結締組織相關性間質性肺疾病

第一篇呼吸系統(tǒng)疾病第十六章結締組織病相關性間質性肺疾病結締組織病是一組免疫介導的炎癥性疾病通常累及全身多個臟器其中肺臟損害是疾病的重要特征之一結締組織病所致的肺疾病可能同時存在兩種或兩種以上不同類型的肺部病理改變而且亞臨床性肺臟損害相當普遍肺部損害的臨床表現對治療的反應和預后因組織病理學類型和結締組織病的不同而不同。第一節(jié)系統(tǒng)性硬化一、概述系統(tǒng)性硬化systemicsclerosis,SSc，又稱為硬皮病，是一種以進行性特。1類根據皮膚和內臟受累的范圍，病程和預后，1988年美國風濕學會修訂了系統(tǒng)性硬化的分類標準，分為五個亞型。（1）彌漫性皮膚型雷諾現象發(fā)生1-2年內出現皮膚改變除肢體遠端及近端，面部皮膚受累外軀體皮膚也受累早期出現明顯的肺間質病變腎臟功能衰竭彌漫性胃腸病變和心肌受累腱鞘摩擦音抗Scl-70抗體陽性；甲皺毛細血管環(huán)擴張和缺失。（2）局限性皮膚型，包括CREST綜合征C：皮下鈣化R：雷諾現象E：食管功能異常S指/，T出膝關節(jié)遠端面頸部皮膚；后期發(fā)生肺動脈高壓伴或不伴肺間質纖維化抗著絲點抗體陽性甲皺毛細血管環(huán)擴張。（3）sine硬皮?。旱湫偷膬扰K表現、血管和血清學異常，臨床無皮膚改變。1（4）重疊綜合征或混合性結締組織?。呵叭N分類的任一種與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或皮肌炎或類風濕關節(jié)炎同時出現。（5）未分化結締組織病雷諾現象伴系統(tǒng)性硬化的臨床（或表，但膚特內表。2.發(fā)和學系硬少國年率為18～200萬，性斑狼的1/4，顳炎的1/2，但發(fā)炎脈。年可發(fā)發(fā)為30～50歲男比為1：6～8，但性容發(fā)生病例為31道。.系累盡管皮膚損害是系統(tǒng)性硬化的特征，但患者的死因往往與內臟器官損害有關系統(tǒng)性硬化全身多臟器病變包括增生性血管性疾病和阻塞性微血管異常食壓（H。表1結締組織病相比，彌漫性間質性肺疾病是系統(tǒng)性硬化最為常見的肺臟表現。大約80的系統(tǒng)性硬化患者有彌漫性間質性肺疾病的表現。因此，美國風濕學會將肺纖維化作為系統(tǒng)性硬化的診斷依據之一間質性肺疾病可以作為系統(tǒng)性硬化的首①（P的0～%所的P性P在②普質（PS中的通現炎以及生見胞纖維（P的P于F③其：?。―，（D。除了合并間質性肺疾病，約20的局限性皮膚型患者合并孤立性肺動脈高壓20彌漫性皮膚型系統(tǒng)性硬化患者出現肺間質損害合并肺動脈高壓。由于胃2食道反流在系統(tǒng)性硬化患者中非常普遍食道功能失調經常導致吸入性肺炎需要與間質性肺炎相鑒別此外系統(tǒng)性硬化患者發(fā)生肺癌和非霍奇金淋巴瘤的比例顯著增高，其中支氣管肺癌的組織病理類型多數是細支氣管肺泡癌或腺癌。二、診斷系統(tǒng)性硬化合并肺臟受累的診斷需要根據臨床表現影像和肺功能等綜合分析血清自身抗體有助于系統(tǒng)性硬化的診斷有些抗體與肺臟肺血管的受累密切相關臨床診斷困難的間質性肺損害患者可以考慮外科肺活檢進行組織病理診斷。（一）系統(tǒng)性硬化與肺臟受累的臨床表現1．病史和癥狀：慢性起病，癥狀沒有特異性，與其它間質性肺疾病類似，表現為活動后呼吸困難和咳嗽（干咳或咳粘液膿痰?？┭?、胸膜炎和發(fā)熱少見。2．體征：可聞及吸氣末爆裂音，先出現于雙肺的基底部，而后逐漸擴展至雙肺中下2/少數伴發(fā)胸膜炎的患者可聞及胸膜摩擦音由于皮膚損害和（趾）端血流減少，杵狀指（趾）少見。合并肺動脈高壓者，可聞及肺動脈瓣聽診區(qū)第2心音亢進，心尖部聞及三尖瓣返流所致的收縮期雜音。晚期患者伴有慢性肺源性心臟病和右心功能不全的體征。（二）輔助檢查1．影像學（1）胸片間質性肺疾病早期胸片可以正?；虮憩F為雙下肺彌漫性線狀陰影，隨后逐漸出現對稱性網狀陰影。晚期可見蜂窩肺。（2）胸部高分辨率T（HT：有助于間質病的早期診斷?？梢娔ゲＡв埃?00、不規(guī)則的線條狀陰影（90%、小結節(jié)（70、蜂窩肺（33%、牽張性支氣管擴（68雙側胸膜增（45和縱膈淋巴結增（15。2．肺功能：通常表現為限制性通氣功能障礙伴氣體交換障礙，肺總量、肺活量以及一氧化碳彌散量減低。安靜狀態(tài)下動脈血氣分析正?；蜓醴謮?、二氧化碳分壓降低，運動狀態(tài)下肺泡動脈氧分壓差增大。3．支氣管肺泡灌洗液：2/3的患者中性粒細胞或嗜酸性粒細胞比例增高。淋巴3細胞比例增高多數發(fā)生于疾病早期。中性粒細胞肺泡炎提示疾病進展，而淋巴細胞增多提示預后較好。4．血清特異性自身抗體有助于疾病的診斷其中抗血清抗拓撲異構（Scl-7）抗體和抗著絲點抗體AC）是診斷系統(tǒng)性硬化最重要的自身抗體。（1）（A者AA均A還見。（2）抗S0抗體：40～60系統(tǒng)性硬化患者的抗Scl-70抗體陽性。抗Scl-70抗體在其他風濕性疾病中很少出現，是系統(tǒng)性硬化的血清標志性抗體?？筍cl-70抗體陽性可能與肺纖維化的進展有關，與心臟、腎臟受累無相關性。（3）AC：在局限性皮膚型中ACA的陽性率可達50%以上，特別是在CHEST綜合征陽性率高達98，而在彌漫性皮膚型陽性率僅為10，因此有助于區(qū)分局限性皮膚型和彌漫性皮膚型ACA變。（4）抗Pl抗性達%。（5）抗核仁抗體：出現在30%～40%的系統(tǒng)性硬化癥患者，特別是彌漫性皮膚型患者。（6）抗RNP聚合酶抗體：是系統(tǒng)性硬化的主要抗體之一。（7）抗內皮細胞抗體（AECA：與系統(tǒng)性硬化中的雷諾現象、毛細血管擴張、指端缺血有關，提示內皮細胞可能受損。（8）抗U1RNP抗體：與系統(tǒng)性硬化患者的肌炎、關節(jié)炎和肺動脈高壓有關。三、治療（一）間質性肺疾病的治療系統(tǒng)性硬化所致間質性肺疾病的預后好于IPF/UI中度限制性通氣功能障礙的患者10年生存率為70，重度限制性通氣功能障礙（肺活量小于預計值的50者0為%。療和/或。41．強的松和環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1～2mg（k?d量0（g?d）松d的或-改。2呤與。3素A小。4堿在體外能夠抑制肺泡巨噬細胞纖維母細胞生長因子的釋放，但未能證實在硬皮病中有顯著的療效。5．肺移植有單肺或雙肺移植成功的報道。（二）肺動脈高壓的治療肺動脈高壓是系統(tǒng)性硬化最大“殺手下列治療藥物對降低肺動脈壓力有一定療效，它們對疾病預后等的作用還有待進一步的臨床驗證。1前列環(huán)素及類似物可能通過直接擴張肺血管抑制血小板聚集抑制肺血管內皮細胞平滑肌細胞的增殖和血管重構起到降低肺動脈壓力的作用能夠采用的方法包括：連續(xù)靜脈輸注依前列醇（epoprostenol，皮下持續(xù)注射前列環(huán)素類似物treprostini，或吸入前列環(huán)素類似物伊前列素ilopros。2內皮素受體阻斷劑內皮素是一種強力的血管收縮和促平滑肌細胞分裂劑是引起肺動脈高壓可能的原因之一波生（bosenta是一種口服的內皮素受體雙重阻斷劑。3磷酸二酯酶抑制劑西地那非sildenafi）通過選擇性抑制磷酸二酯酶5，使環(huán)磷酸鳥苷水平增高導致血管平滑肌松弛和血管擴張是一種有效的肺血管擴張劑。5第二節(jié)類風濕關節(jié)炎（dsA）組、致。，4的動。關節(jié)外損害包括皮下結節(jié)，眼部炎癥，心包炎，淋巴結腫大，脾臟腫大，Felty綜合征皮膚潰瘍以及胸膜和肺臟的損害其中肺臟損害較為復雜有多種表現感損。病述8年n和l。開現%，沒的2炎所疾性為31間為50～60歲。：1．（P）與中UP比NP常見，病改變與IPFUIP相比不典型，以見到巴細胞潤和沿小氣的淋巴泡增生反應性生發(fā)中形成，維母細胞較少，這有助于別類風關節(jié)炎致的肺質纖維和IPF/UIP。2．（P）性P于。.炎（P），患6者也可以出現LIP樣損害以肺間質彌漫性的淋巴增生為特征肺泡間隔可見淋巴細胞和數目不等的漿細胞彌漫性浸潤。4．機化性肺炎以氣腔內出現大量機化的肉芽組織為特征類風濕關節(jié)炎所致的機化性肺炎比隱源性機化性肺炎病情嚴重可能迅速發(fā)展為呼吸衰竭糖皮質激素治療有效。5．肉芽腫性炎癥文獻報道類風濕關節(jié)炎和結節(jié)病密切相關。（二）診斷1.臨床表現（1）病史間質性肺病是類風濕關節(jié)炎關節(jié)外損害的重要特征之一。約90肺臟受累的患者，關節(jié)炎的發(fā)生先于間質性肺疾病。（2癥狀臨床表現通常為非特異性漸進性活動后呼吸困難和干咳較為常見。因為多發(fā)的關節(jié)炎嚴重地限制了患者的活動，呼吸困難可能到疾病晚期才出現。少數患者出現胸痛、發(fā)熱和咯血。（3）體征多數患者可聞及雙下肺爆裂音。杵狀指（趾）的發(fā)生率低于IP。2.輔助檢查（1）影像學病變早期胸片多數表現為雙下肺片狀模糊影。隨著疾病的進展出現致密的網狀或結節(jié)影。晚期表現為纖維化和蜂窩肺。急性加重期在纖維區(qū)域可能出現新的模糊陰影。胸部HRCT評價肺間質病變較胸片更為敏感，有助于早期診斷HRCT張和。%。（2能，伴氣體交換功能異常，一氧化碳總彌散量降低。肺功能是判斷肺臟受累較為敏感的檢查手段，肺功能異常也可以見于胸片正常的患者。（3）支氣管肺泡灌洗液BA）伴有間質性肺疾病的類風濕關節(jié)炎患者BAL通常表現為中性粒細胞增多而不伴有間質性肺疾病的類風濕關節(jié)炎患者，BAL中淋巴細胞增多。7（三）治療與IPF相比類風濕關節(jié)炎所致的間質性肺疾病預后較好肺功能惡化速度較慢，相當一部分患者未經治療病情仍然穩(wěn)定。但也有少數患者病情進展迅速。平均生存時間為3.～4.9年。糖皮質激素是一線藥物潑尼松的初始劑量為1mg（kd）持續(xù)6～8周，之后根據臨床癥狀和肺功能評價患者對治療的反應并逐漸減量由于肺間質疾病的組織病理類型和疾病發(fā)展階段不同對糖皮質激素治療的反應也不相同通常糖皮質激素治療有效的患者應該低劑量長期維持對糖皮質激素缺乏反應的患孢。病述氣道疾病尤其是小氣道病變在類風濕關節(jié)炎的發(fā)生率高于其它的結締組織病。文獻報道胸片正常的類風濕關節(jié)炎患者中1/3存在氣流受限30例類風濕關節(jié)炎患者中有50存在小氣道病變，而對照組僅為22。主要表現為呼氣峰值流速PE）和呼出50肺活量的呼氣流速PEF5）減小。（二）臨床類型1.支氣管擴張胸部HRCT檢查發(fā)現約2/3的類風濕關節(jié)炎患者有與間質性肺示。.閉塞性支氣管炎正逐漸被認識，表現為氣流受限，是類風濕關節(jié)炎的并發(fā)癥之一。3.濾泡性細支氣管炎通常表現為呼吸困難，偶見發(fā)熱和咳嗽。類風濕因子往往滴度較高164～1256T肺，動脈肺泡氧分壓差增加。肺功能提示小氣道病變和阻塞性或限制性通氣功能障礙?；颊邔μ瞧べ|激素治療反應不一，紅霉素可能有效。4.閉塞性細支氣管炎（BO）少見，表現為快速進展的呼吸困難和干咳，通常8不發(fā)熱導致嚴重的呼吸衰竭或死亡可能與應用青霉胺金制劑和磺胺撒克西丁sulfasalazin）治療有關。三、纖維肺大皰性疾病fibrobullousdiseas）肺尖部的纖維性肺大皰通常發(fā)生于強直性脊柱炎和血清陽性的類風濕關節(jié)炎患者纖維肺大皰疾病的發(fā)病可能與下列因素有關①食道功能異常胃食管返流引起慢性吸入性肺損傷導致局部肺組織破化形成纖維性肺大皰②胸壁強直導致限制性通氣功能障礙肺尖部通氣血流比例失調可能引起纖維性肺大皰產生。③與HLA-B27抗原有關。四、類風濕結節(jié)（ds）現位壞濕?？┰诜沃?。為Cn綜結類4的子中%有Cn綜的。病9約2%的患所于l升在0～m3在0～l膜。壓，現%風。節(jié)瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosi，SL）是一種累及全身多個臟器系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其中肺臟損害較為常見（38～89（表16-3-，僅次于腎臟、關節(jié)和皮膚。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的肺部損害有間質性肺疾病主要有下列三種類型急性狼瘡性肺（急性間質性肺炎或彌漫性肺泡損傷、慢性非特異性間質性肺炎和淋巴細胞間質性肺炎LI）和肺泡出血。一、急性狼瘡性肺炎（一）概述急性狼瘡性肺炎發(fā)生率為2.～9.3，平均發(fā)病年齡38歲，距系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷時間平均為16（0～8損和，胞肺白G體C3由于%。斷.現（1）癥狀原有的系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀加重，伴發(fā)熱、心動過速，呼吸頻率加10。（2）體征肺部體征無特異性，常見紫紺，沒有杵狀指。胸片表現為彌漫性或片狀浸潤影以雙下肺為著伴胸腔積液和心臟擴大血氣分析顯示低氧血癥和低碳酸血癥，肺泡動脈氧分壓差增大。2.鑒別診斷特別需要與感染性肺炎相鑒別。在癥狀出現24～72小時后應該考慮做支氣管肺泡灌洗和經支氣管肺活檢大劑量糖皮質激素或免疫抑制劑應用之前可以考慮進行外科肺活檢明確組織病理類型。（三）治療部分病例糖皮質激素（強的松1～2mg/k·d）治療有效。對激素沒有反應的患者可加用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（2～2.5mg/kg·d）或環(huán)磷酰胺（2mg/k·d。文獻報道1例激素治療無效的患者，應用血漿置換和環(huán)磷酰胺治療后病情緩解。二、慢性間質性肺炎（一）概述在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中并不常見，發(fā)生率小于3%。見于病程較長和曾患急性狼瘡性肺炎的患者，平均發(fā)病年齡46歲。診斷為慢性間質性肺炎的患者，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病時間平均為9.6（3～23年組織病理學表現為NSIP、UIP、LIP和OP。的UP非淋括LP（BT）。斷.臨現呼部X線的。.輔查（1學部HT可管11擴張小灶性實變影和局限性磨玻璃影有些病例出現雙側胸腔積液和心臟擴大。（2）肺功能表現為限制性或混合性通氣功能障礙和彌散障礙。（3）支氣管肺泡灌洗液對慢性間質性肺炎的診斷無特別的提示作用，但有助于鑒別感染肺泡出血藥物所致的肺損害和腫瘤文獻報道BAL淋巴細胞比例增高提示預后較好，中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增高提示預后不良。（三）治療應用糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療。目前缺乏有關治療和治療效果的報道。三、肺泡出血（一）診斷1.臨床表現（1史于%急于3后0～6疾。（2狀（%（%，于8期4～%也。（3）體征無特異性，雙肺呼吸音減低，可聞及羅音。重者出現紫紺和呼吸頻率增快。2.輔助檢查（1）影像學胸片和CT掃描顯示雙肺彌漫性肺泡浸潤陰影，分布于肺門周圍、基底部或肺野外帶不易與肺水腫和肺部感染相鑒別隨著肺出血吸收好轉肺部陰影可能在1～2周內完全消失。（2）支氣管肺泡灌洗有助于診斷肺泡出血，BAL中肺泡巨噬細胞鐵染色大于90提示嚴重出血。出血后1小時BAL中可見紅細胞計數明顯增多；出血后48小時，巨噬細胞內可見吞噬的紅細胞碎片；出血后48～72小時，巨噬細胞內可見漢莫拉登小體，即含鐵血黃素細胞。3.鑒別診斷12由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致肺泡出血的臨床表現不具有特征性，容易與肺水Goodpasture綜合征等疾病相混淆，應根據病史和輔助檢查進行判斷。（二）治療肺泡出血往往病情進展迅速患者因呼吸衰竭而死亡先前的文獻報道總生存率為38%～50%而近年來的文獻報道生存率約為75%早期診斷和及時治療是提高生存率的重要手段。部分病例應用糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療有效。血漿置換可以清除體內的抗原抗體復合物，有助于緩解病情。早期治療（48小時內）和大劑量甲基潑尼松龍（總量大于4g）可能會改善預后。第四節(jié)多發(fā)性肌炎和皮肌炎多發(fā)性肌炎（polymosits，PM）和皮肌炎（dermatomyositi，D）是以肌肉和皮膚受累為原發(fā)表現的炎癥性疾病以淋巴細胞為主的炎癥導致骨骼肌肉無力是其特征性表現。多發(fā)性肌炎和皮肌炎的年發(fā)病率為0.～0.5/10，00，可以發(fā)生在任何年齡段，平均發(fā)病年齡50歲。女性發(fā)病是男性的兩倍。一、概述多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者表現為隱匿性肌肉無力伴或不伴肌肉疼痛。此外，表1的的免約%致雙，減。結合影像學和肺功能，18的多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者伴有間質性肺疾病。而肌肉和皮膚受累的范圍和嚴重性與肺間質病的發(fā)病無關約20的患者間質性肺疾病先于多發(fā)性肌炎和皮肌炎發(fā)病多發(fā)性肌炎和皮肌炎所致的間質性肺疾病13分為急性/亞急性型和慢性型，其中慢性型通常對激素反應良好，預后好于合并急性/亞急性間質性肺疾病的患者。多發(fā)性肌炎和皮肌炎所致肺間質病的5年生存率約為60。多發(fā)性肌炎和皮肌炎患者可見多種組織病理學表現，包括NSIP、UIP、DAD和O。NSIP是最為常見82）的組織病理學類型，其中1/3是細胞型。常見肺小動脈內膜和中膜增厚伴繼發(fā)性肺動脈高壓。胸膜疾病少見。[診斷]一、臨床表現1．癥狀：主要表現為漸進性活動后呼吸困難和干咳。2．體征：雙下肺吸氣性爆裂音，杵狀指罕見。二、輔助檢查1．影像學：胸片通常表現為雙肺基底部網狀或結節(jié)狀浸潤陰影。胸部HRCT顯示以雙下肺為著的不規(guī)則線狀陰（63～92%實變（52%磨玻璃（43～92、微結節(jié)影28）和蜂窩影16。2．呼。3．胞/嗜。4．抗Jo-1抗體和抗核酸蛋白沉淀性抗體是多發(fā)性肌炎和皮肌炎相關性肺間質病的特異性標記物，但抗Jo-1抗體陰性不能排除肺間質病。[治]糖皮質激素能有效地緩解部分（40）患者的病情，改善癥狀、影像學和肺功能。早期聯(lián)用糖皮質激素1～2m·k-·d-）和環(huán)磷酰胺2m·k-·d-）治療反應良好。根據臨床癥狀、影像學和肺功能指標判定療效。第五節(jié)干燥綜合征干燥綜合征（Sj?ren’ssyndrom）是介于自身免疫性疾病和淋巴細胞增殖性疾病之間以腺體和腺體外器官淋巴細胞浸潤為特征的臨床綜合征臨床三聯(lián)征包括角膜結膜炎口腔干燥和合并結締組織病通常是類風濕關節(jié)炎干燥14綜合征分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者大多數發(fā)生于年齡大于40歲的絕經后婦女；約0～%發(fā)為40，00。，損通。[斷]現1．（%）（%。2．。查1部T壁。2．支氣管肺泡灌洗液：肺泡炎分為兩種類型，2/3的患者為單純淋巴細胞性肺泡炎（淋巴細胞大于18，1/3的患者為中性粒細胞和淋巴細胞混合性肺泡（中性粒細胞大于4BAL異常的干燥綜合征患者往往伴有更為廣泛的腺體外器官損害（肌炎、淋巴結腫大、腎臟或肝臟受累，血清γ球蛋白、β2微球蛋白、類風濕因子和抗核抗體水平顯著增高。[治]糖皮質激素和免疫抑制劑對伴有腺體外器官受累的患者有效聯(lián)用糖皮質激素和硫唑嘌呤可以改善患者的肺功能。苯丁酸氮芥也有良好的治療效果。伴有LIP或部死。節(jié)病2年p多發(fā)性肌炎特征的患者定義為一類特殊的風濕性綜合征，稱為混合性結締組織病15（mixedconnectivedsas,CTD其中20～85%的患者表為臟受（表164MCD相硬皮病特征的患者肺臟纖維化的程度更為嚴重。MCTD中間質性肺病的組織病理類型主要表現為NSIP和UI%氣，%。俏）獻.編.學.第1版.0.左譯.學.第7版.，4，12.林向陽，朱小春主編.風濕免疫性疾病的檢驗診斷.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.125-1884.卜小寧代華平等.化35例析.首報.3，4，12.StrohlKP,FeldmanNT,IngramRH.Apicalfibrobullousdiseasewithrheumatoidarthritis.Chest1979,7，739-7416.陳良安．系統(tǒng)性紅斑狼瘡性肺泡出血性疾?。袊鴮嵱脙瓤齐s志，2002，22（2：72-737.LaminC,nC,Saelns,eta.Intrttallugdisassincollgenvacuardieaes.EresirJupl.201,2:9-8s.8.WellAU.Lungdiseaseinassociationwithconnectivetissuediseases.In:OlibieriD,duBoisRM,eds.Interstitiallungdiseases.UK,EurRespirMon,2000.137-1649.EvansCC.Rheumaticandconnectivetissuedisorders.In:GibsonGJ,GeddesDM,CostabelU,ed.mn.Tdei.L:S,2.21610.FreemerMM,KingJRTE.Connectivetissuediseases.In:SchwarzMI,KingTE,eds.ntertitillngdseas.Lodon:BCDcker,200.53-58111FscerA,Mehan,k 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