人工合成抗菌藥

關(guān)于人工合成抗菌藥第1頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三喹諾酮類藥物磺胺類藥物硝基呋喃類藥第2頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三磺胺：30年代青霉素：40年代喹諾酮類：60年代第3頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥NO123456784-喹酮第4頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三

喹諾酮類藥物是近些年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便等諸多特點(diǎn)，與其它常用抗菌藥無交叉耐藥性，且合成方法生產(chǎn)和療效價(jià)格比高，因而越來越受到世界各國的關(guān)注與重視，成為競相生產(chǎn)開發(fā)與應(yīng)用的品種。第5頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Price1949年報(bào)到了第一個(gè)沒有生物活性的喹諾酮類化合物。NOCOOHO2NCH3第6頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三第一代：萘啶酸（1962）

抗菌譜窄，抗菌活性低，口服吸收差，血藥濃度低，不良反應(yīng)多，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，現(xiàn)已淘汰。第7頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三第二代：吡哌酸（1974）

抗菌活性略強(qiáng)于萘啶酸，對(duì)革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陽性菌有一定的作用，口服后尿中濃度高，不良反應(yīng)較萘啶酸少，主要用于尿道或腸道感染。NOCOOHC2H3HNN第8頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三抗菌譜廣，抗菌活性高，口服易吸收，分布廣，成為臨床重要的一類抗感染藥。環(huán)丙沙星的問世(1986)，使氟喹諾酮抗菌藥物對(duì)各種感染治療的價(jià)值被承認(rèn)。代表產(chǎn)品：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。綜合臨床療效已超過了青霉素家族，達(dá)到了第一、二代頭孢菌素的效果。其中環(huán)丙沙星的抗菌活性最強(qiáng)。第三代：氟喹諾酮（諾氟沙星，1979）HNNNOCOOHFC2H3HNNNOCOOHF第9頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三與老的氟喹諾酮類相比：抗菌譜擴(kuò)大到抗革蘭氏陽性及陰性菌，衣原體、支原體，抗菌活性也大大提高，同時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)及安全性也有了很大的改善，綜合臨床療效已完全達(dá)到甚至超過了第三代頭孢菌素的效果。主要產(chǎn)品：司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星（日本，1994）、曲伐沙星、阿拉沙星（美國，1997）。其中左氧氟沙星自上市以來，以其高效、廣譜和安全等優(yōu)點(diǎn)，得到廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)90年代以來的新上市產(chǎn)品第10頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三第四代8-甲氧氟喹諾酮（1997-）格帕沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星、加替沙星、普盧利沙星。與第三代相比，在抗菌活性、抗菌譜、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)上都有明顯改善，既保留了前三代抗G-的活性，又增強(qiáng)了抗G+的活性，對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體均顯示出較強(qiáng)的作用。提高了對(duì)厭氧菌的抗菌活性，這是它的重要特征。臨床上既可用于治療需氧菌感染，也可被用于治療厭氧菌感染，還可被用于治療混合感染。與前三代同類藥物相比，藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是吸收快、體內(nèi)分布廣、血漿半衰期長。第11頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三有些產(chǎn)品的抗菌譜及抗菌活性達(dá)到了新的高峰，對(duì)大部分致病菌而言，已經(jīng)達(dá)到或超過了抗菌藥物的王牌β-內(nèi)酰胺類抗生素。據(jù)預(yù)測，世界喹諾酮類藥物產(chǎn)品有望占據(jù)抗感染藥物的最大份額，21世紀(jì)將是喹諾酮時(shí)代。第12頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三化學(xué)結(jié)構(gòu)NOCOOHC2H3HNNHNNNOCOOHFC2H3HNNNOCOOHFNO123456784-喹諾酮吡哌酸諾氟沙星環(huán)丙沙星第13頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶。G-：抑制細(xì)菌DNA回旋酶(gyrase)，阻礙細(xì)菌DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。G+：抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，干擾細(xì)菌DNA復(fù)制。第14頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三局部解螺旋DNADNA第15頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三DNA回旋酶解螺旋示意圖喹諾酮類藥A亞單位B、A亞單位第16頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三BAAB喹諾酮類藥

前三代喹諾酮類是細(xì)菌DNA回旋酶（gyrase）A亞單位抑制劑，通過形成藥物-DNA-酶復(fù)合物而抑制酶反應(yīng)，從而抑制螺旋酶對(duì)DNA的斷裂和再連接功能，阻礙DNA復(fù)制，使細(xì)菌死亡。第四代喹諾酮類藥物對(duì)DNA回旋酶（gyrase）A、B亞單位及TopoⅣ均有抑制作用第17頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三

喹諾酮類藥物能夠抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，阻止子代DNA的解環(huán)連，干擾細(xì)菌DNA復(fù)制。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ環(huán)連體第18頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三

哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)含有與細(xì)菌DNA回旋酶功能相似的酶——拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，一般治療劑量的喹諾酮對(duì)人體細(xì)胞此酶影響很小，不影響人體細(xì)胞的代謝。第19頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三細(xì)菌耐藥性基因突變引起細(xì)菌DNA回旋酶A亞單位變異，高水平耐藥的TopoⅣ同時(shí)發(fā)生變異。細(xì)菌對(duì)藥物通透性降低—孔蛋白。增加藥物外排。第20頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三氟喹諾酮共性抗菌譜廣，抗菌活性高與其它抗菌藥無交叉耐藥性口服吸收良好不良反應(yīng)少第21頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三常用藥物吡哌酸(pipemidicacid)諾氟沙星(norfloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)伊諾沙星(enoxacin)培氟沙星(pefloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)第22頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三藥物研發(fā)公司首先上市國家年份諾氟沙星日本杏林制藥公司日本1984氧氟沙星日本第一制藥公司日本1985培氟沙星法國Roger-Bellon公司法國1985環(huán)丙沙星德國Bayer公司菲律賓1986伊諾沙星大日本制藥公司日本1986洛美沙星日本北陸制藥公司阿根廷1989托氟沙星日本富山化學(xué)工業(yè)公司日本1990蘆氟沙星意大利Mediolanum公司意大利1992部分氟喹諾酮類藥物的研發(fā)公司、上市國家與上市年份第23頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三藥物研發(fā)公司首先上市國家年份氟羅沙星日本杏林制藥公司瑞士1992那氟沙星日本大冢制藥公司日本1993左氟沙星日本第一制藥公司日本1994司帕沙星大日本制藥公司日本1994巴羅沙星日本中外制藥公司日本1996加替沙星日本杏林制藥公司美國1999莫西沙星德國Bayer公司德國1999吉米沙星韓國LGChemical公司韓國2003第24頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三常用藥體內(nèi)過程的特點(diǎn)大多數(shù)主要以原型經(jīng)腎臟排出，有些藥物可高達(dá)70%以上氧氟沙星和環(huán)丙沙星在膽汁中的濃度遠(yuǎn)超過血藥濃度司氟沙星t?最長（18h）第25頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用泌尿生殖道感染腸道感染呼吸系統(tǒng)感染第26頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)常見：胃腸道反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，部分藥物抑制GABA與其受體結(jié)合。精神病、有癲癇病史者禁用。變態(tài)反應(yīng)：司氟沙星、洛美沙星常見光敏反應(yīng)，用藥期間避免日照。心臟毒性：氟喹諾酮改變心臟節(jié)律；莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、司帕沙星延長心臟病患者Q-T間期。肝、腎毒性。軟骨損害：兒童、孕婦、哺乳期婦女慎用。第27頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)磺胺類抗菌藥第28頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三磺胺藥物(Sulfonamides,SN)簡稱磺胺，是一類具有對(duì)-氨基苯磺酰胺基結(jié)構(gòu)的藥物，是人工合成的第一類可有效防治全身性細(xì)菌感染的化學(xué)治療藥物其主要作用是抑制細(xì)菌繁殖，特點(diǎn)是抗菌譜較廣第29頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三抗菌機(jī)制(Wood-Fields學(xué)說)

與PABA競爭二氫蝶酸合酶，使敏感菌二氫葉酸合成受阻，從而影響敏感菌核酸代謝，抑制其繁殖。第30頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三二氫葉酸還原酶二氫蝶酸合酶蝶啶＋L-谷氨酸＋PABA二氫葉酸四氫葉酸參與核酸代謝磺胺類藥（人及動(dòng)物）外源性葉酸葉酸還原酶TMP磺胺類藥的抗菌機(jī)制第31頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Bell-Roblin指出：磺胺類藥物之所以能與PABA產(chǎn)生競爭性拮抗是由于兩者的分子大小和電荷分布極其相似的緣故。第32頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這是磺胺類藥物在理論研究方面的巨大貢獻(xiàn)。代謝拮抗(MetabolicAntagonism)：設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的機(jī)構(gòu)相似的化合物，使與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成(LethalSynthesis)，從而影響細(xì)胞的生長。第33頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三耐藥性合成過量的PABA產(chǎn)生對(duì)磺胺藥親和力低的二氫蝶酸合酶降低對(duì)磺胺藥的通透性改變代謝途徑，直接利用外源性葉酸第34頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三磺胺藥的分類全身感染：口服易吸收

短效：磺胺異惡唑（SIZ）中效：SD、SMZ

長效：磺胺多鋅（SDM）腸道感染：柳氮磺吡啶（SASP）外用：SML、SD-Ag、SA-Na第35頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三臨床應(yīng)用全身感染：

泌尿系統(tǒng)感染：SIZ

流腦：SD

其它：SMZ腸道感染：SMZ、SASP外用：SML、SD-Ag—燒傷

SA-Na—眼部感染第36頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)損害過敏反應(yīng)造血系統(tǒng)反應(yīng)膽紅素腦病其他：新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、哺乳期婦女禁用。第37頁，講稿共41頁，2023年5月2日，星期三甲氧芐啶（TMP）抗菌機(jī)制：抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶不單獨(dú)使用，與磺胺類藥組成復(fù)方，如：復(fù)方新諾明（SMZ+TMP，5:1）第38頁，講稿共41頁，