分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療詳解演示文稿

分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療詳解演示文稿本文檔共93頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分優(yōu)選分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療本文檔共93頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分細(xì)胞毒藥物:

依賴腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生長、修復(fù)、死亡的動(dòng)力學(xué)間的差異來殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性差。靶向治療：具有針對致癌機(jī)制，直接攻擊致癌病因，選擇性強(qiáng)。AntisenseDNACytoplasmmRNADNAprotein本文檔共93頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分分子靶點(diǎn)藥物與實(shí)體瘤(已上市)靶點(diǎn)藥物AngiogenesisEndostatin（2006NSCLCCHN）Bevacizumab（2004CRC）EGFR/HER2Gefitinib（2003NSCLC）Erlotinib（2004NSCLC

）Trastuzumab（1998bc）Cetuximab(2004CRC06SCCHN)Bcr-AblGlivec（2002CML，GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGF

Sorafenib(2005RCC)EGFR/VEGFR/RET

Vandetanib

（2006MTC）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(2006RccGIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(2002NHL)Baxxar(2003)本文檔共93頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分

腫瘤分子靶向治療策略

癌基因、抑癌基因生長因子及其受體腫瘤血管生成因子蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶泛素化途徑調(diào)控因子

DNA引物酶組蛋白去乙酰化酶等找到正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的生化與分子差異作為靶點(diǎn)本文檔共93頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分腫瘤分子靶向治療策略設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物

*與靶分子高特異結(jié)合；

*高親合力；

*分子量小易在瘤組織內(nèi)通透；

*穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期;

*與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等。由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，這就更要求靶向藥物必須聯(lián)合各種不同療法，取長補(bǔ)短，用綜合治療提高療效與患者的生活質(zhì)量。本文檔共93頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分分子靶向治療藥物分類按藥物本身性質(zhì)特點(diǎn)主要分兩類，單克隆抗體和小分子化合物。單抗類分子靶向藥物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等本文檔共93頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分腫瘤分子靶向治療面臨的挑戰(zhàn)

如何提高現(xiàn)有分子靶向藥物的特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能？如何建立精確的分子靶向治療方案，降低治療臨床費(fèi)用？

腫瘤組織一開始可能源于單一基因突變，但隨著腫瘤生長，可能帶來新的基因突變。而單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖，最有效的方法是同時(shí)去除多種關(guān)鍵的異常基因。在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)，通過基因工程技術(shù)制備嵌合抗體(chimericantibody)的HAMA反應(yīng)率較鼠源性單抗低，但完全的人源抗體才是單抗藥物的發(fā)展目標(biāo)。

本文檔共93頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分小分子靶向藥物作用于在腫瘤形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化合物；目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。本文檔共93頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分伊馬替尼治療GIST的作用機(jī)制PPPPATP表達(dá)伊馬替尼激酶區(qū)伊馬替尼占據(jù)了ATP在KIT激酶區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)從而阻止了底物磷酸化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號缺失抑制了細(xì)胞的增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.本文檔共93頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)本文檔共93頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分確認(rèn)的客觀緩解率伊馬替尼治療GIST：

隨著時(shí)間的進(jìn)展腫瘤緩解的不斷改善01020304050607049589(Demetrietal)626515(vonMehrenetal)400mg/d(n=73)600mg/d(n=74)%患者33437

(Imatinibmesylate處方信息)676634(Blankeetal)格列衛(wèi)?(伊馬替尼)處方信息Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.

vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.2002;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.中位隨訪時(shí)間(月)本文檔共93頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分GIST的突變類型與患者對格列衛(wèi)治療的反應(yīng)（1）KIT外顯子11突變患者：受益率（SD＋PR）>90%,其中PR為87%（2）KIT外顯子9突變患者：受益率>70%，其中PR48%（3）無KIT和PDGFR突變患者：受益率近40%，沒有PR和CR病人

（4）PDGFR突變患者（病理診斷為CD117陰性）：PR>40%ASCO2005本文檔共93頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量外顯子9突變時(shí)，800mg更有效ASCO2005本文檔共93頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量外顯子9突變的患者應(yīng)用Glivec治療的劑量應(yīng)為每日800mg。而外顯子11突變的患者可為每日400mg。Heinrichetal,ASCO2005,Abs0007本文檔共93頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分本文檔共93頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分本文檔共93頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Iressa（吉非替尼）單藥治療非小細(xì)胞肺癌

IDEAL1既往接受1個(gè)含鉑方案化療的局部晚期NSCLC

（n＝209）IDEAL2既往接21個(gè)以上含鉑和泰索帝方案化療的局部晚期NSCLC

（n＝209）

隨機(jī)Iressa250mg/每天Iressa500mg/每天

ResponserateSafetyprofile直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性本文檔共93頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分IDEAL:tumourresponserateZD1839

250mg/dayZD1839

500mg/day18.411.819.08.8PatientswithCRorPR(%)CR,completeresponse;PR,partialresponse本文檔共93頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Iressa獲益病人女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3%3%3%

Woman24%16%19%Adeno14%12%13%

Non-adeno6%2%4%Total12%9%10%

本文檔共93頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分EGFR的突變可預(yù)測對Iressa的療效ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,2004SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall,in-framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP-BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinib本文檔共93頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Erlotinib單藥二線治療NSCLC(NCICCTG)試驗(yàn)N=731IIIB/IV期，PS0-3，既往1-3個(gè)方案中位年齡

61yM64%PS0-167%2個(gè)方案50%含鉑93%，泰素

37%中心、分期、PS、對化療反應(yīng)、化療方案數(shù)、含鉑---分層主要終點(diǎn)：OS

次要：PFS、RR、QOL、毒性Shepherd,etalPASCO2004;A7022安慰劑組Tarceva組2:1本文檔共93頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分TARCEVA二線結(jié)果TarcevaN=488PlaceboN=243HazardratioPOS6.7m4.7m0.730.001PFS2.23m1.84m0.61<0.001TTDS咳4.9m3.68m0.04TTDS-dyspnea4.73m2.89m0.01TTDS-pain2.79m1.91m0.02本文檔共93頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Tarceva+Gem治療晚期胰腺癌

NCIC-CTGStudyPA.3本文檔共93頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分NCIC-CTGStudyPA.3DrugAdministration本文檔共93頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分本文檔共93頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分本文檔共93頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分NCIC-CTGStudyPA.3TumorRespomse本文檔共93頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分NCIC-CTGStudyPA.3AdverseEvents本文檔共93頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分NCIC-CTGStudyPA.3本文檔共93頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分NCIC-CTGStudyPA.3本文檔共93頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變?？偼蛔兟?87.4%外顯子14(0.3%)本文檔共93頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK

抑制腫瘤細(xì)胞的增殖多吉美(BAY43-9006)通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成WilhelmSMetal.

ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞本文檔共93頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分安慰劑組進(jìn)展侯進(jìn)入治療組安慰劑索拉非尼400mgbid1:1隨機(jī)化N=903索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲III期臨床：(TARGETstrial)

216例安慰劑組病人揭盲，轉(zhuǎn)服索拉非尼索拉非尼400mgbid19個(gè)國家的117個(gè)中心，903例晚期腎細(xì)胞癌患者先前曾經(jīng)接受過一種抗癌治療（必須在治療結(jié)束后至少30天，且不超過8個(gè)月，方可進(jìn)入研究）T.Eisen,etal.ProASC0,2006,42:abstr4524入選標(biāo)準(zhǔn)不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性疾病細(xì)胞組織透明可測量性疾病最近8個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)性治療失敗ECOG體力狀況0或1本文檔共93頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲III期臨床(TARGETstrial)

EscudierBetal.ECCO,2005.CompleteResponse1(<1%)0(0%)PartialResponse43(10%)8(2%)StableDisease333(74%)239(53%)ProgressiveDisease56(12%)167(37%)Missing18(4%)38(8%)*Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut-offofMay31,2005Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR本文檔共93頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分*Independentlyassessed06054484236302418126隨機(jī)入組時(shí)間(周)

無疾病進(jìn)展患者百分?jǐn)?shù)00.250.500.751.00中位無進(jìn)展生存期索拉非尼=24

weeks安慰劑=12

weeks危險(xiǎn)比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)雙盲III期臨床：

(TARGETstrial)安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS顯著延長兩倍本文檔共93頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未達(dá)到安慰劑=14.7月危險(xiǎn)比(N/P)=0.72p=0.018**Resultsarefromaplannedinterimanalysisasperprotocol(220events)andareconsideredpreliminary.

?ThresholdforsignificanceofinterimanalysiswasP<.0005.DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌(TARGETstrial)

總體生存期延長39%本文檔共93頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分TARGETs研究安全性主要不良反應(yīng)：腹瀉乏力

手足皮膚反應(yīng)本文檔共93頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分舒尼替尼（sunitinib，Sutent）Oral,multi-targetedRTKinhibitorInhibitsVEGFR、PDGFRαandβ、KIT、FLT3Activityshowninimatinib-resistantGISTpatients本文檔共93頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療格列衛(wèi)原發(fā)或繼發(fā)耐藥的病人Patients舒尼替尼(n=207)：50mg/d安慰劑(n=105)：

4wksontreatment,2wksofftreatmentregimen本文檔共93頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分TTPSU11248forimatinib-resistantGIST舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療本文檔共93頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分OS舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療本文檔共93頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Efficacy

舒尼替尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌II期研究本文檔共93頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Non-haematologictoxicitySutent二線治療轉(zhuǎn)移性腎癌本文檔共93頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分凡德他尼

(vandetanib)治療晚期NSCLC一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

003號研究比較了凡德他尼

300mg/d和吉非替尼250mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效,與吉非替尼相比,凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進(jìn)展生存時(shí)間,分別為8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。疾病控制率凡德他尼32%,而吉非替尼為14%.本文檔共93頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分凡德他尼

(vandetanib)治療晚期甲狀腺癌

Ⅱ期研究凡德他尼治療甲狀腺髓樣癌主要作用于腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)RET酪氨酸激酶,RET可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和存活,40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過表達(dá)。

0008號研究是一項(xiàng)進(jìn)行中的、開放的Ⅱ期研究,評估凡德他尼治療進(jìn)展期遺傳性甲狀腺髓樣癌的療效和毒副作用。11例可評價(jià)的病人中，2例患者獲得PR，9例患者獲SD。本文檔共93頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分單克隆抗體單克隆抗體的作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，對正常體細(xì)胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞的增長和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。本文檔共93頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分單克隆抗體作用的機(jī)制ADCC（抗體依賴的細(xì)胞毒作用）CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用）Apoptosis（凋亡）本文檔共93頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，總有效率達(dá)95%，其中CR為55%。399例60～80歲初治DLBCL患者R-CHOP×8療程的2年的隨訪結(jié)果顯示：與CHOP×8療程相比，CR率分別為76%和63%(P=0.005)，OS分別為70%和57%(P=0.007)年輕組的DLBCL病人接受R-CHOP×6療效，2年EFS>90%，OS>95%。

利妥西單抗已成為治療濾泡性和彌漫大B細(xì)胞性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方法

本文檔共93頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Tositumomab抗體（Bexxar）Bexxar是由抗CD20單抗和131I結(jié)合的新型免疫治療藥物一個(gè)多中心的開放式的研究治療了60例復(fù)發(fā)性低度惡性或者轉(zhuǎn)化性低度惡性的NHL病人，總的有效率為65%，

30%的病人獲得CR。以前接受過2到3種治療的病人用Bexxar治療后有90%的緩解率，而接受過4種或者更多種治療的病人有53%的緩解率（P=0.01）對美羅華無效或者在美羅華治療后復(fù)發(fā)的病人，再用Bexxar治療也顯示68%的有效率，平均疾病緩解時(shí)間是14.7個(gè)月,其中30%病人達(dá)到完全緩解

本文檔共93頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Ibritumomab抗體(Zevalin)

是90Y-抗CD20

抗體放射免疫耦合應(yīng)用Zevalin治療臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示對侵襲性NHL

的有效率67%，對低度惡性NHL的有效率82%與美羅華比較,

主要不良反應(yīng)為4度血小板減少，其發(fā)生率為10%經(jīng)美羅華治療失敗的對濾泡性NHL，再給予Zevalin治療，有效率達(dá)70%左右，另隨機(jī)對照研究顯示，治療復(fù)發(fā)低度惡性NHL，Zevalin的有效率和有效維持時(shí)間優(yōu)于美羅華。本文檔共93頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分赫賽?。℉erceptin)誘導(dǎo)腫瘤機(jī)制作用機(jī)理：拮抗整個(gè)HER-2網(wǎng)絡(luò)的生長信號傳遞加速HER-2蛋白受體的內(nèi)化和降解通過

ADCC作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和其他血管生長因子

95%人源化,5%鼠抗，具有高度親和性

和特異性，顯著降低免疫原性本文檔共93頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分方案設(shè)計(jì)：開放、多中心隨機(jī)對照臨床研究入選病例（n=469）未用過蒽環(huán)類(AC)用過蒽環(huán)類赫賽汀?+ACn=143ACn=138赫賽汀?+紫杉醇n=92紫杉醇n=96轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)HER2陽性(IHC2+/3+)MBC尚未化療可測量病灶KPS≥60%SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92赫賽汀?聯(lián)合化療III期臨床研究本文檔共93頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分赫賽汀?聯(lián)合化療療效總結(jié)H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位TTP(months)All3+7.8*

8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.07.4*

7.8*4.64.6有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位緩解時(shí)間（月）9.1*

9.36.75.910.5*

10.94.54.69.1*

10.06.15.6中位TTF(months)7.2*

7.15.65.15.8*

6.72.92.86.9*

7.04.54.4生存期（月）26.8

31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p<0.05All:n=4693+:n=349H=赫賽汀AC=蒽環(huán)類P=紫杉醇SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92本文檔共93頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分

Anti-EGFR

monoclonalantibodies

西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux)EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程本文檔共93頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分本文檔共93頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分EGFR在人類癌癥中的表達(dá)Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤的EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型本文檔共93頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分329例CPT-11化療后在3個(gè)月之內(nèi)進(jìn)展的CRC患者2:1隨機(jī)單用愛必妥?a

N=111愛必妥?a+伊立替康b

N=218愛必妥?+伊立替康b

N=56歐洲BOND研究:設(shè)計(jì)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004主要終點(diǎn)：愛必妥、伊立替康聯(lián)合使用或單獨(dú)使用的RR次要終點(diǎn)：TTP生存期安全性病情發(fā)展a先用400mg/m2

靜注，而后每周

250mg/m2靜注；b同以前治療失敗的劑量和方法BOND本文檔共93頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分愛必妥＋CPT11治療CPT11失敗的CRC本文檔共93頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分BONDI期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果聯(lián)合組與單藥組治療的總有效率分別為23%和11%(P=0.007)疾病控制率(CR+PR+SD)分別為55.5%和32.4%(P<0.001)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為4.1個(gè)月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個(gè)月和6.9個(gè)月愛必妥可逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥西妥昔的耐受性好，最相關(guān)的副作用是可逆性的皮疹和過敏反應(yīng)本文檔共93頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)的等級患者數(shù)(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)6.31.43.0158(26.6%)8.61.56.5299(45.4%)27.34.210.3329(13.3%)55.28.213.7

BOND研究:愛必妥?+伊立替康(n=218)mTTP=中位進(jìn)展時(shí)間;mOS=中位總生存期

CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004本文檔共93頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分療效與EGFR表達(dá)的關(guān)系聯(lián)合組n/N(%)細(xì)胞表達(dá)EGFR的％

<10%25/10922.94/567.1>10-<20%4/2020.0

5/1631.3>20-<35%6/2722.2

0/70.0>35%15/6224.2

3/329.4EGFR的染色強(qiáng)度faint11/5320.8

1/214.8weak/moderate22/8924.7

7/5512.7strong17/7522.7

4/3411.8單藥組n/N(%)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004本文檔共93頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分愛必妥?+FOLFOX4一線治療EGFR表達(dá)陽性的mCRC

II期國際臨床試驗(yàn)(ACROBAT)Oxaliplatin85mg/m2

FA200mg/m25-FU400mg/m2blous,then22hcont.inf.of600mg/m2day1day2愛必妥400mg/m2first,250mg/m2weeklyweeklyEvery2weeks2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535本文檔共93頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分研究結(jié)果

總受益率N=42*98%95%CICR410%3-13%PR3071%55-84%SD717%7-31%PD12%0-13%CR+PR3481%66-91%CR+PR+SD4198%87-99%*1例病人療效無法測試2005ASCO,A.deGramont,E,VanCutsemAbstract#3535本文檔共93頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分BONDII將81例用cpt-11治療進(jìn)展的mCRC患者隨機(jī)分成兩組，一組用愛必妥+Avastin，另一組用愛必妥+開普拓+Avastin.本文檔共93頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分西妥昔-聯(lián)合一線方案治療

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌西妥昔+FOLFOX41西妥昔+IFL2

西妥昔+FOLFIRI3西妥昔+FUFIRI4

可評價(jià)病人42252219RR

(CR+PR)81%44%46%74%(CR+PR+SD)98%N/A87%N/AMTTP(月)N/AN/A10.9N/A1Tabernero,etal.ASCO2004,Abstract3512(updateddatafromASCOpresentation).2RosenbergAH,etal.ASCO2002,Abstract536.3Rougier,etal.ASCO2004,Abstract3513.4Folprecht,etal.EORTC2004,Abstract300.本文檔共93頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)證明RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513);.

有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者參加的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的安全性，且不會(huì)明顯增加放療相關(guān)副作用。本文檔共93頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分本文檔共93頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個(gè)明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實(shí)體瘤可長期處于無血管的休眠

(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授本文檔共93頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤血管生長因子(tumorangiogenesisfactor,TAF)能觸發(fā)腫瘤血管生成。觸發(fā)了血管生成，腫瘤就會(huì)進(jìn)入快速增值階段，此外，血管還是腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一。阻斷新生血管生成，就有可能控制腫瘤生長，遏制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成理論本文檔共93頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Bevacizumab(AvastinTM):

ananti-VEGFantibodyRecombinanthumanisedmonoclonalantibodytargetingtheangiogenicfactorVEGFSimilartoHerceptin?:93%human,7%murine本文檔共93頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分IFL±Avastin治療CRC

III期IFL:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin20mg/m2

irinotecan125mg/m2

given4/6weeksBolusIFL+avastin(n=402)初治的轉(zhuǎn)移性大腸癌5-FU/LV+avastin

(n=110)BolusIFL+安慰劑(n=411)5-FU/LV:bolus5-FU500mg/m2

leucovorin500mg/m2

given6/8weeksavastin:5mg/kgevery

2weeksHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646本文檔共93頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分結(jié)果HurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646本文檔共93頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分總生存結(jié)果Probabilityofsurvival1.00.80.60.40.20

0 10 20 30 40Survival(months)IFL+placeboIFL+bevacizumabHazardratio=0.66,p=0.00003

Mediansurvival

15.6(IFL+placebo)

vs20.3months

(IFL+bevacizumab)Kaplan-MeiercurveHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646本文檔共93頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Avastin引起消化道穿孔

IFL+bevacizumabarmTotalSixpatientswithGIperforationOnediedasadirectresultofGIperforationwithabdominalabscessFiverecovered(threeofthemabletorestarttreatmentwithoutsubsequentcomplications)ThreeofsixpatientshadaconfirmedcompleteorpartialresponsetoIFLplusAvastinTwopatientswithcolonsurgerywithintheprevioustwomonthsOnepatientswithpepticulcerdiseaseGI=gastrointestinalHurwitzH,etal.ProcAmSocClinOncol2003;22:3646本文檔共93頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Folfox+Avstin治療結(jié)直腸癌

E3200試驗(yàn)試驗(yàn)對以往接受化療（含F(xiàn)U或CPT11）的晚期結(jié)直腸癌病人采用：

10mg/kg貝伐單抗＋FOLFOX4(289例)FOLFOX4（290例）中位隨訪18.7個(gè)月結(jié)果：貝伐單抗＋FOLFOX4FOLFOX4P值

mOS（月）12.910.8P＝0.0018

mPFS（月）7.24.8P＝0.0001ORR（%）

21.89.2%P＝0.0001

JClinOncol2005美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）研究本文檔共93頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分內(nèi)皮抑素ES

最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素ES是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素ES具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用。內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理干擾血管生成因子的作用：與bFGF競爭結(jié)合，干擾其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。下調(diào)VEGFmRNA和蛋白表達(dá)，直接阻斷VEGF受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。內(nèi)皮抑素

Endostatin

的發(fā)現(xiàn)HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.本文檔共93頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2在血管生成中發(fā)揮重要作用，Endostatin能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用。

Endostatin能結(jié)合于Tropomyosin,破壞微絲的完整性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。

Endostatin能抑制Wnt信號通路，促進(jìn)b-catenin的降解，抑制內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞停滯在G1期，減少內(nèi)皮細(xì)胞在S期的比例引起細(xì)胞周期停滯。對內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響：

ES的促內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用可能與誘導(dǎo)酪氨酸激酶活性,抑制bcl22、bcl2xl和bad表達(dá)有關(guān),而沒有改變bax、p53、cdc25A、p38MAPK的基因表達(dá)。內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理

HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.本文檔共93頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分恩度TM(Endostar)恩度TM是在

ES母體上添加了9個(gè)氨基酸的新型Endostatin，使

ES穩(wěn)定性提高，半衰期延長，生物活性增加。恩度TM采用大腸桿菌做為蛋白表達(dá)體系，同時(shí)解決了Endostatin包含體復(fù)性的難題。復(fù)性結(jié)構(gòu)不規(guī)則、無生物活性特定三維結(jié)構(gòu)、有生物活性本文檔共93頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分II期臨床試驗(yàn)II

期臨床試驗(yàn)第一部分：單藥比較YH-16

7.5mg/m2、15mg/m2兩個(gè)劑量組的療效及安全性，探索常規(guī)臨床給藥劑量。第二部分：聯(lián)合化療方案NP探索

YH-16聯(lián)合化療方案

NP治療NSCLC的療效及安全性。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院為試驗(yàn)組長單位本文檔共93頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Ⅱ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組NSCLC復(fù)治,68例PS0-2預(yù)計(jì)生存3月以上恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt3小時(shí)以上,每天1次連用28天恩度

15mg/m2+NS500mlIVgtt3小時(shí)以上,每天1次連用28天IIa期：單藥全國8個(gè)中心隨機(jī)、開放、對照60例可評價(jià)療效68例可評價(jià)不良反應(yīng)本文檔共93頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分ArmsPtsPRSDPDPR+SD7.5mg/m2組311(3%)20(65%)10(32%)21(68%)15mg/m2組291(3%)18(62%)10(35%)19(65%)Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥表3.兩組療效比較本文檔共93頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥無進(jìn)展生存圖1兩組病人無進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05本文檔共93頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥無進(jìn)展生存圖2兩組治療有效或穩(wěn)定患者無進(jìn)展生存率比較（ITT，P＞0.05）15mg/m2組7.5mg/m2組兩組比較，P>0.05本文檔共93頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分不良反應(yīng):1/2度ECG改變7.5mg/m2組（n=37）15mg/m2組(n=31)

例數(shù)發(fā)生率％例數(shù)發(fā)生率％T波改變12.713.2ST段下移12.713.2頻發(fā)房早0013.2室性早搏12.700竇性心動(dòng)過速25.413.2Ⅱa期臨床試驗(yàn)—單藥表4.兩組ECG不良反應(yīng)比較結(jié)論：兩個(gè)劑量組比較，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似。本文檔共93頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期三\1點(diǎn)55分Ⅱb期臨床試驗(yàn)