乳腺癌分子分型與輔助化療的優(yōu)化選

關(guān)于乳腺癌分子分型與輔助化療的優(yōu)化選第1頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三背景乳腺癌并非由單一基因?qū)е铝餍胁W(xué)危險因素、臨床轉(zhuǎn)歸及全身與局部治療反映各異單一模式的癌癥治療、預(yù)防策略以及生存期規(guī)劃將被個體化替代僅按臨床特征分類已不能滿足從本質(zhì)認(rèn)識該病這一要求，亦不能適應(yīng)多種治療手段的發(fā)展第2頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三分子分型的意義乳腺癌為高度異質(zhì)性疾病，分子分型反映疾病本身的基因類型，可提供重要的預(yù)后信息，并為治療策略的選擇提供參考形成了對危險度分類（根據(jù)患者臨床特征來確定）的良好補(bǔ)充雖然分子分型最初是通過基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指標(biāo)（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通過IHC等病理學(xué)檢測方法來進(jìn)行判定第3頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌分子分型與免疫組化GEP技術(shù)進(jìn)行分子分型，但費用高，不易應(yīng)用以簡單實用的IHC代替IHC分類建議采用6種抗體組合進(jìn)行乳腺癌分子分類：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67第12屆St.Gallen專家組達(dá)成共識：采用Cheang等的4種標(biāo)記IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）進(jìn)行乳腺癌近似分子分型，特稱為“臨床病理分類”第4頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌分子分型與治療選擇第5頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三存在問題幾乎所有過去的臨床試驗均不是根據(jù)分子分型設(shè)計的，所有結(jié)果均來自于回顧性的亞組分析IHC雖有諸多優(yōu)點，如簡單實用、敏感性與特異性高，但其最大問題是因檢測的準(zhǔn)確性受諸多因素影響致實驗差異性大目前尚缺乏統(tǒng)一的Ki-67檢測和評估的方案第6頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三目前臨床根據(jù)危險度評估預(yù)后并選擇方案臨床上綜合運用多項臨床病理學(xué)參數(shù)對乳腺癌患者進(jìn)行分類，包括年齡、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)分類分級、浸潤程度、激素受體情況及人表皮生長因子受體2(HER2)狀態(tài)等目前國際上流行的多種乳腺癌危險性分類評估方案，如St.Gallen標(biāo)準(zhǔn)，美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)公示標(biāo)準(zhǔn)、諾丁漢(Nottingham)預(yù)后指數(shù)和輔助在線(AdjuvantOnline)等均綜合運用了各種參數(shù)第7頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三低危險度淋巴結(jié)陰性并具備所有以下特征pT≤2cm病理分級為1級未侵犯腫瘤周邊血管無HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增年齡≥35歲中危險度:淋巴結(jié)陰性并至少具備以下特征中的一項pT＞2cm病理分級為2－3級有腫瘤周邊血管侵犯HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增年齡＜35歲淋巴結(jié)陽性（1－3個淋巴結(jié)受累）和無HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增

高危險度:淋巴結(jié)陽性（1－3個淋巴結(jié)受累）和HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增淋巴結(jié)陽性（4個或4個以上淋巴結(jié)受累）術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估

（STGallen診療規(guī)范/CBCS指南）第8頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三根據(jù)不同風(fēng)險度NCCN推薦的化療方案中危低危高危AC×4→T×4（多西他賽）

FEC×3→T×3（多西他賽）

TAC×6（同時G-CSF支持）密集化療AC-P(2W)CAF×6CEF×6TC×4激素受體狀態(tài)？不化療？CMF×6AC×4~6EC×4~62010NCCNGuideline第9頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三紫杉類輔助化療使早期乳腺癌(EBC)患者的

死亡風(fēng)險一降再降PetoRonbehalfofEBCTCGMeta-analysis2005-2006.PresentedatSABCS20074.3%32.2%vs.36.4%p<0.00001相比不化療，CMF顯著降低EBC的10年死亡率相比CMF，蒽環(huán)類顯著降低EBC的10年死亡率4.3%27.0%vs.31.3%p<0.00003相比蒽環(huán)類，紫杉類顯著降低EBC的10年死亡率5.1%25.9%vs.31.0%p<0.0000170年代80年代90年代第10頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三BCIRG001研究與GEICAM9805研究：

TACvs.FAC

R6xTAC多西他賽 75mg/m2多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m2氟尿嘧啶 500mg/m2多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m26xFACDay1,every3weeksMartínM,etal.NEnglJMed.2005;352:2302-2313.MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.BCIRG001(N=1491)淋巴結(jié)陽性分層因素：淋巴結(jié)數(shù)量、研究中心不采用G-CSF一級預(yù)防應(yīng)用主要終點：DFSGEICAM9805(N=1059)淋巴結(jié)陰性分層因素：絕經(jīng)狀態(tài)、研究中心G-CSF作為一級預(yù)防應(yīng)用主要終點：DFS第11頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三BCIRG001:TAC較FAC顯著改善了淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌的無病生存率MartínMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043降低復(fù)發(fā)風(fēng)險20%中位隨訪：120個月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:76%FAC:69%隨訪時間(月)無病生存率中位隨訪：55個月降低復(fù)發(fā)風(fēng)險28%HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001第12頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三BCIRG001:主要亞組分析一致顯示TAC組DFS優(yōu)于FAC組(中位隨訪：120個月)DFSITTTAC更佳FAC更佳0.20.40.60.81.01.21.4淋巴結(jié)：1-3淋巴結(jié)：4+*HR+*HR–*HER2+*HER2–絕經(jīng)前絕經(jīng)后*CentrallyconfirmedMartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.HazardRatio(95%CI)(n=1491)(n=926)(n=565)(n=1132)(n=359)(n=319)(n=943)(n=661)(n=830)第13頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三BCIRG001:TAC較FAC顯著延長淋巴結(jié)陽性

早期乳腺癌總生存期降低死亡風(fēng)險30%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:87%FAC:81%總生存率HR=0.70P=0.008隨訪時間（月）中位隨訪：55個月MartinMetal.NEnglJMed.2005;352:23022313;MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.74P=0.002降低死亡風(fēng)險26%中位隨訪：120個月第14頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.1.00.80.60.40.20.001224364860728496HR=0.67[95%CI,0.48–0.94]分層log-rankp=0.0181TAC91%86%FAC無病生存率隨訪時間(月)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險33%中位隨訪：67個月GEICAM9805:TAC較FAC顯著改善了高危、淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的無病生存率87.8%81.8%降低復(fù)發(fā)風(fēng)險32%HR=0.68[95%CI,0.49–0.93]MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210中位隨訪：77個月第15頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三主要亞組分析一致顯示TAC優(yōu)于FACMartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.0.21.61.41.21.00.80.60.41個高危因素0.64(0.30,1.39)≥2個高危因素0.69(0.47,0.99)絕經(jīng)后 0.73(0.44,1.20)絕經(jīng)前 0.63(0.40,0.99)HR+ 0.59(0.36,0.95)HR– 0.73(0.45,1.16)DFS 0.67(0.48,0.94)HR(95%,CI)TAC更佳FAC更佳HazardRatio(95%CI)中位隨訪：67個月第16頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三TAC較FAC改善淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌總生存MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.TAC組死亡風(fēng)險下降30%

(HR0.70;95%CI,0.41–1.22;P=0.21)＊

53例死亡(TAC=22,FAC=31)＊入組患者仍在隨訪中GEICAM9805中位隨訪：67個月中位隨訪：77個月TAC組死亡風(fēng)險下降24%

(HR0.76;95%CI,0.45–1.26)＊

60例死亡(TAC=26,FAC=34)MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210第17頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三多西他賽為基礎(chǔ)的TAC方案

治療早期高危乳腺癌無論淋巴結(jié)狀態(tài)都有效陽性－BCIRG001陰性－GEICAM9805（高危）第18頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三

最后一次化療后4周內(nèi)給予放療激素受體陽性的絕經(jīng)后婦女在化療結(jié)束后給予他莫西芬20mg/天，共5年分層:中心年齡:<或

50淋巴結(jié):1-3＋;4＋RochéHetal.

JClinOncol.2006;24:5664-5671.PACS01研究:FECvsFEC-DSURGERY6FE100C Fluorouracil500mg/m2d1 Epirubicin100mg/m2d1 Cyclophosphamide500mg/m2d1 6cyclesq21d3FE100C–3Docetaxel 3cyclesofFEC100mg/m2q21d followedby 3cyclesofDocetaxel100mg/m2d1q21dN=1999RSURGERY6FEC100: 5－氟尿嘧啶500mg/m2d1

表阿霉素100mg/m2d1

環(huán)磷酰胺500mg/m2d121天重復(fù)，共6個周期3FEC100-3多西他賽:

FEC100（同上）

d121天重復(fù)，共3周期 序貫 多西他賽100mg/m2d121天重復(fù)，共3周期N=1999R第19頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三5年無病生存率(DFS)，ITTLog-rank未調(diào)整:P=0.012Log-rank調(diào)整后:P=0.014概率0.00

0.250.500.751.00時間(年)0123456783FEC100-3多西他賽:78.3%6FEC100:73.2%HR(Cox模型)=0.83

[0.69-0.99],P值=0.041

復(fù)發(fā)事件=482218(21.7%)264(26.5%)第20頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三治療組的總生存率（OS）ITT概率0.000.250.500.751.00時間(年)012345678死亡事件=235100(10.0%)135(13.5%)Log-rank未調(diào)整：P=0.013Log-rank調(diào)整后：P=0.017HR(Cox模型)=0.77[0.59-1.00],P值=0.0503FEC100-3多西他賽:5年總生存率=90.7%6FEC100:5年總生存率=86.7%第21頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三NSABPB-30R4xTAC*q3wTaxotere? (75mg/m2)Doxorubicin (50mg/m2)Cyclophosphamide (500mg/m2)4xATq3wDoxorubicin (50mg/m2)Taxotere? (75mg/m2)4xAC→4xTq3wDoxorubicin (60mg/m2)Cyclophosphamide (600mg/m2)Taxotere? (100mg/m2)NumberofpositivenodesTamoxifen(Y/N)SurgeryandradiotherapyN=5351Allpatientsreceivedtamoxifenx5yMedianfollow-up:73mo*TACx4notconsideredastandardregimen.Swainetal.SABCS2008.Abstract75.第22頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三B-30:OS(PrimaryEndpoint)

MortalitywithAC→Tisdecreasedby14%,whichisamarginalbenefitvsTAC(p=0.086)MortalitywithAC→Tissignificantlydecreasedby17%vsAT(p=0.034)ATisasefficaciousasTAC(p=0.67)Swainetal.SABCS2008.Abstract75.第23頁，講稿共27頁，2023年5月2日，星期三N=101671%ER+