第十一頁，共三十四頁。編輯課件三組(sānzǔ)轉(zhuǎn)氨酶值比較

A組（10.4～20ummol/L）B組（21～40）C組（>40）第十二頁，共三十四頁。編輯課件三組(sānzǔ)TBIL,DBTL值比較

第十三頁，共三十四頁。編輯課件三組分娩(fēnmiǎn)情況比較

第十四頁，共三十四頁。編輯課件ICP和正常(zhèngcháng)孕婦血液流變學(xué)結(jié)果比較分組例數(shù)全血比粘度（mpa.s）毛細(xì)血管血漿粘度血沉(xuèchén)高切中切低切ICP組1563.42±0.433.86±0.555.71±1.101.35±0.0972.79±19.91正常妊娠663.27±0.213.72±0.275.47±0.551.27±0.0651.95±12.16ICP組高切、中切、低切、毛細(xì)血管血漿粘度和血沉顯著高于正常妊娠組（P<0.005）第十五頁，共三十四頁。編輯課件以上研究表明，ICP孕婦的血液流變學(xué)指標(biāo)于正常孕婦相比較存在明顯的異常變化，高、中、低切、血沉及血漿(xuèjiāng)粘度均顯著升高，提示紅細(xì)胞變形能力的下降和聚集能力的增加，全血粘滯度增高，從而導(dǎo)致母嬰微循環(huán)障礙及胎盤灌注能力下降，引起局部微循環(huán)障礙、胎盤功能減弱、胎兒缺氧缺血的主要原因之一。第十六頁，共三十四頁。編輯課件血流變異常ICP組、血流變正常(zhèngcháng)ICP組和正常(zhèngcháng)妊娠組凝血時(shí)間主要指標(biāo)比較凝血時(shí)間(shíjiān)分組例數(shù)PT(s)APTT(s)Fib(g/L)TT(S)血流變異常ICP4411.90±0.4633.17±2.695.69±0.8616.68±1.51血流變正常ICP11212..27±0.8033.32±2.684.95±1.0316.40±1.13正常妊娠組6612.41±0.7333.29±2.814.78±1.1516.32±1.18血流變異常ICP組與血流變正常ICP組及正常妊娠組相比PT顯著縮短，F(xiàn)ib顯著升高。*馮國芳。中國婦幼保健，2005，20（8）：991～993。第十七頁，共三十四頁。編輯課件ICP血流變異常組PT顯著縮短，F(xiàn)ib顯著升高，使孕婦血液呈現(xiàn)一種(yīzhǒnɡ)顯著高凝、易栓的狀態(tài)，形成微小血栓影響母嬰微循環(huán)障礙，血液灌注量和氧交換急劇減少，引起圍產(chǎn)不良結(jié)局。第十八頁，共三十四頁。編輯課件ICP的診斷(zhěnduàn)

ICP的診斷參照1992年Rcycs[6]

的標(biāo)準(zhǔn):妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚(pífū)瘙癢,瘙癢只與妊娠有關(guān),并排除內(nèi)科疾病及皮膚病者。血清膽酸(TBA)升高,可超過正常值的100倍(正常值為20umol/L);肝功能實(shí)驗(yàn)顯示轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高(2～10倍);

有黃疸者,血清總膽紅素(TBIL)及直接膽紅素(DBIL)升高,但TBIL波動(dòng)在2015～810umoPL;無嘔吐、嚴(yán)重食欲不振乏力癥狀者所有癥狀、體征及生化異常在產(chǎn)后4～6周內(nèi)恢復(fù)正常。第十九頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)（一）目的：緩解瘙癢癥狀，恢復(fù)肝功能，降低血膽酸水平，注意(zhùyì)胎兒宮內(nèi)狀況的監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒缺氧并采取相應(yīng)措施，以改善妊娠結(jié)局。

一般處理：適當(dāng)臥床休息，給予吸氧、高滲葡萄糖、維生素類及能量既保肝又可提高胎兒對(duì)缺氧耐受性。定期復(fù)查肝功能、血膽酸水平,可預(yù)測(cè)分娩結(jié)局,高濃度膽酸合并肝臟生化指標(biāo)的升高提示胎兒在危險(xiǎn)中,需及時(shí)終止妊娠。第二十頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)（二）藥物治療:能使孕婦臨床癥狀減輕，膽汁淤積的生化指標(biāo)和圍生兒預(yù)后改善?？紒硐┌罚耗芘c腸道膽酸結(jié)合后形成復(fù)合物而經(jīng)糞便排出，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)，降低膽酸濃度，減輕瘙癢癥狀，但不能改善生化參數(shù)異常及胎兒預(yù)后。用藥同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充維生素A、D、K。苯巴比妥：此藥可誘導(dǎo)酶活性和產(chǎn)生細(xì)胞素P450，從而增加(zēngjiā)膽汁流量，改善瘙癢癥狀，但生化參數(shù)變化不明顯。第二十一頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)（三）地塞米松：可誘導(dǎo)酶活性，能通過(tōngguò)胎盤減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素的產(chǎn)生減輕膽汁淤積；能促進(jìn)胎肺成熟，避免早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合；可使瘙癢癥狀緩解甚至消失。熊去氧膽酸（UDCA）：可保護(hù)膽管細(xì)胞,抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒性,保護(hù)肝細(xì)胞,抑制膽汁酸誘導(dǎo)的凋亡,包括抑制線粒體通透性的改變,刺激肝膽管的分泌作用,降低膽酸，改善胎兒環(huán)境，從而延長(zhǎng)胎齡。第二十二頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)（四）產(chǎn)科處理產(chǎn)前監(jiān)護(hù)：從孕34周開始(kāishǐ)每周行NST試驗(yàn)，NST基線胎心率變異消失可作為預(yù)測(cè)ICP胎兒宮內(nèi)缺氧的指標(biāo)．必要時(shí)行胎兒生物物理評(píng)分，以便及早發(fā)現(xiàn)隱性胎兒缺氧，B超在了解羊水量方面的價(jià)值是其它檢查不能替代的。妊娠33~34周可行羊膜腔穿刺了解羊水中膽酸濃度、羊水性狀、胎兒成熟度，為進(jìn)一步處理提供可靠依據(jù).第二十三頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)（五）適時(shí)終止妊娠：孕婦出現(xiàn)黃疸，胎齡已達(dá)36周；無黃疸、妊娠已足月或胎肺已成熟者；有胎盤功能(gōngnéng)明顯減退或胎兒窘迫者應(yīng)及時(shí)終止妊娠。應(yīng)以剖宮產(chǎn)為宜，經(jīng)陰道分娩會(huì)加重胎兒缺氧，甚至死亡。第二十四頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)（六）文獻(xiàn)觀點(diǎn)：３６周前開始監(jiān)測(cè)羊水顏色及胎兒肺成熟度，只要羊水有胎糞就應(yīng)終止妊娠；檢查無異常的情況下于３７周分娩．如３７周后診斷則應(yīng)立即終止妊娠。分娩方式應(yīng)根據(jù)有無妊娠合并癥及嚴(yán)重程度、胎兒監(jiān)護(hù)情況、宮頸成熟與否而定。ICP患者體內(nèi)雌激素水平相對(duì)偏高，宮頸成熟較早，故引產(chǎn)也易成功(chénggōng)。在終止妊娠前適當(dāng)補(bǔ)充維生素，能有效預(yù)防孕婦產(chǎn)后出血。第二十五頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)新進(jìn)展（一）肝素治療重度ICP治療機(jī)制：目前發(fā)現(xiàn)肝素有２０余種功能，其治療機(jī)制還處在研究之中。據(jù)報(bào)道，肝素能與許多激素及細(xì)胞因子結(jié)合，起肝素池作用，大劑量應(yīng)用肝素可能起調(diào)節(jié)內(nèi)分泌平衡(pínghéng)的作用；妊娠期胎盤產(chǎn)生大量的肝素酶，使內(nèi)源性肝素降解過多，引起血液高凝狀態(tài)，影響臟器及組織的血液供應(yīng)，使本來就處于相對(duì)缺血的肝臟血供更加減少，肝細(xì)胞缺血、缺氧、水腫，使毛細(xì)膽管腫脹、膽汁淤積。低劑量肝素治療即可補(bǔ)充不足，對(duì)輕、中度患者即可起有效的治療作用，但對(duì)重度患者要求在較短時(shí)間內(nèi)快速降低膽酸，避免早產(chǎn)和死胎，所以肝素量需適當(dāng)增加。第二十六頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)新進(jìn)展（二）肝素治療(zhìliáo)方案未分級(jí)肝素６２５０U＋５％葡萄糖５００ml或未分級(jí)肝素１２５００U＋５％葡萄糖５００ml，靜脈滴注，４～６小時(shí)滴完，每日一次，夜間加低分子量肝素鈉４０００U，每晚皮下注射。補(bǔ)充鈣爾奇D片及維生素C片各１g。平均療程６±３d。

第二十七頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)新進(jìn)展（三）肝素治療的有效性研究表明：肝素平均劑量１２５００U/d，平均１周左右即可顯著將血清甘膽酸降至比較安全范圍，對(duì)防治醫(yī)源性和自發(fā)性早產(chǎn)有重要意義肝素治療的安全性１２５００U/d劑量不引起孕婦血清指標(biāo)及血小板的明顯改變(gǎibiàn)。未分級(jí)肝素是普通的鈉鹽，而肝素在體內(nèi)必須要與鈣離子鰲合后才起生物學(xué)活性，故與血小板競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合鈣離子，引起血小板功能障礙而出血，因補(bǔ)充了鈣劑和維生素C，避免了肝素治療過程中可能出現(xiàn)的出血副作用。肝素不通過胎盤，對(duì)胎兒安全。第二十八頁，共三十四頁。編輯課件中華(Zhōnghuá)醫(yī)學(xué)雜志。２００５，８５（６）：４２０～４２１第二十九頁，共三十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)新進(jìn)展（四）S－腺苷蛋氨酸改善妊娠結(jié)局治療機(jī)制：S－腺苷蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺肝蛋氨酸酶的作用下產(chǎn)生的生物活性化合物，其對(duì)細(xì)胞膜磷脂的甲基化作