毒理學(xué)歷史與發(fā)展展望

毒理學(xué)歷史與發(fā)展展望（一）毒理學(xué)的起源與發(fā)展毒理學(xué)可以說(shuō)是一門(mén)既古老而又年輕的學(xué)科。說(shuō)其古老是由于它的起源非常久遠(yuǎn)，在古代中國(guó)及古埃及、古希臘、古羅馬和印度等國(guó)古代醫(yī)藥文獻(xiàn)中都有對(duì)毒物和中毒的文獻(xiàn)記載，毒物“toxic“toxikon年輕是由于毒理學(xué)（toxicology）作為一門(mén)學(xué)科發(fā)展才開(kāi)始于20世紀(jì)初，屬于新興邊緣學(xué)科。毒理學(xué)的發(fā)展歷程可簡(jiǎn)要概括如下。公元前2735了365種藥用植物和265種毒藥物以及一些毒物的相應(yīng)解毒劑。神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十公元前2650是大多數(shù)中醫(yī)藥著作的基礎(chǔ)，有很多毒物及解毒的記載。公元前1553-1500年，古埃及人的有關(guān)毒物與解毒的著作中記載了700多種毒物和藥物。公元前580-498年P(guān)athagoras研究了金屬對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)，提出了中毒的因果關(guān)系，對(duì)早期毒理學(xué)作出了重要貢獻(xiàn)。公元前370-286年Theophrastus所著《理論植物學(xué)》和《植物學(xué)史》被視為是重要的醫(yī)用植物學(xué)和毒理學(xué)教材。公元前120-63年Mithridates是系統(tǒng)研究毒物對(duì)人體作用的第一人，被認(rèn)為是臨床毒理學(xué)的創(chuàng)始人。公元前40-90年Dioscorides首先發(fā)現(xiàn)和研究了汞的毒性，并對(duì)毒物進(jìn)行了分類，對(duì)毒理學(xué)作出了重要貢獻(xiàn)。公元1135-1204年Mainodides的《毒物及解毒劑》是當(dāng)時(shí)重要的毒理學(xué)著作。公元1250-1316年，Petrus所著的“關(guān)于中毒”的書(shū)介紹了已知毒物的中毒與治療方法，這本書(shū)在當(dāng)時(shí)廣為流傳，在毒理學(xué)史上產(chǎn)生了重要影響。公元1493-1541年P(guān)aracelsus是文藝復(fù)興時(shí)期醫(yī)學(xué)史和毒理學(xué)史上的一個(gè)重要人物，他指出：所有物質(zhì)都是毒物，沒(méi)有絕對(duì)的非毒物，劑量決定一種物質(zhì)是不是毒物（thedosemakesthepoison，他還確立了劑量-反應(yīng)關(guān)系這一重要的毒理學(xué)概念，被認(rèn)為是毒理學(xué)發(fā)展史上的重要里程碑。公元1538-1570年Grevin在他1568年經(jīng)典著作中進(jìn)一步發(fā)展了化學(xué)-生物學(xué)相互作用的概念，被譽(yù)為生物毒理學(xué)之父。公元1633-1714年，意大利醫(yī)生Ramazzini研究了巖石工硅沉著病、陶器工坐骨神經(jīng)痛病、鍍金工眼炎和鉛中毒，被視為職業(yè)中毒病的創(chuàng)始人公元1775年，英國(guó)著名醫(yī)生Pott研究了煙筒清掃工患陰囊癌的因果關(guān)系，揭示了多環(huán)芳香烴致癌作用的事實(shí)，由此提出毒物作用于靶器官的概念，被認(rèn)為是現(xiàn)代毒理學(xué)研究的開(kāi)端。19世紀(jì)以后，有機(jī)化學(xué)的發(fā)展大大促進(jìn)了現(xiàn)代毒理學(xué)的研究與發(fā)展。Magendie(1738-1855)、Orfila(1787-1853)Bernard(1813-1878)等人的工作被認(rèn)為是真正開(kāi)始了實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的創(chuàng)新研究工作，為藥理學(xué)、治療學(xué)、實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)奠定了基礎(chǔ)，Orfila被視為是現(xiàn)代毒理學(xué)的奠基人。20世紀(jì)初，Schmiedeberg(1838-1920)、Lewin(1850-1929)Kober（1854-1918研究為現(xiàn)代毒理學(xué)和藥理學(xué)發(fā)展進(jìn)一步奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。合成纖維及化學(xué)工業(yè)的發(fā)展大大刺激了毒理學(xué)的生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)的發(fā)展使毒理學(xué)研究如虎添翼，出現(xiàn)了快速發(fā)展。19世紀(jì)末藥品的大量使用造成中毒事件的頻發(fā)引起了美國(guó)的重視1906年美國(guó)通過(guò)了第一個(gè)美國(guó)品藥品法》1918年《JournalofIndustrialHygiene》的創(chuàng)刊，以及化學(xué)品生產(chǎn)商開(kāi)始建立企業(yè)內(nèi)部的毒理學(xué)研究室，這些都標(biāo)志著毒理學(xué)的社會(huì)需求和學(xué)科地位的確立。20世20～40年代，有機(jī)氯農(nóng)藥的廣泛使用，雌激素的合成與應(yīng)用，抗生素的大規(guī)模生產(chǎn)與應(yīng)用，這些物質(zhì)的使用在產(chǎn)生預(yù)期效果的同時(shí)也顯現(xiàn)出了一些危害作用。毒理學(xué)研究進(jìn)一步受到關(guān)注1930《ArchivesofToxicology志的創(chuàng)刊在40年代對(duì)膽堿酯酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，有機(jī)磷中毒及解毒機(jī)制的研究，化學(xué)致癌作用的研究，對(duì)混合功能氧化酶及細(xì)胞色素P-450對(duì)毒物代謝轉(zhuǎn)化作用的研究為毒理學(xué)研究寫(xiě)下了濃墨重彩的一筆。20世紀(jì)50年代美國(guó)的著名毒理學(xué)家Lehman（190-7品中化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)》首次通過(guò)FDA為毒理學(xué)WHO還ADI（Acceptabledailyintake的概念這一時(shí)期還創(chuàng)刊了《ToxicologyandAppliedPharmacology，確立了食品毒理學(xué)的一些重要概念。20世紀(jì)60年代“反應(yīng)停事件震驚了世界，Carson的《敲響了警鐘等等這一切催生了許多毒理學(xué)法規(guī)的相繼誕生。毒理學(xué)學(xué)術(shù)交流上的一個(gè)重要里程碑是1965年成立 （InternationalSocietyofToxicology,IST這一時(shí)期的化學(xué)分析已達(dá)到了超微量水平，細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)的長(zhǎng)足發(fā)展促進(jìn)了毒理學(xué)作用機(jī)制的研究。20世紀(jì)70～80年代，分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展和在毒理學(xué)研究中的應(yīng)用使毒理學(xué)研究步入分子水平。這一時(shí)期毒理學(xué)重要出版物主要有《Casarett&Doull’sToxicology(1975)主編的《PrinciplesandMethodsToxicology》(1982)，以及Sipes等主編的《ComprehensiveToxicology，這些毒理學(xué)著作至今已多次再版，成為毒理學(xué)的經(jīng)典著作。80年代至今是毒理學(xué)發(fā)展的鼎盛時(shí)期是分子毒理學(xué)的形成和發(fā)展的重要時(shí)期。1981年我國(guó)出版的《中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)·毒理學(xué)》已有分子毒理學(xué)詞條，1986年美國(guó)Vanderbilt大學(xué)醫(yī)生化系環(huán)境毒理學(xué)中（CenterinEnvironmentalToxicology分子毒理學(xué)中（CenterinMolecularToxicology，1987年出版了專門(mén)的分子毒理學(xué)雜志“MolecularToxicology1989年美國(guó)毒理學(xué)會(huì)（USSocietyofToxicology）設(shè)立了分子毒理學(xué)部，1993年Matshall在Science上發(fā)表了“Toxicologygoesmolecular1997年加拿大的Josephy出分子毒理教科書(shū)《MolecularToxicology，這些意味著分子毒理學(xué)作為一門(mén)獨(dú)立學(xué)科的形成。1989年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)成立了衛(wèi)生毒理學(xué)及生化毒理學(xué)組，1993年中國(guó)毒理學(xué)會(huì)成立（ChineseSocietyofToxicology，CST，隨后成立了18個(gè)專業(yè)委員會(huì)其中就有食品毒理學(xué)專業(yè)（SectionofFoodToxicologySFO中國(guó)毒理學(xué)會(huì)自成立以來(lái)已舉辦了四屆全國(guó)性毒理學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)，毒理學(xué)在中國(guó)的學(xué)術(shù)交流和研究進(jìn)入了繁榮昌盛時(shí)期。作為毒理學(xué)重要分支的食品毒理學(xué)起步較晚我國(guó)衛(wèi)生部于1975年組織舉辦了第一期食品毒理學(xué)培訓(xùn)班在培訓(xùn)班講義的基礎(chǔ)上于1978年修訂出版了我國(guó)第一部食品毒理學(xué)著作。80年代初，一些醫(yī)學(xué)院校開(kāi)始開(kāi)設(shè)衛(wèi)生毒理學(xué)課程，今天已經(jīng)成為預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)的必修課。80年代中期以來(lái)，隨著食品工業(yè)的快速發(fā)展，食品科學(xué)與工程專業(yè)如雨后春筍迅速成長(zhǎng)起來(lái)80年代末期一些院校開(kāi)始開(kāi)設(shè)食品毒理學(xué)進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外食品安全出現(xiàn)了新的熱潮，以食品毒理學(xué)理論和方法為基礎(chǔ)的安全性評(píng)價(jià)越來(lái)越受到食品科學(xué)與工程學(xué)界的重視，開(kāi)設(shè)食品毒理學(xué)課程的呼聲越來(lái)越高。（二）毒理學(xué)發(fā)展趨勢(shì)展望現(xiàn)代毒理學(xué)是在許多基礎(chǔ)學(xué)科發(fā)展的基礎(chǔ)上興旺起來(lái)的，尤其是在當(dāng)代化學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上成長(zhǎng)起來(lái)的，屬于新興邊緣學(xué)科，它高度集成和綜合了這些學(xué)科的最新技術(shù)，對(duì)傳統(tǒng)毒理學(xué)的研究領(lǐng)域、研究方法、安全評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估帶來(lái)了革命性的變化，其主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。1傳統(tǒng)和現(xiàn)代毒理學(xué)研究方法相結(jié)合使毒理學(xué)研究出現(xiàn)新的局面過(guò)去毒理學(xué)研究主要以整體動(dòng)物試驗(yàn)和人體觀察相結(jié)合，在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)這仍然是重要和必要的手段。隨著分子生物學(xué)的理論和方法應(yīng)用于毒理學(xué)的研究，將使外源性化學(xué)物的毒性評(píng)價(jià)發(fā)展到體外細(xì)胞、分子水平的毒性測(cè)試與人體志愿者試驗(yàn)相結(jié)合的新模式，傳統(tǒng)的以動(dòng)物為基礎(chǔ)的毒理學(xué)研究將減少出現(xiàn)體動(dòng)物（alternties的新理念和發(fā)展動(dòng)向3”refinement）試驗(yàn)方redution數(shù)（replacement）式某些復(fù)雜的整體試驗(yàn)將逐步為體外試驗(yàn)或構(gòu)效關(guān)系數(shù)學(xué)模式所代替；目前用于有害因素的毒性試驗(yàn)系統(tǒng)將被基因工程的動(dòng)物和細(xì)胞所代替；傳統(tǒng)的發(fā)病率和死亡率終點(diǎn)將被生化指標(biāo)所替代；現(xiàn)在需要數(shù)月給藥和評(píng)價(jià)的毒性研究將毒性反，例如取分裂中的人組織培養(yǎng)細(xì)胞到體外減數(shù)分裂；現(xiàn)行毒性試驗(yàn)的解釋和外推方式將發(fā)生改變。1980年以來(lái)性試驗(yàn)領(lǐng)域發(fā)展迅美國(guó)、歐洲、等國(guó)還成立了相動(dòng)物試驗(yàn)替代研構(gòu)。傳統(tǒng)的閾劑量（threshold）被基準(zhǔn)劑量法（BMD）所取代。在整體動(dòng)物試驗(yàn)中，不可能獲得準(zhǔn)確的閾劑量和最大無(wú)作用劑量，但可以獲得類似的參觀察到損害的最低劑LOEL觀察到損害作用的劑（NAEL。LOEL和OEL是試驗(yàn)中可兩個(gè)具體參數(shù)值，是計(jì)算參考劑量（Rf，ReferenceDose安全系（SF的關(guān)鍵參數(shù)其樣本量大小、Grmp(1984)和Kimmel&Gaylo1988BMD代NOAEL和LOELBMD是指EDED或ED的95%由BMD推導(dǎo)RfD是依據(jù)劑量—反應(yīng)關(guān)1 5 10系曲線計(jì)算而得大大提高了性BMD已成功用于殖與發(fā)育毒性險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。2大量新技術(shù)和新方法的應(yīng)用將使毒理學(xué)研究水平更加深入體外細(xì)胞檢測(cè)和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或基因刪除動(dòng)物模型已應(yīng)用于毒理學(xué)研究，此外其他一些新術(shù)如DNA序列分析DNA芯片或DNA微點(diǎn)陣分析等可同時(shí)測(cè)定數(shù)千個(gè)基因的表達(dá)。基因代表性差異分析等將為研究化學(xué)物的致突變、致癌及致畸的分子機(jī)制提供可能。應(yīng)用基因分布圖能區(qū)別特異性或非特異性的細(xì)胞損傷。應(yīng)用絡(luò)合作用介導(dǎo)的PCR研究DNA損傷和核苷水平上的修復(fù)；生物標(biāo)記物在毒理學(xué)中的應(yīng)用顯得越來(lái)越重要，如特異的DNA蛋白質(zhì)加合物用于有效暴露的生物用NMR分析尿中代謝產(chǎn)物以確定作為反應(yīng)生物標(biāo)記物謝變化模式。又周血(血小板、白細(xì)、紅細(xì)胞)中的生化標(biāo)記物可用于測(cè)定外源性化學(xué)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的替代標(biāo)志物。在毒理學(xué)的研究中，重要的問(wèn)題是如何把從動(dòng)物所獲得的資料用于人，把體外資料用于體內(nèi)，把復(fù)雜的整體系統(tǒng)化為簡(jiǎn)單的并能人為控制的系統(tǒng)，以及如何提高檢測(cè)的敏感性等。轉(zhuǎn)基因技術(shù)為解決這些問(wèn)題提供了嶄新的手段。在代謝途徑上，通過(guò)基因轉(zhuǎn)移能人為控制某一化學(xué)物的代謝；在整體水平上，可以人為控制某一基因的表達(dá)水平，從而闡明該基因在化學(xué)物毒理過(guò)程中的作用?？梢灶A(yù)言，各種不同的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或基因刪除動(dòng)物的建立，將對(duì)闡明化學(xué)物的毒性作用機(jī)制大的作用。3采用多種方法結(jié)合起來(lái)評(píng)價(jià)化學(xué)物的毒性將是一個(gè)重要趨勢(shì)過(guò)去20毒理性于學(xué)物是否獲得足夠的毒理學(xué)信息值得懷疑。考慮到化學(xué)物質(zhì)的暴露對(duì)人類健康的影響，這一問(wèn)題就顯得更為突出。由于毒理學(xué)試驗(yàn)要消耗大量動(dòng)物，因此在毒理學(xué)研究中盡量減少動(dòng)物用量是每一個(gè)負(fù)責(zé)任的毒理學(xué)家應(yīng)該考慮的問(wèn)題。顯然，如果想對(duì)如此眾多的外源性化學(xué)物有一個(gè)合理的改變，就應(yīng)該建立新的、可供選擇的、耗費(fèi)動(dòng)物少、試驗(yàn)周期較短、花費(fèi)較少的毒理學(xué)研究方法。這些方法應(yīng)該根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量：①動(dòng)物用量減少；②試驗(yàn)周期縮短；③研究化學(xué)物在環(huán)境中的實(shí)際濃度；④利用統(tǒng)計(jì)或數(shù)學(xué)模型；⑤預(yù)先進(jìn)行有效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)；⑥發(fā)展管理毒理學(xué)等。例如，制藥工業(yè)將采用嚙齒類動(dòng)物(主要是大鼠)的微核試驗(yàn)與2～4周的毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)合起來(lái)的方法評(píng)價(jià)藥物。4．毒理學(xué)預(yù)測(cè)范疇及危險(xiǎn)度評(píng)估的新進(jìn)展子結(jié)合。經(jīng)典方法中對(duì)安全系數(shù)作了許多附加修正，以提高種屬之內(nèi)與之間推導(dǎo)預(yù)測(cè)的精確性，但其后果使毒理學(xué)家面臨來(lái)自各種行政規(guī)定而缺乏科學(xué)依據(jù)的一連串修正系數(shù)。近年來(lái)已提出了新的方法，以盡可能使實(shí)際數(shù)據(jù)而不是人為的假設(shè)來(lái)確定安全系數(shù)。如對(duì)致癌物質(zhì)的評(píng)定將使用一種定量的模型，它所重視的是從高劑量到低劑量的推導(dǎo)，而不是從動(dòng)物到人的種屬間的推導(dǎo)。目前最常見(jiàn)的是線性多級(jí)LMS(MTD)的可限上端延伸到原點(diǎn)，利用該直線的低劑量區(qū)域來(lái)估計(jì)外源性化學(xué)物的量效關(guān)系曲線或其毒性強(qiáng)度。這種模型使用一個(gè)對(duì)應(yīng)于小生物學(xué)單位，即分子的劑量值，而不是將零作為劑量軸的原點(diǎn)。外源性化學(xué)物安全性評(píng)價(jià)策略的新進(jìn)展還包括用毒性等效性因子或問(wèn)答式的方法，構(gòu)效關(guān)系的定量分析，以及藥效和藥代動(dòng)力學(xué)模型來(lái)研究復(fù)雜化學(xué)物。5多學(xué)科的高度綜合與更多分支學(xué)科形成的分化現(xiàn)象更為突出毒理學(xué)借助許多基礎(chǔ)學(xué)科的最新進(jìn)展，在方法學(xué)上呈現(xiàn)了高度綜合的趨勢(shì)，同時(shí)，由于向許多應(yīng)用領(lǐng)域的不斷延伸，與相關(guān)學(xué)科的交叉形成了許多。一方面管理毒理學(xué)仍將是毒理學(xué)的研究熱點(diǎn)之一，這將從宏觀上為化學(xué)毒物的管理提供科學(xué)依據(jù)；另一方面，研究水平越來(lái)越精細(xì)，從細(xì)胞、分子和基因水平研究毒理學(xué)問(wèn)題將是普通的科