第22章 造血干細(xì)胞移植治療慢性髓性白血病

第二十二章造血干細(xì)胞移植治療慢性髓性白血病趙艷麗陸道培慢性髓性白血病(Chronicmyelogenousleukemia,CML)是一種起源于骨髓多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。自然病程分為慢性期(chronicphase,CP)、加速期(acceleratedphase,AP)和急變期(blastphase,BP)。近十年特異性的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）的出現(xiàn)，CML，尤其是CP患者獲得了較高的緩解率及生存期。由于醫(yī)療保障、醫(yī)療經(jīng)濟(jì)、社會(huì)心理等方面的原因，我國(guó)絕大數(shù)CML患者不能長(zhǎng)期接受TKI治療。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneichematopoieticstemcell,allo-HSCT）作為唯一的根治方法，在CML治療中起到很重要的作用。一、移植指征及移植時(shí)機(jī)上個(gè)世紀(jì)九十年代開始異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）成為CML患者的一線治療。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼的出色療效，動(dòng)搖了HSCT作為CML一線治療的位置。歐美的數(shù)據(jù)顯示，自1998年伊馬替尼出現(xiàn)，CML患者進(jìn)行HSCT的例數(shù)明顯下降。歐洲CML患者進(jìn)行HSCT的例數(shù)從1999年至2003年下降40％(Gratwohletal.,2006)。國(guó)際骨髓登記組(CenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearch，CIBMTR)的數(shù)據(jù)提示美國(guó)自1999年至2003年CML進(jìn)行HSCT的例數(shù)下降三分之二。中國(guó)目前沒有完善的骨髓移植登記體系，尚無相關(guān)的數(shù)據(jù)報(bào)道。最近我國(guó)一項(xiàng)三級(jí)甲等醫(yī)院的聯(lián)合調(diào)查顯示，僅有三分之一的CML患者接受過伊馬替尼治療，而長(zhǎng)期應(yīng)用伊馬替尼治療的患者更少[王建祥等，2009]。在廣大的基層醫(yī)院，接受伊瑪替尼治療的比例更少。可以推測(cè)伊馬替尼對(duì)中國(guó)CML患者進(jìn)行HSCT的影響沒有歐美發(fā)達(dá)國(guó)家明顯。這種差異的主要原因是治療費(fèi)用原因，在我國(guó)常年應(yīng)用伊瑪替尼的費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于進(jìn)行異基因HSCT的費(fèi)用。目前，異基因HSCT仍是中國(guó)CML患者的一線治療選擇。另一方面，在治療療效方面我們謹(jǐn)慎的分析。慢性期CML（CML-CP）患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）后，早期進(jìn)行HLA相合allo-HSCT的療效與初診CML患者服用伊瑪替尼一線治療比較。伊馬替尼療效優(yōu)于代表美洲平均水平的CIBMTR的結(jié)果；而與FredHutchinson腫瘤研究中心(FHCRC)的結(jié)果相同（30到60歲）（SimonWetal.,2006）。因此，在最有經(jīng)驗(yàn)的移植中心，CML患者可以一線選擇HLA相合移植。結(jié)合以上各方面因素，我們建議中國(guó)CML患者進(jìn)行HSCT的指征及時(shí)機(jī)：（一）慢性期CML約20％－30％的初治CML對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐受，且伊馬替尼治療的費(fèi)用昂貴。目前中國(guó)患者接受GIPAP資助的情況下，在每年的醫(yī)療費(fèi)用在8萬左右，但需終生服藥。另外，服用伊馬替尼治療期間患者的接受來自社會(huì)心理方面的壓力，常常影響生活工作質(zhì)量。綜合考慮醫(yī)療社會(huì)經(jīng)濟(jì)等各種因素，建議所有患者在診斷CML后立即進(jìn)行HLA相合親緣或非親緣供者的查詢。發(fā)病1年內(nèi)服用伊馬替尼降低腫瘤負(fù)荷，治療反應(yīng)優(yōu)良的患者爭(zhēng)取獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），擇期進(jìn)行HSCT；伊馬替尼治療失敗或不耐受的患者，盡早進(jìn)行HSCT。某些患者可以根據(jù)具體情況及個(gè)人意愿調(diào)整治療方案，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的情況下推遲HSCT時(shí)間3－4年。在伊馬替尼治療期間，每3個(gè)月進(jìn)行一次病情評(píng)估，如果治療失敗，已經(jīng)獲得的治療反應(yīng)丟失或者藥物不耐受，應(yīng)盡早進(jìn)行HSCT。供受者年齡大于40歲的患者，建議診斷1年內(nèi)進(jìn)行HSCT，避免由于年齡增長(zhǎng)或者疾病進(jìn)展影響移植結(jié)果。單倍體移植風(fēng)險(xiǎn)較高，通常作為治療反應(yīng)失敗或不耐受的二線治療。通常認(rèn)為進(jìn)行同胞相合移植患者的年齡上線是60歲，非血緣移植為55歲。年齡大于以上標(biāo)準(zhǔn)的患者考慮減低預(yù)處理強(qiáng)度（RIC）移植。（二）進(jìn)展期CML對(duì)于這部分患者干擾素?zé)o效，TKI類藥物的可能短期有效，但作用都不持久。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是通過TKI類藥物或聯(lián)合化療控制疾病，最好能夠達(dá)到完全血液學(xué)緩解（HCR）或回到第二次慢性期(CP2)，然后盡快進(jìn)行異基因HSCT。對(duì)于治療效果不滿意的患者，不建議無限度的延長(zhǎng)TKI或聯(lián)合化療的時(shí)間，以免增加感染及臟器功能損傷的機(jī)會(huì)，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延誤移植時(shí)機(jī)。約95%的CML加速期（CML-AP）患者通過伊馬替尼治療可以重新回到CP2，獲得完全血液學(xué)緩解的中位時(shí)間為2個(gè)月。這種治療反應(yīng)并不持久，半數(shù)患者會(huì)在之后的3個(gè)月內(nèi)丟失血液學(xué)治療反應(yīng)(Palandrietal.,2009)。因此，CML-AP移植前伊馬替尼治療不宜超過3~6個(gè)月。CML急變期（CML-BC）患者通過伊馬替尼治療34%~50%可以回到CP2，其中絕大多數(shù)患者在伊馬替尼治療1個(gè)月內(nèi)回到CP2(Palandrietal.,2008)。通常建議CML-BC移植前伊馬替尼治療不宜超過2個(gè)月。（三）兒童CML伊馬替尼對(duì)于兒童患者的安全性及生長(zhǎng)發(fā)育的影響尚無長(zhǎng)時(shí)間的隨訪資料。為了避免長(zhǎng)期服用伊馬替尼引起的各種可能的副作用，兒童CML-CP如果有HLA相合同胞供者，建議在診斷6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行HSCT。如果有HLA相合非血緣供者建議在診斷12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行HSCT。沒有HLA相合供者的患兒建議服用伊馬替尼治療，在伊馬替尼不耐受或耐藥時(shí)考慮半相同HSCT。在臍血移植經(jīng)驗(yàn)豐富的中心可以考慮非血緣臍帶血移植。二、HSCT的現(xiàn)狀（一）同基因HSCT1979年西雅圖報(bào)道了4例同基因HSCT結(jié)果（3例CP，1例AP患者），經(jīng)過環(huán)磷酰胺，馬利蘭及TBI(920cGy)預(yù)處理后輸注同基因骨髓，成功的清除了Ph陽性克隆。1982年同一移植中心報(bào)告了22例CML行同基因移植的結(jié)果，其中包括了12例CP患者(Feferetal.,1982)。2002年的更新隨訪顯示，12例CP患者中7例存活，總生存期為移植后20.8–26.3年。其中5例患者一直處于完全緩解期，1例進(jìn)行了二次移植后處于緩解期，另外1例帶瘤生存。這些數(shù)據(jù)說明，即使沒有移植物抗白血病(GVL)作用，大劑量的預(yù)處理方案也能夠治愈一部分CML患者。來自IBMTR的配對(duì)研究結(jié)果顯示，對(duì)于CML-CP患者（n=34），同基因移植與同胞相合移植相比，由于沒有移植物抗宿主（GVL）作用，復(fù)發(fā)率明顯升高（40％比7％）；而非復(fù)發(fā)死亡率小于10%，3年無病生存率無明顯差異（59％與61％）(Galeetal.,1994)。西雅圖報(bào)道CML-CP患者行同基因移植的生存率為87％(n=16)，但進(jìn)展期CML生存率較低，AP及BC分別為27％及12％(Thomasetal.,1986)。這些結(jié)果表明通過大劑量放化療可以永久的清除CML-CP患者的Ph陽性克隆。2006年EBMT重新評(píng)估了CML患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的20年的結(jié)果。同基因移植雖然復(fù)發(fā)率增加，但移植相關(guān)死亡率低，總體生存率優(yōu)于同胞相合移植。1980-1990年進(jìn)行的同基因移植（n=40，CP42.5%）與同胞相合移植（n=2238，CP72.4%）相比2年、5年、10年及15年的OS分別為69與53%，53與46%，44與41%，39與39%。1980-1990，1991-1999，2000-2003年之間進(jìn)行同基因造血干細(xì)胞移植的CML患者，2年OS分別為73%，80%及82%。三個(gè)時(shí)期的移植相關(guān)死亡率在4-10%之間，而2年復(fù)發(fā)率高達(dá)46%~50%(Gratwohletal.,2006)。值得注意的是在114例同基因移植中，移植前處于第一次慢性期的僅有71例。以上結(jié)果來自伊馬替尼前的時(shí)代，可以推測(cè)，移植前通過伊馬替尼治療獲得CCyR后再進(jìn)行同基因移植，可能會(huì)明顯降低移植后復(fù)發(fā)率。由于移植相關(guān)死亡率低，對(duì)于有同基因供者的CML患者，同基因HSCT仍是首選治療之一。（二）自體HSCT在十九世紀(jì)70年代曾有一種觀點(diǎn)，可以采集患者發(fā)病時(shí)的骨髓，在液氮中凍存，以備日后疾病進(jìn)展時(shí)回輸，在之后二十多年的時(shí)間內(nèi)，這種做法曾一度是許多研究的熱點(diǎn)。在CML的治療史上，自體移植是沒有相合供者患者的選擇之一。歐洲及北美1984年6月至1992年1月期間多中心連續(xù)進(jìn)行自體移植中，142例CML－CP患者的預(yù)計(jì)生存率58％。意大利Genoa連續(xù)進(jìn)行的30例CML-CP自體HSCT，均獲得造血重建，無移植相關(guān)死亡率，2年生存率93%(Carellaetal.,1999)。通過自體移植，可以一過性恢復(fù)患者的Ph?正常造血，延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存期。近年由于伊馬替尼的卓越療效，自體HSCT在CML的應(yīng)用越來越少，目前已基本廢止(Gratwohletal.,2006)。凈化移植物中的惡性克隆是降低復(fù)發(fā)率的重要方法。過去自體干細(xì)胞的采集常常伴有嚴(yán)重的白血病細(xì)胞污染。目前通過伊馬替尼治療獲得CCyR，自體干細(xì)胞采集過程中腫瘤負(fù)荷明顯降低，自體HSCT在CML的治療中也許會(huì)有新的作用。某些中心對(duì)已經(jīng)達(dá)到CCyR的患者采集自體造血干細(xì)胞，以備日后疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)用，但迄今還很少有病例進(jìn)行了HSCT治療，結(jié)果尚待觀察。通過大劑量化療、干擾素、伊馬替尼等藥物體內(nèi)凈化，降低采集物中Ph陽性克隆比例。自體HSCT治療的作用是延緩疾病進(jìn)展及恢復(fù)對(duì)伊馬替尼和/或干擾素的敏感性。三）、同胞相合HSCT西雅圖于1979年首先開始應(yīng)用同胞相合HSCT治療CML-CP，1982年報(bào)道了初步的結(jié)果，10例CML-CP患者中有4例患者在移植后1－3年內(nèi)死于移植相關(guān)并發(fā)癥：間質(zhì)性肺炎（IP）及嚴(yán)重的移植物抗宿主?。℅VHD）(Cliftetal.,1982)。同一中心1986年報(bào)道了167例CML進(jìn)行同胞相合HSCT的結(jié)果(Thomasetal.,1986)。第一次慢性期（CP1）患者長(zhǎng)期存活率為49％(n=67)，第二次慢性期(CP2)為58％，AP15％（n=46），BC14％（n=42）。CP主要死亡原因是IP，進(jìn)展期主要死亡原因?yàn)榧膊?fù)發(fā)。這些數(shù)據(jù)于2002年進(jìn)行了隨訪更新，40％的慢性期患者在移植20多年后仍然存活（RadichJPetal.,2006）。隨著移植技術(shù)的提高及支持治療的加強(qiáng)，近年CML移植的結(jié)果明顯改善。歐洲骨髓移植登記組（EuropeanBloodandMarrowTransplant，EBMT）的數(shù)據(jù)顯示，CML-CP患者的2年生存率由1980－1990年的53％增加到2000－2003年61％。低?；颊撸‥BMT評(píng)分0－1）的2年總生存可以達(dá)到80％。生存率的改善主要受益于移植相關(guān)死亡率（TRM）的下降，總的TRM有41％下降至30％，低?；颊哂?1％下降至17％(Gratwohletal.,2006)。國(guó)際骨髓移植登記組（IBMTR）的數(shù)據(jù)也顯示了相同的結(jié)果。1984年IBMTR報(bào)道了117例CML進(jìn)行HLA相合同胞移植的結(jié)果，慢性期、加速期及急變期患者的3年總生存率分別為63%,36%,及12%。1987年到1994年之間的結(jié)果顯示，慢性期患者無病生存率為57％，加速期41％，急變期18％(HorowitzMMetal.,1996)。CIBMTR1998–2003年3359例CML同胞相合移植的結(jié)果，CP（<12個(gè)月）、CP(>12個(gè)月)、AP及BC的5年總生存率分別為73%、60%、53%及40%(圖1)。1999年進(jìn)行移植的患者中只有不到1％的患者接受了伊馬替尼治療，而到2003年服用伊馬替尼的患者已經(jīng)增加至77％。對(duì)于AP患者總生存提高超過12％?？梢酝茢噙M(jìn)展期患者移植結(jié)果的提高不僅得益于移植技術(shù)及支持的提高，特異性靶向藥物降低移植前腫瘤復(fù)核也起到非常重要的作用。移植前服用格列衛(wèi)患者的比例在發(fā)達(dá)國(guó)家可能更高，中國(guó)也有越來越多的CML在發(fā)病之初，移植之前短期應(yīng)用了伊馬替尼治療。上面的結(jié)果是歐洲及美國(guó)骨髓移植登記組的結(jié)果，代表了當(dāng)今歐美國(guó)家同胞相合造血干細(xì)胞移植治療CML的總體水平，在有經(jīng)驗(yàn)的移植中心的結(jié)果更好。西雅圖應(yīng)用靶濃度BuCy方案預(yù)處理，連續(xù)進(jìn)行同胞相合移植的131例慢性期CML患者（中位43歲），3年生存率86％，無病生存率78％，復(fù)發(fā)率8％。存活患者的中位Karnofsky評(píng)分95％(Radichetal.,2003)。北京市道培醫(yī)院2001年至2006年49例進(jìn)行同胞相合移植的患者（中位年齡36歲），中位隨訪39.5個(gè)月，3年預(yù)計(jì)總生存率89.6％（趙艷麗等，2008）。在這49個(gè)患者中僅有7例患者移植前應(yīng)用伊馬替尼降低腫瘤負(fù)荷，提示CML-CP進(jìn)行同胞相合移植的療效仍有提升的空間。圖22-11998–2003年CIBMTR的數(shù)據(jù)，同胞相合移植治療CML關(guān)于同胞相合移植與伊馬替尼治療CML有一個(gè)有趣的比較。IRIS研究7年的更新結(jié)果，最初的553例患者中有332例（60％）仍在服用伊馬替尼治療，這部分患者的7年總生存86％，而其余221例43例（8％）及82例（15％）患者分別由于安全性或療效推出，還有96例（17％）因?yàn)槠渌蛲顺?，在這40％的患者7年總生存在50％左右。按照intent-to-treat的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算，所有參加研究的553例患者7年總生存率77％。可以這樣解釋，按照歐美整體的移植結(jié)果，伊馬替尼的結(jié)果由于移植，而按照一流移植中心的結(jié)果來看，伊馬替尼的結(jié)果在生存率方面并沒有顯示優(yōu)勢(shì)。進(jìn)展期CML的移植結(jié)果比慢性期CML差得多，但移植結(jié)果有顯著的提高。EBMT2000～2003年的數(shù)據(jù)顯示加速期與急變期仍為47％及16％(Gratwohletal.,2006)。僅有細(xì)胞遺傳學(xué)異常達(dá)到AP診斷標(biāo)準(zhǔn)的CML預(yù)后較其他AP好。西雅圖1994年回顧性分析了58例CML-AP進(jìn)行同胞相合移植的結(jié)果，4年預(yù)計(jì)總生存率為49％，無病生存率為43％，非復(fù)發(fā)死亡率51％，復(fù)發(fā)率12％。而其中僅有染色體異常診斷AP的CML，如果在診斷1年內(nèi)進(jìn)行移植4年總生存率為74％（n=16），而其他加速期患者僅為34％(Cliftetal.,1994)。來自CIBMTR2009年的更新數(shù)據(jù)，2001－2007年和1998－2000年AP患者的3年總生存分別為57%及45%，2000年之后CML-AP患者的生存率提高了12%。這不僅得益于移植技術(shù)的提高及支持治療的加強(qiáng)，移植前伊馬替尼的應(yīng)用可以降低腫瘤負(fù)荷，改善移植后生存情況。由于CML-BC異基因移植后的高復(fù)發(fā)率及高移植相關(guān)病死率，實(shí)際上所有的移植中心結(jié)果都非常差（ThomasEDetal.,1986）。西雅圖組1993年前進(jìn)行的100例急變期的患者，100天、1年及3年無事件生存率分別是43％、18％及11％。結(jié)果令人失望，但確實(shí)有一小部分患者活下來，因?yàn)闆]有其他能夠治愈的方法，這部分患者還是有移植的指征。隨著TKI藥物的出現(xiàn)，有許多進(jìn)展期CML-BC患者通過藥物治療可以在此達(dá)到血液學(xué)緩解或者回到第二次慢性期（CP2），尤其是急變前從未應(yīng)用過TKI類藥物的患者，獲得血液學(xué)緩解的幾率高。進(jìn)展期在異基因移植前達(dá)到CP2的患者，移植結(jié)果接近第一次慢性期(CP1)。（四）非血緣HSCT的作用同胞相合移植仍是迄今為止治療效果最好，治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)最低的移植類型。但只有大約30％的患者能夠找到HLA相合的同胞供者。中國(guó)近三十多年來實(shí)行計(jì)劃生育政策，家庭的規(guī)模縮小，找到HLA配型相合同胞的機(jī)率更低。在沒有同胞相合供者時(shí)，HLA匹配相合非血緣供者是國(guó)際公認(rèn)的替代供者。1993年國(guó)家骨髓供者計(jì)劃（NMDP）報(bào)道了1987年-1990年期間196例CML患者進(jìn)行非血緣造血干細(xì)胞移植（URT）的結(jié)果，供受者之間HLA-A,-B,-C,-DR位點(diǎn)為血清學(xué)相合。早慢性期(ECP)，晚慢性期（LCP），AP及BCCML患者的2年總生存分別為45％，36％，27％及0(McGlaveetal.,1993)。1998－2003年CIBMTR的1724例CML進(jìn)行URT的結(jié)果顯示，ECP，LCP，AP及BC患者的5年總生存分別為64％，59％，43％及29％(圖2)。由表1可見，10年的時(shí)間內(nèi)各個(gè)階段CML患者行非血緣移植的結(jié)果均提高了20%以上。EBMT的數(shù)據(jù)顯示了同樣的結(jié)果，2000年以后與上世紀(jì)八十年代相比有明顯改善，2年生存率提高了20%（分別為53％與29％）(Gratwohletal.,2006)。圖22-21998－2003年CIBMTR非血緣移植治療CML表22-1非血緣移植治療CML療效比較數(shù)據(jù)來源年代例數(shù)%ECPLCPAPBCCIBMTR19931962y-OS4536270CMDP200317245y-OS64594329CMDP20092165y-OS685644.5道培醫(yī)院20105y-OS1998年西雅圖報(bào)道了1985-1994年進(jìn)行的196例CML-CP患者URT的結(jié)果，5年總生存為57%，復(fù)發(fā)率10％，II-IV度GVHD發(fā)生率為35％。影響預(yù)后的因素有病程大于1年，HLADRB1不相合，高體重指數(shù)及年齡大于50歲。在年齡小于50歲的早慢性期患者總生存率可達(dá)到74％(Hansenetal.,1998)。同一中心的更新數(shù)據(jù)顯示，服用伊馬替尼獲得CCyR的CML-CP患者早期行非血緣全相合移植3年總生存可達(dá)73％(Simonetal.,2006)。中華骨髓庫2009年數(shù)據(jù)，166例CML-CP患者5年總生存率62%，非慢性期患者5年生存率44.5%。早慢性期及晚慢性期CML5年生存率分別為68%及56%(圖3)。北京市道培醫(yī)院2004年4月至2007年10月，共有26例CML進(jìn)行非血緣移植，其中慢性期15例，加速期6例，急變期5例，截止2008年5月，中位隨訪14個(gè)月，1年總生存率92%，無病生存率87.8%。圖22-3中華骨髓庫2009年會(huì)（任漢云整理匯報(bào)）對(duì)于CML患者，URT與同胞相合移植相比，移植物排斥增加，GVHD增加，生存率及無病生存率下降（WeisdorfDJetal.,2002）。即使應(yīng)用了更為精確的HLA配型技術(shù)，與同胞供者移植相比URT5年總生存下降7-10%，GVHD的發(fā)生率略有增加，治療相關(guān)病死率增加，但是并沒有降低復(fù)發(fā)率(Weisdorfetal.,2009)。HLA10/10全相合的非血緣供者，與同胞相合相比，還可能存在微抗原不合。曾經(jīng)有觀點(diǎn)認(rèn)為，非血緣移植由于GVHD的幾率增加，相應(yīng)的GVL作用也會(huì)增強(qiáng)，但這一觀點(diǎn)已被大宗循證證據(jù)駁斥。來自CIBMTR的最新數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用了更為精確的HLA配型分析技術(shù)后，HLA不合程度增高只會(huì)增加GVHD的發(fā)生率，并不增加GVL作用(WeisdorfDJetal.,2009)。近年CML進(jìn)行URT療效的提高，除了移植技術(shù)的提高及各種支持治療加強(qiáng)，還有一個(gè)非常重要的原因是采用了更為精確的HLA配型技術(shù)。早些年非血緣供者HLA配型采用的是血清學(xué)或中分辨相合，如果采用精確的配型方法，相合供者中有相當(dāng)一部分是部分相合。2000年NMDP登記的行URT的535例CML患者，均為HLA-A,-B,-C,-DR位點(diǎn)血清學(xué)相合，重新進(jìn)行等位基因水平的配型，有18%的供受者在DRB1位點(diǎn)不相合(McGlaveetal.,2000)。近年非血緣供受者之間通常采用HLA-A,B,C,DRB1,DQB1位點(diǎn)基因水平的配型，匹配程度越高，移植相關(guān)死亡率越低(Yakoub-AghaIetal.,2006)。而CIBMTR的最新數(shù)據(jù)顯示對(duì)于低危CML-CP患者，只有HLA-A,B,C,DRB1位點(diǎn)的匹配程度與總生存及移植相關(guān)死亡率有關(guān)，DQB1位點(diǎn)不相合對(duì)生存率的影響不明顯(AroraMetal.,2009)。CIBMT1998年-2003年1052例CML-CP進(jìn)行URT移植，531例（50%）HLA-A,-B,-C,DRB18/8等位基因相合，252例（24%）一個(gè)位點(diǎn)不合，269例（26%）2個(gè)或2個(gè)以上位點(diǎn)不合。結(jié)果分析顯示DQ及DP位點(diǎn)不合不影響總生存及TRM。在12個(gè)月以內(nèi)接受1個(gè)位點(diǎn)不合URT移植的5年總生存率與12個(gè)月至24個(gè)月進(jìn)行8/8相合URT的結(jié)果相似（51%比50%）。推遲移植時(shí)間對(duì)總生存的影響比同胞相合移植大(AroraMetal.,2009)。但這組數(shù)據(jù)90%以上的患者移植前沒有接受伊馬替尼治療，代表了伊馬替尼前時(shí)代的情況。目前我國(guó)中華骨髓庫及臺(tái)灣慈濟(jì)骨髓庫非血緣供者常規(guī)查詢HLA-A,-B,-C,DRB1，DQ5個(gè)座位。如果在非血緣查詢過程已經(jīng)找到8/10或9/10相合的供者，尤其是只有DQ位點(diǎn)不合時(shí)，需評(píng)估是否需要花更多的時(shí)間查找相配程度更高的患者。因?yàn)檫@樣做不一定能夠找到全相合的供者，即使找到了全相合的供者，也可能被延誤移植時(shí)機(jī)而抵消配型方面的優(yōu)勢(shì)。我國(guó)CML進(jìn)行URT選擇供者及移植時(shí)機(jī)的原則：1．有同胞相合供者的CML患者首選同胞相合供者，沒有同胞相合供者可以考慮非血緣移植。非血緣供者中選擇HLA匹配程度高的供者，首選10/10全相合供者，對(duì)于9/10及8/10供者首選DQB1位點(diǎn)不合的供者。2．對(duì)于準(zhǔn)備行URT的患者移植時(shí)機(jī)最好放在發(fā)病12個(gè)月內(nèi)。對(duì)于移植前堅(jiān)持服用伊馬替尼，監(jiān)測(cè)療效優(yōu)良的患者，盡量選擇HLA匹配程度更好的供者。而對(duì)于沒有進(jìn)行伊馬替尼規(guī)律治療，或者治療失敗或不耐受的患者，只要找到HLA8/10或9/10相合的非血緣供者，不主張花費(fèi)過多的時(shí)間查詢完全相合的供者，以免延誤移植時(shí)機(jī)。（五）替代供者HSCT1．臍血移植如果沒有HLA相合的親緣或非親緣供者，臍血移植是進(jìn)展期CML的替代供者之一。1989年一個(gè)Fanconi貧血患兒成功進(jìn)行首例臍帶血移植于(GluckmanE,etal.1989)。臍帶血移植的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)HLA相合程度要求低，查詢快。缺點(diǎn)是每份臍帶血的細(xì)胞數(shù)少，移植物排斥幾率高，沒有后續(xù)供者細(xì)胞，污染幾率高。陸道培領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)于2001首次對(duì)一個(gè)CML-BC患者成功進(jìn)行了雙份臍帶血移植，移植前骨髓原始+幼稚細(xì)胞73%，經(jīng)過TBI+CY方案預(yù)處理，輸注兩份非血緣臍帶血MNC總數(shù)2.75×107/kg，CD34總數(shù)0.96×105/kg，該患者在移植后22及28天白細(xì)胞及血小板植活，經(jīng)鑒定僅有1份臍帶血植活。該患者未發(fā)生GVHD，隨訪30個(gè)月，持續(xù)細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)完全緩解(王峰蓉等，2003)。最近一項(xiàng)研究比較了150例非血緣臍帶血移植與450例非血緣骨髓移植額結(jié)果，所有患者均為白血病，臍帶血移植受者25％為CML，骨髓移植受者的40％為CML。所有臍帶血均有一個(gè)（n=34）或兩個(gè)（n=116）位點(diǎn)不合。骨髓移植中83例有一個(gè)位點(diǎn)不合，其余均為HLA全相合。造血植入時(shí)間，臍帶血（27天）比骨髓移植慢（相合18天，不相合20天）。急性GVHD臍帶血移植組比較低，但慢性GVHD兩組之間并沒有差異。在移植相關(guān)病死率、治療失敗及總生存方面，全相合骨髓移植最好，有一個(gè)位點(diǎn)不合的骨髓移植與臍帶血移植之間沒有差異(LaughlinMJetal.,2004)。來自日本臍帶血庫網(wǎng)（transplantationofcordbloodBankNetwork）一項(xiàng)報(bào)道。共有86例CML患者進(jìn)行非血緣臍帶血移植，慢性期（n=38）、加速期（n=13）及急變期（n=35）的2年總生存分別為71%、59%及32%；無病生存率分別為52%、38%及22%。輸注細(xì)胞數(shù)是最重要的預(yù)后指標(biāo)，輸注有核細(xì)胞數(shù)≥3.0×107/kg及＜3.0×107/kg的患者，移植后90天內(nèi)中性粒細(xì)胞及血小板植活的比例分別為91%、86%及60，61%；移植后復(fù)發(fā)率分別為9%及44%；2年無事件生存率68%及20%。值得注意的是年齡在1-15歲之間的9例患者2年無事件生存率高達(dá)74%，可能與進(jìn)展期患者少及輸注有核細(xì)胞數(shù)相對(duì)較高有關(guān)(Nagamura-Inoueetal.,2008)。2．半相同造血干細(xì)胞移植半相同造血干細(xì)胞移植是最近十幾年才廣泛采用的一種新型的造血干細(xì)胞移植類型。這種移植類型的成功使得幾乎所有患者均能夠找到可行的供者，打破了近半數(shù)患者找不到相合供者的瓶頸。鑒于這種類型移植的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較高，目前還僅局限于少數(shù)的移植中心進(jìn)行。對(duì)于進(jìn)展期CML患者，只要能夠回到慢性期，行半相同移植仍能夠獲得長(zhǎng)生存。北京市道培醫(yī)院2002－2007年，35例沒有相合供者的進(jìn)展期CML進(jìn)行半相同移植，中位年齡29歲。移植前11例患者經(jīng)過伊馬替尼和/或化療達(dá)到第二次慢性期(CP2)，13例患者移植前為加速期，11例處于急變期。隨訪25.5個(gè)月（5－57個(gè)月），34例（97%）患者均獲得了造血重建，移植后100天移植相關(guān)死亡率20％，移植前處于CP2，AP及BC患者的2年預(yù)計(jì)無病生存率(LFS)分別為73%，26%及21%（p<0.05）(YanliZhaoetal.,2008)(圖4)。圖22-4北京市道培醫(yī)院半相同移植治療進(jìn)展期CML在中國(guó)，只有三分之一的CML患者應(yīng)用了伊馬替尼治療（王建祥等，2010）。對(duì)于伊馬替尼耐藥或進(jìn)展期CML，如果找不到相合供者，半相同造血干細(xì)胞移植是可選擇的可行性方案之一。通過降低移植前腫瘤負(fù)荷，使疾病重新回到慢性期或達(dá)到骨髓緩解可以明顯提高移植的成功率。由于半相同移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于不能耐受或不能負(fù)擔(dān)TKI類藥物治療的CML慢性期患者，如果沒有HLA相合的血緣或非血緣供者，需要謹(jǐn)慎選擇半相同移植。六）減低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC）移植CML中位發(fā)病年齡為50-60歲，許多患者受年齡限制無法進(jìn)行清髓性造血干細(xì)胞移植。還有一部分患者由于嚴(yán)重的伴隨疾病及重要臟器功能下降不能耐受清髓性的移植，對(duì)于這些患者均可以采用RIC移植。RIC預(yù)處理降低了清髓性放化療的強(qiáng)度，而加強(qiáng)了免疫抑制藥物的應(yīng)用。目的是降低預(yù)處理前后的治療相關(guān)毒性，而最大限度的發(fā)揮移植物抗白血病（GVL）作用。目前沒有統(tǒng)一的RIC移植預(yù)處理方案，各移植中心之間方案差異很大，最常應(yīng)用的藥物是含有氟達(dá)拉濱的方案。由于缺乏前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，RIC移植的結(jié)果難以評(píng)估。與傳統(tǒng)移植一樣，RIC移植的移植結(jié)果與疾病分期密切相關(guān)，優(yōu)勢(shì)是移植相關(guān)死亡率下降，移植的適應(yīng)證擴(kuò)大。EBMTCML工作組報(bào)道了1994-2002年期間進(jìn)行RIC移植的186例CML的結(jié)果，這組患者中位年齡50歲，EBMT評(píng)分中位數(shù)為3。CP1，CP2，AP，BC患者分別占64%，13%，17%，6%。同胞相合移植（60.8%）與全相合非血緣移植（25.3%）為主，外周干細(xì)胞移植71.5%，骨髓移植28.5%。100天TRM6%，2年TRM23.3%。II-IV度急性GVHD與慢性GVHD發(fā)生率分別為32%及43%，廣泛型慢性GVHD24%。3年OS及LFS分別是58％及37％。不同分期的緩解率及生存率見表2。氟達(dá)拉濱、馬利蘭及ATG（Fd/Bu/ATG）組TRM最低11.6%，且總生存有改善趨勢(shì)，是目前推薦的RIC方案。移植前病程大于1年、高EBMT評(píng)分、預(yù)處理含TBI是預(yù)后不良因素(Crawleyetal.,2005)。表22-2EBMT結(jié)果RIC移植治療CML(n=186)CP1CP2APBCMMR0.480.360.190.11CCyR0.720.760.260.113年OS0.690.570.240.083年LFS0.450.310.110M.D.Anderson腫瘤研究中心1996年到2005年進(jìn)行了64例RIC移植，中位年齡52（17-72）歲，中位移植前病程2.6（0.2-18.1）年，其中15.6%的患者曾經(jīng)進(jìn)行過自體或異基因移植。CP1，CP2，AP，BC各占20.3%，26.6%，45.3%及7.8%。相合同胞或非血緣供者各占47%，PBSCT與骨髓移植各占40%與60%。80%的預(yù)處理方案以氟達(dá)拉濱聯(lián)合馬法蘭方案為主，其余患者為氟達(dá)拉濱聯(lián)合去甲氧柔紅霉素。中位隨訪7年，5年總生存與無進(jìn)展生存率分別為33%與20%。100天及2年TRM33%與39%。不同分期結(jié)果見表3(Kebriaeietal.,2007)。這組數(shù)據(jù)的結(jié)果比EBMT差一些，可能的原因是進(jìn)展期患者多，移植前病程長(zhǎng)。另外，預(yù)處理方案相對(duì)較大可能也是關(guān)鍵因素，導(dǎo)致100天內(nèi)相關(guān)死亡率較高。另外一項(xiàng)多中心的研究采用更小的預(yù)處理方案，TBI（2Gy）或者TBI（2Gy）聯(lián)合氟達(dá)拉濱（90mg/m2）與這組病例的結(jié)果相似(Kerbauyetal.,2005)鑒于CP2比AP及BC的移植結(jié)果有顯著性改善，推薦在移植前采用強(qiáng)有力的TKI或聯(lián)合治療控制疾病狀況后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。對(duì)于治療半年仍不能回到CP2的患者，不主張過度延長(zhǎng)移植前治療，以免延誤移植時(shí)機(jī)。表22-3M.D.Anderson腫瘤研究中心CP1CP2APBC中位生存時(shí)間（年）4.263.190.610.222年OS0.770.570.3805年OS0.460.500.230四、影響因素（一）疾病分期及EBMT評(píng)分如前所述，疾病分期是CML進(jìn)行HSCT最重要的預(yù)后因素。1997年Gratwohl分析了EBMT3142例CML進(jìn)行異基因HSCT的結(jié)果后確定了5個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，包括年齡、從診斷到HSCT的時(shí)間、疾病分期、供受者性別及供者類型?？梢詫⒒颊叻譃?層（表4）(Gratwohletal.,1998)。EBMT評(píng)分的預(yù)后意義在國(guó)際骨髓登記組（CIBMTR）3211例CML異基因HSCT的結(jié)果中得到證實(shí)(Passwegetal.,2004)。EBMT及CIBMTR低危組5年總生存分別是69％及72％，而高危組分別為11％及21％（表5）。減低RICHSCT患者中EBMT評(píng)分有同樣的預(yù)后價(jià)值，EBMT評(píng)分0－2分患者的3年總生存率是70％，3－4分是50％，5分以上是30％(Crawleyetal.,2005)。對(duì)于進(jìn)展期CML，移植前疾病分期非常重要。不論急變期或者加速期CML，移植前通過治療獲得CP2可以獲得與CP1患者接近的結(jié)果（YanliZhaoetal.,2008）。表22-4EBMT評(píng)分危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)評(píng)分年齡＜20歲020－40歲1＞40歲2從診斷到SCT的時(shí)間間隔≤1年0＞1年1疾病分期CP0AP1BP2供受者性別關(guān)系女供男1其他類型0供者類型HLA相合同胞0以他類型1表22-5EBMT及CIBMTR患者5年總生存總危險(xiǎn)評(píng)分EBMT結(jié)果CIBMTR結(jié)果0－172％69％262％63％348％44％440％26％5－722％11％（二）年齡早期的CML-CP行HLA相合同胞移植的結(jié)果顯示，隨著患者的年齡增加，治療成功率下降addin<KingyeeNote><ReferenceID>00001187</ReferenceID><RefTypeID>00002</RefTypeID><Title>Therapyofchronicmyelogenousleukemiawithallogeneicbonemarrowtransplantation.</Title><SecondTitle>JClinOncolJT-Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</SecondTitle><PYear>1987</PYear><SubAuthor></SubAuthor><Author>McGlaveP;ArthurD;HaakeR;HurdD;MillerW;VercellottiG;WeisdorfD;KimT;RamsayN;KerseyJ</Author><SdyAuthor></SdyAuthor><Volume>5</Volume><NumVolume></NumVolume><Issue>7</Issue><Pages>1033-40</Pages><PubDate>Jul</PubDate><PlacePub>UNITEDSTATES</PlacePub><Publisher></Publisher><Edition></Edition><TypeWork></TypeWork></KingyeeNote>(McGlaveetal.,1987)。而CML的中位發(fā)病年齡五六十歲，明顯限制了異基因造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用。隨著移植技術(shù)的提高及支持治療的加強(qiáng)，年齡對(duì)移植結(jié)果的影響有所松動(dòng)。1993年西雅圖組報(bào)道了33例年齡在50－60歲的CML-CP患者的同胞相合造血干細(xì)胞移植結(jié)果，其中有10例患者年齡大于55歲，移植后5年總生存率85％(Cliftetal.,1993)。該中心應(yīng)用靶濃度BuCy預(yù)處理方案（TBU/CY）的結(jié)果肯定了這一年齡段進(jìn)行清髓移植的可行性。連續(xù)進(jìn)行的131例CML-CP同胞相合HSCT，中位年齡43歲（14-66歲），3年移植相關(guān)死亡率及總生存分別為14%及86%。年齡對(duì)這兩者均無明顯影響（p=0.55），在這組患者中29例年齡大于等于50歲，14例大于等于55歲（圖5）（RadichJPetal,2003）。60歲以上患者進(jìn)行清髓性移植的報(bào)道較少。而在非血緣移植中，年齡與預(yù)后似乎有更明確的關(guān)系，西雅圖1985-1994年HLA-A,-B,-DR位點(diǎn)相合的152例非血緣骨髓移植，患者年齡與移植后總生存有明確的關(guān)系（HansenJA,etal.1998）（圖6）。這一項(xiàng)結(jié)果與NMDP1988-1996年的結(jié)果相似(McGlaveetal.,2000)（圖7）。圖22-5西雅圖TBU/CY方案同胞相合移植治療CML圖22-6西雅圖非血緣移植治療CML圖22-7NMDP非血緣移植治療CML（三）移植前病程早期的移植結(jié)果表明即使疾病穩(wěn)定在CP期，從診斷到移植的時(shí)間延長(zhǎng)預(yù)后惡化（GoldmanJM,etal.1993；HansenJA,etal.1998；WeisdorfDJ,etal.2009.）（圖22-8及圖22-9）。圖22-8西雅圖結(jié)果(HansenJA,etal.1998)圖22-91998–2003年CIBMTR數(shù)據(jù)CIBMTR等大宗病例的結(jié)果均支持從診斷到移植的時(shí)間超過12個(gè)月，總生存率下降。很多研究以從發(fā)病到移植12個(gè)月為界將CML-CP分為早慢性期與晚慢性期，分別進(jìn)行分析。大宗病例分析顯示，移植前病程延長(zhǎng)復(fù)發(fā)率輕度增加，同時(shí)移植相關(guān)死亡率也增加。移植前病程延長(zhǎng)對(duì)預(yù)后影響的機(jī)制不是很明確?？赡艿臋C(jī)制有移植前治療的影響。IBMTR的一項(xiàng)早期報(bào)道顯示出之前低劑量TBI對(duì)之后移植的明確影響（GoldmanJM,etal.1993）。聯(lián)合化療對(duì)各重要臟器的影響以及感染機(jī)會(huì)增加。以上的數(shù)據(jù)均來自TKI前時(shí)代，新的靶向藥物的出現(xiàn)使得更多的患者推遲移植時(shí)機(jī)到疾病進(jìn)展或者TKI類藥物不耐受。這對(duì)移植的影響尚缺乏大宗病例的支持。移植時(shí)疾病進(jìn)展以及TKI類藥物的免疫抑制作用很有可能會(huì)影響總體移植的結(jié)果。（四）移植物種類：骨髓與外周血干細(xì)胞(Oehleretal.,2005)骨髓是經(jīng)典的造血干細(xì)胞來源，最早進(jìn)行的同胞相合移植主要采用的是骨髓。上個(gè)世紀(jì)九十年代，隨著刺激因子的出現(xiàn)外周血造血干細(xì)胞（PBSC）移植興起。比較PBSC移植與骨髓移植的效果的臨床研究隨之興起。干細(xì)胞試驗(yàn)者協(xié)作組（StemCellTrialists’CollaborativeGroup）薈萃分析了9個(gè)比較PBSC移植與骨髓移植的隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果。其中一共包括473例CML，大多數(shù)患者均為慢性期，僅有50例為進(jìn)展期。PBSC與骨髓移植相比，粒細(xì)胞及血小板植活更快，重度急性GVHD及慢性GVHD發(fā)生率增加，復(fù)發(fā)率下降，對(duì)于CML-CP患者總生存率沒有顯著性差異(2005)。CIBMTR的數(shù)據(jù)分析了同胞相合移植長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，141例PBSC移植與272例骨髓移植相比，慢性GVHD明顯增加（p＜0.001），而復(fù)發(fā)率相似。在進(jìn)展期CML，PBSC移植組無病生存率高（33%vs25%），而對(duì)慢性期患者低（41%vs61%）(Schmitzetal.,2006)。這兩組大宗病例資料都支持高危CML采取PBSC移植，而對(duì)于CML-CP存在分歧。這兩項(xiàng)大宗病例的結(jié)果不一致可能與CIBMTR為非隨機(jī)對(duì)照研究，可能存在研究的偏倚，另外進(jìn)行移植的時(shí)間較早，代表了最初的PBSC移植結(jié)果；隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，最少6年，反映了長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。西班牙造血干細(xì)胞移植組(GETH:GrupoEspa?oldeTrasplanteHemopoyético)關(guān)于PBSC與骨髓移植的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，820例患者中30.7%為CML。移植中位年代是1999年，中位隨訪時(shí)間3.5年。移植10年時(shí)生存率、復(fù)發(fā)率及移植相關(guān)死亡率均沒有差異，PBSC組GVHD發(fā)生率高。兩組間生活質(zhì)量沒有差異，但PBSC組的社會(huì)功能方面差一些，可能與慢性GVHD的發(fā)生有關(guān)?；谔岣唛L(zhǎng)期生存質(zhì)量的考慮，對(duì)于CML-CP患者，應(yīng)盡量避免采用單純PBSC移植；而對(duì)進(jìn)展期患者則宜采取PBSC移植或者以外周干細(xì)胞為主的混合移植。CIBMTR一項(xiàng)關(guān)于8-20歲兒童及青少年急性白血病患者患者的研究提示，PBSC移植相關(guān)死亡率高，而復(fù)發(fā)率沒有改善(Eapenetal.,2004)。所以對(duì)于兒童及青少年患者，不主張單純PBSC移植。陸道培領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)早在上個(gè)世紀(jì)末開始采用G-CSF動(dòng)員的骨髓加外周血干細(xì)胞移植。其優(yōu)勢(shì)是減少了供者采集骨髓量，同時(shí)外周干細(xì)胞的采集可以增加造血干細(xì)胞中CD34陽性細(xì)胞的數(shù)量，通過megadose干細(xì)胞的輸注，促進(jìn)造血植入而不增加移植物抗宿主病的病險(xiǎn)。通常對(duì)于慢性期患者，尤其是早慢性期采用單純骨髓或者以骨髓為主的造血干細(xì)胞移植。而對(duì)于進(jìn)展期患者，則多加入較多的外周干細(xì)胞，以增加GVL作用。（五）預(yù)處理方案對(duì)于CML最常用的預(yù)處理方案是全身放療聯(lián)合環(huán)磷酰胺（TBI/Cy）方案及馬利蘭聯(lián)合環(huán)磷酰胺（BuCy）方案。十九世紀(jì)八十年代早期移植患者大多數(shù)都是接受TBI/Cy。TBI12Gy（分6次）與15.75Gy（分7次）的隨機(jī)研究顯示CML患者復(fù)發(fā)率隨TBI劑量增加而減低，但是非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)隨之增加。因此，隨著TBI的劑量增加，生存率及LFS均未增加(CliftRAetal.,1991)。因此目前不主張全身照射的劑量超過12Gy。1987年Tutschka等(TutschkaPJ.,1987)首先報(bào)道了少數(shù)急性髓性白血病BuCy方案出色的移植結(jié)果，這就是經(jīng)典的BuCy方案：Bu16mg/kg，分4天給予；Cy120mg/kg分2天給予，之后BuCy方案在CML患者中逐漸廣泛應(yīng)用。西雅圖進(jìn)行了一項(xiàng)CML-CP進(jìn)行同胞相合移植采用TBI/Cy方案(TBI2Gy×6次）與BuCy方案的隨機(jī)對(duì)照研究。1982年至1988年期間共有142例移植，其中73例采用BuCy方案，69例采用TBI/Cy方案。TBI/Cy與BuCy方案3年生存率、復(fù)發(fā)率及無事件生存率無顯著差異（TutschkaPJ.,1987）。9年的長(zhǎng)期跟蹤隨訪顯示生存率(65%vs73%)，復(fù)發(fā)率（22%vs19%），無事件生存率（48%vs55%）兩組之間無顯著性差異(CliftR.A.etal.,1994)（圖22-10）。圖22-10西雅圖同胞相合移植CML-CP同胞相合移植。TBI/Cy與BuCy方案的預(yù)計(jì)總生存率及累計(jì)復(fù)發(fā)率（左），預(yù)計(jì)無事件生存率及非復(fù)發(fā)死亡率（右）[R.A.Clift,1994]。Socie等跟蹤報(bào)道了90年代進(jìn)行的四項(xiàng)比較TBI/Cy與BuCy方案的隨機(jī)對(duì)照研究。這四項(xiàng)研究中，TBI多采用分次照射，總劑量12Gy左右。共有316例CML患者，長(zhǎng)期隨訪7年后兩種方案之間無明顯差異，10年預(yù)計(jì)生存率BUCY組與TBI/Cy組分別為65%及63%。TBI/Cy組更容易發(fā)生白內(nèi)障，BuCy組更容易發(fā)生不可逆性禿頂，其他晚期并發(fā)癥兩組無差異(Socieetal.,2001)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，對(duì)于慢性期CML患者兩種預(yù)處理方案結(jié)果類似。值得注意的是這些研究都是在90年代初期進(jìn)行的移植，Bu均為口服制劑。靜脈Bu吸收更充分，血藥濃度更穩(wěn)定，副作用減少，移植的結(jié)果進(jìn)一步改善。而國(guó)內(nèi)大多數(shù)的移植中心不具備放療的設(shè)備；而進(jìn)行TBI的放療中心有一部分采用Go60，一部分采用中心采用直線加速器；放療水平不一致。所以各移植中心在制定放療方案時(shí)一定要慎重。TBI方案引起的粘膜炎更明顯，對(duì)于CML-CP患者目前多采用BuCy方案。對(duì)于伴有髓外病灶或者急淋變的患者可以TBI/Cy方案。由于口服Bu吸收代謝個(gè)體差異很大，早在1997年西雅圖通過檢測(cè)BuCy方案患者的Bu濃度，血漿穩(wěn)態(tài)Bu濃度達(dá)到917ng/mL以上，可以顯著降低復(fù)發(fā)率，總生存也有提高趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（SlatteryJT.etal.,1997）。這種通過檢測(cè)第一天Bu的血藥濃度調(diào)節(jié)后幾天Bu的劑量，以維持血漿穩(wěn)態(tài)濃度在900–1200ng/mL之間的方案，簡(jiǎn)稱靶濃度BuCy方案（TBuCy）。該中心對(duì)131例CML-CP應(yīng)用TBuCy方案進(jìn)行同胞相合移植，該組患者的中位年齡43（14-66）歲，3年總生存率86％，復(fù)發(fā)率僅有8％，非復(fù)發(fā)死亡率14%(Radichetal.,2003)(圖22-11)。國(guó)內(nèi)的移植中心尚未開始Bu血藥濃度的監(jiān)測(cè)。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件允許可以采用靜脈Bu以達(dá)到較好的血藥濃度。圖22-11西雅圖TBuCy方案早期的研究已經(jīng)證實(shí)對(duì)進(jìn)展期CML采用較強(qiáng)的預(yù)處理方案，移植相關(guān)死亡率增加，而移植后復(fù)發(fā)率并沒有明顯改善，所以總體生存率反倒降低(Cliftetal.,1994)。目前不主張進(jìn)展期CML采用加強(qiáng)的預(yù)處理方案，而在移植后早期采用TKI類藥物或者同時(shí)應(yīng)用供者淋巴細(xì)胞輸注。（六）移植前治療1.馬利蘭及羥基脲IBMTR分析了1985-1990年進(jìn)行的450例行同胞相合移植的CML-CP。293例移植前接受羥基脲治療，158例接受馬利蘭治療。兩組3年無病生存率分別為61%與45%（p<0.0003）(Goldmanetal.,1993)（圖22-12）。因此，不主張CML患者移植前服用馬利蘭。2.干擾素-a上個(gè)世紀(jì)90年代之后IFN-a成為CML-CP的一線起始治療，IFN-a對(duì)其后HSCT的影響也成為臨床工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。IBMTR的大宗數(shù)據(jù)，CML-CP行同胞相合HSCT，209例患者移植前短期應(yīng)用IFN-a治療，中位治療時(shí)間是2個(gè)月；664例移植前僅應(yīng)用羥基脲治療。IFN-a組的植入失敗率顯著增加(2%vs圖22-12馬利蘭與羥基脲治療CML的療效比較0.2%，p＝0.01)，而復(fù)發(fā)率降低（1％與8％，p=0.002）。因此，移植前短期應(yīng)用IFN-a并不影響移植結(jié)果（Giraltetal.2000）。來自IBMTR及NMDP的CML-CP行非血緣移植的結(jié)果并未顯示移植前IFN-a影響造血重建。740例非血緣移植中，66％的患者移植前接受過IFN-a治療。移植前是否接受過IFN-a治療，總生存率、無病生存率、非復(fù)發(fā)死亡率、植入時(shí)間、復(fù)發(fā)率、GVHD方面均未顯示顯著性差異（LeeSJetal.,2001）。德國(guó)一項(xiàng)研究將856例患者隨機(jī)分到羥基脲、Bu或IFN組，共有197例患者最終進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植。盡管移植后各組之間總體無差異，但是移植前90天內(nèi)曾接受IFN治療的50患者的5年生存率只有46％，其余的36例患者為71％(p=0.0057)（HehlmannRetal.,1999）。因此盡量避免在異基因HSCT前的3個(gè)月應(yīng)用IFN。3.伊馬替尼早期的報(bào)道認(rèn)為移植前應(yīng)用伊馬替尼，增加預(yù)處理相關(guān)毒性及病死率，尤其是肝臟的并發(fā)癥(ShimoniAetal.,2003)。來自CIBMTR1999年至2004年進(jìn)行異基因移植的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于第一次慢性期CML患者，HSCT前應(yīng)用伊馬替尼可以改善總生存率，而移植相關(guān)死亡率、復(fù)發(fā)率及無病生存率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。HLA相合程度高，移植移植前病程小于1年的患者生存率高。進(jìn)展期進(jìn)行HSCT的患者，移植相關(guān)死亡率、復(fù)發(fā)率、無病生存率及總生存均與既往是否應(yīng)用伊馬替尼無關(guān)，兩組之間急性GVHD的發(fā)生率相當(dāng)(LeeSJetal.,2008)。OehlerVG等的研究表明，由于伊馬替尼的應(yīng)用，慢性期患者HSCT往往被推遲到伊馬替尼治療反應(yīng)次優(yōu)，或丟失已獲得的治療反應(yīng)時(shí)。此時(shí)往往預(yù)示著疾病較為嚴(yán)重，進(jìn)行非血緣移植比早期進(jìn)行移植的結(jié)果差(OehlerVGetal.,2007)。對(duì)于進(jìn)展期CML，短期應(yīng)用伊瑪替尼達(dá)到血液學(xué)緩解或者慢性期，可以提高移植后的生存率，降低移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(YanliZhaoetal.2008)。五、異基因HSCT后微小殘留（MDR）的監(jiān)測(cè)由于伴有BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)錄，可以通過PCR方法可以定量檢測(cè)微小殘留病。通過定量PCR技術(shù)，可以檢測(cè)到105–106個(gè)細(xì)胞中的CML細(xì)胞。定量PCR快速敏感，已經(jīng)成為CML移植后的經(jīng)典方法。許多研究致力于研究移植后MDR與CML復(fù)發(fā)的關(guān)系。CML的分子學(xué)定量監(jiān)測(cè)經(jīng)典的方法是采用骨髓標(biāo)本?，F(xiàn)已證實(shí)外周血標(biāo)本取材更方便，與骨髓標(biāo)本的檢測(cè)溫和率很高（91%），同樣可以用來監(jiān)測(cè)微小殘留?。≧adichJetal.,1995）。通常認(rèn)為，需要進(jìn)行連續(xù)的外周血或骨髓標(biāo)本進(jìn)行監(jiān)測(cè)BCR/ABL基因定量水平，骨髓與外周血之間交替進(jìn)行監(jiān)測(cè)的意義未明。移植后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平與復(fù)發(fā)相關(guān)，移植后不同時(shí)間段的轉(zhuǎn)錄水平與復(fù)發(fā)的關(guān)系也不同。絕大多數(shù)患者異基因造血干細(xì)胞移植后1年內(nèi)BCR-ABL轉(zhuǎn)陰。多數(shù)患者BCR-ABL融合基因持續(xù)陰性，也有一部分患者間斷低水平陽性表達(dá)。RadichJP等通過對(duì)346例CML患者移植后的BCR-ABL融合基因定量監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)融合基因的轉(zhuǎn)錄水平可以預(yù)測(cè)移植后的復(fù)發(fā)(RadichJPetal.,1995)。移植后3個(gè)月40％以上的患者PCR檢測(cè)陽性，但是這一結(jié)果并不提示預(yù)后，提示CML克隆的清除需要更長(zhǎng)的時(shí)間。移植后6個(gè)月或12個(gè)月PCR檢測(cè)陽性的幾率下降至約25％。這時(shí)的陽性結(jié)果有較強(qiáng)的預(yù)后作用，PCR陽性的患者42％之后復(fù)發(fā)，而PCR陰性患者僅有3％(p<0.0001)。一項(xiàng)研究中379例CML移植后“晚期”（>18個(gè)月）的MRD，90例患者至少檢測(cè)到1次陽性，其中13例（14％）復(fù)發(fā)。而其余的289例患者中僅有3例復(fù)發(fā)（RadichJPetal.,2001）。移植類型會(huì)影響移植后MRD及復(fù)發(fā)，可能與移植物的免疫作用（GVL）有關(guān)。非血緣移植與同胞相合移植相比復(fù)發(fā)率低。進(jìn)行去T移植的患者M(jìn)RD及復(fù)發(fā)率增高(PichertGetal.,1995;MackinnonSetal.,1996)。定量PCR的出現(xiàn)，使MDR與復(fù)發(fā)之間的微調(diào)成為可能?？梢酝ㄟ^定量PCR檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)移植后CML的治療。復(fù)發(fā)率與MRD水平相關(guān),BCR-ABL水平升高是復(fù)發(fā)的前兆。低水平的MRD復(fù)發(fā)率很低（1％），高M(jìn)RD患者復(fù)發(fā)率高（75％）（LinFetal.,1996）。Hammersmith移植組的分子學(xué)復(fù)發(fā)率高達(dá)70％（KaedaJetal.,2006）。超過這個(gè)水平，如果不干預(yù)，患者遲早會(huì)血液學(xué)復(fù)發(fā)。但是這一結(jié)果并沒有被其他中心證實(shí)。目前尚缺乏對(duì)分子學(xué)復(fù)發(fā)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且各實(shí)驗(yàn)室之間檢測(cè)的敏感度存在差異，在臨床實(shí)踐中不能完全按照以上結(jié)果分析。進(jìn)一步統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)現(xiàn)中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一檢測(cè)可能會(huì)解決以上問題（HughesTetal.,2006）。六、移植后復(fù)發(fā)的治療(一)移植后復(fù)發(fā)定義CML移植后復(fù)發(fā)分為3個(gè)水平：1．血液學(xué)復(fù)發(fā)再次出現(xiàn)疾病的癥狀體征，骨髓或外周血中原始細(xì)胞>5%，嗜堿細(xì)胞比例升高，出現(xiàn)上述任何一條，都符合血液學(xué)復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。2．細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查（G顯帶）發(fā)現(xiàn)已經(jīng)轉(zhuǎn)陰的Ph染色體再次出現(xiàn)。3、分子學(xué)復(fù)發(fā)：PCR方法檢測(cè)BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平升高。關(guān)于分子學(xué)復(fù)發(fā)的定義存在爭(zhēng)議，Hammersmith移植組定義了移植后分子學(xué)復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)3次超過0.02％，或連續(xù)2次超過0.05%，且持續(xù)升高。通常在分子學(xué)復(fù)發(fā)發(fā)生最早，之后發(fā)生細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)，如不干預(yù)最終發(fā)生血液學(xué)復(fù)發(fā)。在移植后9－12個(gè)月內(nèi)也可發(fā)生一過性的BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平升高，而始終處于血液學(xué)緩解。BCR/ABL的持續(xù)升高最終會(huì)導(dǎo)致血液學(xué)復(fù)發(fā)。晚期復(fù)發(fā)也并不少見，對(duì)于移植后5年仍緩解的患者，移植后15年的累計(jì)復(fù)發(fā)率為17％（GoldmanJetal.,2007）。EBMT的回顧性分析了500例移植后復(fù)發(fā)的CML。移植時(shí)疾病分期、復(fù)發(fā)時(shí)疾病分期、從診斷到移植的時(shí)間以及從移植到復(fù)發(fā)的時(shí)間、供者類型（相合同胞或非血緣）是影響生存的預(yù)后因素。在診斷后早期進(jìn)行同胞相合移植的CML-CP患者，移植后復(fù)發(fā)較晚的患者生存期最長(zhǎng)，移植后10年預(yù)計(jì)生存率是42％。復(fù)發(fā)后處于進(jìn)展期的患者生存率很低。疾病進(jìn)展速度的評(píng)估對(duì)治療干預(yù)的選擇非常重要（GuglielmiCetal.,2000）。(二)治療1．免疫制劑減量部分患者可通過免疫制劑減量可誘導(dǎo)GVHD和/或GVL作用，獲得完全緩解。2．供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）DLI是CMLallo-HSCT后復(fù)發(fā)最有效的治療方法。DLI通常在免疫抑制劑減量或停藥后進(jìn)行。GVL的作用最早在1989年證實(shí)，Munich3個(gè)allo-HSCT后復(fù)發(fā)的CML-CP輸注原先供者的白細(xì)胞，3個(gè)患者均重新達(dá)到完全緩解（KolbHetal.,1990）。第一例患者20年后仍無病存活（KolbHetal.,2008）。1990s之后，大多數(shù)復(fù)發(fā)的CML患者進(jìn)行DLI。EBMT的資料顯示，在所有異基因移植類型：同胞相合、非血緣、親緣半相同移植類型中，DLI均有效。但同基因移植DLI無效（44）。GVL似乎與GVH相關(guān)，在I-II度GVHD的患者中療效最好。但是，50%獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者沒有明顯的GVHD表現(xiàn)。復(fù)發(fā)時(shí)還處于慢性期CML，DLI后70％－90％患者可以獲得持久的緩解。已經(jīng)處于進(jìn)展期的患者的有效率低，僅為10％－20％。僅有細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者反應(yīng)率更高。需要注意的是，GVL作用通常在DLI后4到8周才能顯現(xiàn)出來。有些患者在DLI后1個(gè)月疾病還有可能進(jìn)展，之后又會(huì)突然緩解。有時(shí)分子學(xué)緩解可以在DLI后4到6個(gè)月時(shí)獲得。因此，疾病沒有明顯進(jìn)展的患者兩次DLI的間隔應(yīng)在4到8周。臨床醫(yī)生不要輕易放棄DLI治療。1995年紐約SloanKetteringCancerCenter移植中心提出，而從小劑量開始輸注DLI，逐漸增加細(xì)胞劑量，兩次輸注間隔在4周以上，采用以上方法顯著降低副作用，而誘導(dǎo)緩解的作用相似(MachinnonS,etal.1995）。這種逐漸增加DLI劑量的方法已被廣泛應(yīng)用。同胞相合移植DLI的起始劑量單個(gè)核細(xì)胞（MNC）不應(yīng)該超過2×107/kg，CD3+細(xì)胞不超過106/kg，非血緣及半相合移植的起始劑量需要更低。有報(bào)道去除供者淋巴細(xì)胞中的CD8+細(xì)胞以降低GVHD（GiraltSetal.1995;AlyeaEP,etal.2004）。以上DLI輸注劑量適用于完全供者嵌合狀態(tài)的患者。對(duì)于供受者混合嵌合狀態(tài)的患者，DLI輸注引起GVHD的幾率明顯降低，輸注劑量可以適當(dāng)增加。DLI的主要副作用是GVHD及骨髓抑制。早期大劑量DLI后GVHD的發(fā)生率高達(dá)90%，60％以上的患者發(fā)生急性GVHD，其中半數(shù)為III到IV度。50%以上的患者發(fā)生廣泛型慢性GVHD。采用逐漸增加DLI劑量的方法后GVHD發(fā)生率明顯下降。起始劑量MNC不應(yīng)該超過2×107/kg，輸注相關(guān)死亡率小于5%（GuglielmiCetal.,2002）。大約10%的患者DLI出現(xiàn)骨髓抑制，血液學(xué)復(fù)發(fā)患者比細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)的患者更容易發(fā)生。因此應(yīng)在復(fù)發(fā)的早期進(jìn)行DLI以減少骨髓增生不良的機(jī)率和程度。某些患者不進(jìn)行預(yù)處理直接回輸供者骨髓可以恢復(fù)造血。在不能恢復(fù)的患者的可能原因是缺乏支持造血的基質(zhì)細(xì)胞（KolbHetal.,2008）。3．伊馬替尼伊馬替尼在初診CML治療中表現(xiàn)了出色療效及安全性，因此在移植后復(fù)發(fā)的CML患者也得到廣泛應(yīng)用。目前大多數(shù)研究中，移植后復(fù)發(fā)的CML患者移植前未曾應(yīng)用伊馬替尼，或者應(yīng)用過但無耐藥。移植后不同程度復(fù)發(fā)與治療反應(yīng)顯著相關(guān)，復(fù)發(fā)時(shí)處于慢性期的患者90–100%重新獲得完全血液學(xué)緩解（CHR），加速期50–83%,急變期20–43%。40％的患者可獲得CCyR。急變期患者效果最差，2年無病生存率僅有10％（KantarjianHMetal.,2002；OlavarriaEetal.,2002;AnderliniPetal.,2004;HessGetal.,2005）高危CML移植后早期應(yīng)用伊馬替尼預(yù)防復(fù)發(fā)的耐受性好(CarpenterPAetal.2007)。7例CML植活后中位28天開始應(yīng)用伊馬替尼。中位隨訪時(shí)間1.4年，7例CML患者中有5例，均處于分子學(xué)緩解狀態(tài)。盡管伊馬替尼的緩解率高，副作用較小，但是大多數(shù)患者的反應(yīng)不持久，這與未進(jìn)行HSCT的CML類似，即使獲得MMR，停用藥物還可能復(fù)發(fā)。相反，DLI的反應(yīng)率較為持久，但后者治療相關(guān)并發(fā)癥較多，可能發(fā)生嚴(yán)重的GVHD和骨髓抑制（WeisserMetal.,2006）。由于DLI發(fā)揮作用需要1到數(shù)月，短期內(nèi)應(yīng)用伊瑪替尼可以為GVL爭(zhēng)取足夠的時(shí)間。聯(lián)合伊瑪替尼治療，DLI可以從較小的劑量輸起，同時(shí)拉長(zhǎng)輸注間隔?，F(xiàn)已證實(shí)伊瑪替尼是免疫抑制劑，對(duì)GVHD，尤其是肺纖維化有效。伊瑪替尼與DLI聯(lián)合是CML移植后復(fù)發(fā)最強(qiáng)有力的治療。4．干擾素對(duì)于移植后復(fù)發(fā)有效，適用于各種原因不能進(jìn)行上述治療的患者（ArceseWetal.,1990）。DLI輸注后效果不明顯且沒有明顯GVHD的患者，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用干擾素。5．二次移植第一次移植后復(fù)發(fā)的CML可以考慮二次移植。上個(gè)世紀(jì)八十年代之前，移植后復(fù)發(fā)的CML患者通常進(jìn)行同一供者的二次移植，但結(jié)果不理想。CML進(jìn)行二次移植的報(bào)道很少，結(jié)果一致，預(yù)處理相關(guān)死亡率40％，長(zhǎng)期無病生存率僅有25％（CullisJOetal.,1992）。由于DLI、伊馬替尼及IFN的優(yōu)秀療效，CML二次移植很少。七、兒童CML移植兒童CML患者長(zhǎng)期服用伊瑪替尼的副作用尚不明確。已證實(shí)伊馬替尼影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的分化及活性而影響骨代謝，鈣及活化維生素D水平降低導(dǎo)致低磷酸血癥(Bermanetal.,2006;Dewaretal.,2006)。兒童CMLHSCT的結(jié)果與多中心青年成人的結(jié)果接近，生存率在60%~75%。EBMT的危險(xiǎn)評(píng)分同樣適用于兒童CML(Passwegetal.,2004)。EBMT的數(shù)據(jù)顯示CML-CP進(jìn)行HSCT3年OS及LFS分別為66%及55%（n=314）。156例CML-CP1進(jìn)行同胞相合移植3年OS及LFS分別為75%及63%。97例CML-CP1非血緣移植的3年OS及LFS分別為65%及56%(Cwynarskietal.,2003)。北京市道培醫(yī)院2001年1月至2009年12月進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的24例兒童CML，第一次慢性期14例，第二次慢性期2例，加速期1例，急變期7例。同胞相合5例，半相同移植14例，非血緣移植5例。5年總生存率75％（孫媛等，2010）。兒童CML移植的最重要影響因素也是移植前疾病分期。一項(xiàng)前瞻性的CML-paedI從1995年到2004年進(jìn)行的兒童CML-CP1，移植前應(yīng)用羥基脲±IFN，同胞相合移植在診斷6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行移植，非血緣移植在1年內(nèi)進(jìn)行。同胞相合移植5年生存率87%，全相合非血緣移植52%，部分相合非血緣移植45%(Suttorp,2008)。進(jìn)展期CML患者進(jìn)行HSCT的結(jié)果比慢性期差得多。CML-AP期進(jìn)行HSCT的3年總生存率30%(Cwynarskietal.,2003)。由于移植前疾病分期是最重要的預(yù)后因素，進(jìn)展期兒童CML在移植前應(yīng)盡可能通過治療使疾病回到第二次慢性期。如果疾病進(jìn)展之前沒有伊馬替尼，伊馬替尼是首選藥物，對(duì)于應(yīng)用伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，可以考慮聯(lián)合化療但由于進(jìn)展期患者對(duì)伊馬替尼的療效不持久，對(duì)于已經(jīng)回到CP2的患者應(yīng)該盡早進(jìn)行HSCT。CIBMTR一項(xiàng)關(guān)于兒童及青少年患者（8-20歲）的研究提示，對(duì)于急性白血病患者而言，外周血造血干細(xì)胞（PBSC）移植相關(guān)死亡率高，而復(fù)發(fā)率沒有改善，(Eapenetal.,2004)?；陂L(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，對(duì)于CML-CP患者，骨髓移植比PBSC移植的長(zhǎng)期生存質(zhì)量好。同樣對(duì)于兒童及青少年CML-CP患者，不主張單純PBSC移植，移植物可采用骨髓或者骨髓聯(lián)合PBSC。參考文獻(xiàn)孫媛等.2010.造血干細(xì)胞移植治療兒童慢性髓性白血病.兒童血液學(xué)年會(huì).口頭報(bào)告.王峰蓉等，2003，中華器官移植雜志，24（4）：217.王建祥等,2010,中國(guó)15家醫(yī)院慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病情況及目前診斷治療模式調(diào)查分析,30：721－5.趙艷麗等，2008,同胞相合異基因造血干細(xì)胞移植治療49例慢性期慢性髓性白血病。第五屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)口頭報(bào)告。StemCellTrialists'CollaborativeGroup.2005.Allogeneicperipheralbloodstem-cellcomparedwithbonemarrowtransplantationinthemanagementofhematologicmalignancies:anindividualpatientdatameta-analysisofninerandomizedtrials.JClinOncol.23(22):5074-87.AlyeaEP,CanningC,NeubergD,etal.2004.CD8+celldepletionofdonorlymphocyteinfusionsusingcd8monoclonalantibody-coatedhigh-densitymicroparticles(CD8-HDM)afterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation:apilotstudy.BoneMarrowTransplant.34(2):123–8.AnderliniP,etal.2004.Imatinibmesylateadministrationinthefirst100daysafterstemcelltransplantation.Biol.BloodMarrowTransplant.10(12):883–4.ArceseW,MauroFR,AlimenaG,LoCF,DeCuiaMR,ScrenciMetal.InterferontherapyforPh1positiveCMLpatientsrelapsingafterTcell-depletedallogeneicbonemarrowtransplantation.BoneMarrowTransplant.1990;5(5):309–15.AroraM,etal，2009，HLA-identicalsiblingcomparedwith8/8matchedandmismatchedunrelateddonorbonemarrowtransplantforchronic-phasechronicmyeloidleukemia.JClinOncol.10:1644-52.BermanE,NicolaidesM,MakiRG,etal.2006.Alteredboneandmineralmetabolisminpatientsreceivingimatinibmesylate.NEnglJMed.354(19):2006-13.CarpenterPA,etal.2007.Prophylacticadministrationofimatinibafterhematopoieticcelltransplantationforhigh-riskPhiladelphiachromosome-positiveleukemia.Blood.109:2791–3.CliftR.A.,etal1994.Long-TermFollow-upofaRandomizedStudyComparingCyclophosphamideandTotalBodyIrradiationWithBusulfanandCyclophosphamideforPatientsReceivingAllogeneicMarrowTransplantsDuringChronicPhaseofChronicMyeloidLeukemia.Blood,94:3960-2.CliftRA,AppelbaumFR,ThomasED.1993.Treatmentofchronicmyeloidleukemiabymarrowtransplantation.Blood.82(7):1954-6.CliftRA,BucknerCD,AppelbaumFRetal,1991.Allogeneicmarrowtransplantationinpatientswithchronicmyeloidleukemiainthechronicphase:arandomizedtrialoftwoirradiationregimens.Blood,77:1660–5.CliftRA,BucknerCD,ThomasED,etal.1982.Treatmentofchronicgranulocyticleukaemiainchronicphasebyallogeneicmarrowtransplantation.Lancet.2(8299):621-3.CliftRA,BucknerCD,ThomasED,etal.1994.Marrowtransplantationforpatientsinacceleratedphaseofchronicmyeloidleukemia.Blood.84(12):4368-73.CliftRA,etal.1993,Treatmentofchronicmyeloidleukemiabymarrowtransplantation[Review].Blood,82:1954–6.CrawleyC,SzydloR,LalancetteM,etal.2005.Outcomesofreduced-intensitytransplantationforchronicmyeloidleukemia:ananalysisofprognosticfactorsfromtheChronicLeukemiaWorkingPartyoftheEBMT.Blood.106(9):2969-76.CullisJO,SchwarerAP,HughesTPetal.1992.Secondtranspl