依達(dá)拉奉不良反應(yīng)回顧分析-課件

必存大樣本ADR回顧性分析

趙忠新

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院1第一頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。必存?——中國(guó)先聲藥業(yè)

首家開發(fā)成功的依達(dá)拉奉制劑日本三菱公司開發(fā)，2001年6月首先在日本上市第一個(gè)作用機(jī)理明確的自由基清除劑中國(guó):2000年8月開始立項(xiàng)研究（按照新藥一類研究）2001年8月申請(qǐng)臨床（國(guó)內(nèi)第一家申報(bào)）2002年5月首家獲得SDA《藥物臨床研究批件》2003年8月完成臨床研究，第一家申報(bào)生產(chǎn)2003年12月31日首家取得SFDA《新藥證書》及生產(chǎn)批件2004年開始在中國(guó)投入臨床應(yīng)用2第二頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。日本早期報(bào)道的急性腎功能障礙情況日本厚生省報(bào)道：日本自2001年6月1日銷售一年半時(shí)間，推測(cè)使用該藥的患者人數(shù)約295000人（截止2003年12月19日止），重度急性腎功能不全的病例162例（其中含有因果關(guān)系不明的病例），其ADR為0.0549%。分析死亡病人發(fā)現(xiàn),患者多為高齡80歲以上，合并消炎鎮(zhèn)痛藥，伴有糖尿病、高脂血癥，多發(fā)生急性衰竭，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，95%可信區(qū)間P>0.05，說明患者的死亡與依達(dá)拉奉沒有明顯的相關(guān)性。3第三頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉在中國(guó)的臨床試驗(yàn)情況中國(guó)：最早于2003年8月完成依達(dá)拉奉注射液（必存）治療急性腦梗死的隨機(jī)、疊加對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)(Ⅱ期臨床試驗(yàn))研究單位：呂傳真(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

趙忠新(上海長(zhǎng)征醫(yī)院)

狄晴(南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院)

丁新生(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）黃鑒政(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院))統(tǒng)計(jì)單位：蘇炳華(上海第二醫(yī)科大學(xué))4第四頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。國(guó)內(nèi)II期臨床研究呂傳真等國(guó)內(nèi)II期臨床多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，依達(dá)拉奉組和安慰劑組分別是109例與104例患者依達(dá)拉奉可能有關(guān)聯(lián)的副作用：梗塞后出血，肺栓塞，轉(zhuǎn)氨酶升高，頭昏頭疼，皮疹等。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉組的不良事件發(fā)生率為3.5％,安慰劑組發(fā)生率為3.5％,兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

顧學(xué)蘭,丁新生,狄晴,等.依達(dá)拉奉注射液治療急性腦梗死的臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥與臨床雜志.2005,24(2):113-116.5第五頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。國(guó)內(nèi)II期臨床不良事件與不良反應(yīng)（N=213）6第六頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉不良反應(yīng)大樣本回顧性分析研究目的

收集國(guó)內(nèi)正式發(fā)表的依達(dá)拉奉臨床應(yīng)用文獻(xiàn)，回顧性分析其不良反應(yīng)發(fā)生情況，為其臨床應(yīng)用的安全性提供證據(jù)方法檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選2005年1月至2007年12月間所有應(yīng)用依達(dá)拉奉治療的病例，分析藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率及其表現(xiàn)7第七頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。對(duì)照組：9362例依達(dá)拉奉治療組：7478例入選患者469篇文獻(xiàn)涉及藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)169篇（其中RCT文獻(xiàn)155篇）研究設(shè)計(jì)8第八頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。研究對(duì)象構(gòu)成比9第九頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。用法：30mg加人生理鹽水100ml稀釋，1次／12h或2次/日，30min內(nèi)靜滴完，連續(xù)使用14～28天研究設(shè)計(jì)合并用藥分別包括：拜阿斯匹林、降纖酶、巴曲酶、東菱克栓酶、纖溶酶、低分子肝素、奧扎格雷鈉、胞二磷膽堿、血塞通、脈絡(luò)寧、低分子右旋糖苷、復(fù)方丹參、維腦路通、甘露醇、甘油果糖等依達(dá)拉奉為添加治療藥物10第十頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。藥物不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物不良反應(yīng)的判斷符合以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：用藥后發(fā)生符合該藥物不良反應(yīng)的類型停藥后有所改善11第十一頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉藥物不良反應(yīng)發(fā)生率12第十二頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療急性腦梗死總體安全性評(píng)價(jià)（N=854）10個(gè)研究報(bào)告了兩組的不良事件發(fā)生人數(shù)，其中依達(dá)拉奉+常規(guī)治療組428例中有37人發(fā)生不良事件，常規(guī)治療組426例中32人發(fā)生不良事件。各研究間沒有異質(zhì)性(χ2=5.20,P=00.817)，固定效應(yīng)meta分析模型結(jié)果顯示，兩組不良事件發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.18,95%CI(0.70,2.00),P=0.536]?？梢哉J(rèn)為依達(dá)拉奉+常規(guī)治療組不良事件發(fā)生率和常規(guī)治療組相同。13第十三頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療急性腦梗死總體安全性評(píng)價(jià)（N=854）14第十四頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療急性腦梗死對(duì)轉(zhuǎn)氨酶影響的安全性評(píng)價(jià)（N=584）8個(gè)研究報(bào)告了兩組轉(zhuǎn)氨酶升高的人數(shù)，其中依達(dá)拉奉+常規(guī)治療組295例中有15人發(fā)生不良事件，常規(guī)治療組289例中12人發(fā)生不良事件。各研究間沒有異質(zhì)性(χ2=3.42,P=0.843)，固定效應(yīng)meta分析模型結(jié)果，兩組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.23,95%CI(0.57,2.68),P=0.595]?？梢哉J(rèn)為依達(dá)拉奉+常規(guī)治療組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率和常規(guī)治療組相同。15第十五頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療急性腦梗死對(duì)轉(zhuǎn)氨酶影響的安全性評(píng)價(jià)（N=584）16第十六頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療急性腦梗死對(duì)腎功能損害（蛋白尿肌酐和尿素氮升高）的評(píng)價(jià)（N=297）5個(gè)研究報(bào)告了腎功能損害的人數(shù)，其中依達(dá)拉奉+常規(guī)治療組149例中有10人發(fā)生不良事件，常規(guī)治療組148例中6人發(fā)生不良事件。各研究間沒有異質(zhì)性(χ2=1.26,P=0.868)，固定效應(yīng)meta分析模型結(jié)果兩組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.65,95%CI(0.57,4.79),P=0.353]?？梢哉J(rèn)為依達(dá)拉奉+常規(guī)治療組腎功能損害發(fā)生率和常規(guī)治療組相同。17第十七頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療急性腦梗死對(duì)腎功能損害（蛋白尿肌酐升高尿素氮升高）的評(píng)價(jià)（N=297）18第十八頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。藥物不良反應(yīng)的溯源分析-1

谷丙和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶升高191例

其中38例（0.51%）因明顯升高而停用依達(dá)拉奉，12例(0.16%)給予保肝藥物治療后改善。無引起急性肝功能衰竭病例報(bào)道。皮疹、皮膚瘙癢84例

其中10例（0.13%）予停藥和（或）對(duì)癥治療后改善。19第十九頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。藥物不良反應(yīng)的溯源分析-2參考文獻(xiàn)：5胡春梅,郭思思,羅穎.依達(dá)拉奉與東菱克栓酶聯(lián)合治療急性腦梗死的臨床觀察[J].海南醫(yī)學(xué).2007,l8(7):64-65.尿素氮和（或）肌酐升高42例

其中7例（0.09%）予停藥，1例原有慢性腎功能不全患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭[5]。肢體麻痛酸脹11例多數(shù)經(jīng)過對(duì)癥處理后繼續(xù)應(yīng)用依達(dá)拉奉治療。20第二十頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。藥物不良反應(yīng)的溯源分析-3參考文獻(xiàn)：6湯復(fù)喜.加用依達(dá)拉奉治療急性腦梗死38例療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志.2007,10(5):66-67.7王展航,覃士明,賈蘭.依達(dá)拉奉聯(lián)合纖溶酶治療急性腦梗死的臨床研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志.2006,5(7):726-727.8周迎春,趙洪洋,趙甲山,等.依達(dá)拉奉治療急性重型顱腦損傷的臨床療效觀察[J].中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志.2006,11(8):481-4839劉守東,吳興云.巴曲酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展性卒中的臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志.2007,24(O4):421-423出血性反應(yīng)共22例（0.29%）9例為梗死性出血，其中1例為先天性心臟病手術(shù)后長(zhǎng)期服用華法令患者[6]，其余8例均合用降纖藥物或服用阿司匹林治療；出現(xiàn)皮下淤血淤斑8例[7,8]，均為合用纖溶酶或巴曲酶，其中2例同時(shí)合用阿司匹林；

2例顱腦損傷患者出現(xiàn)遲發(fā)性硬膜外血腫，并再次手術(shù)[8]；

1例進(jìn)展性腦梗死患者頭皮血腫擴(kuò)大，未經(jīng)特殊處理自行吸收[9]；血尿與上消化道出血各1例。21第二十一頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。藥物不良反應(yīng)的溯源分析-4參考文獻(xiàn)：10周越,肖輝,羅敏,等.依達(dá)拉奉注射液致心律失常[J].藥物不良反應(yīng)雜志.2007,9(6):43111寧燕,劉學(xué)源.依達(dá)拉奉治療老年急性腦梗死的臨床療效[J].上海醫(yī)學(xué).2007,30(2):91-9312徐元,金穎,凌云翱,等.自由基清除劑聯(lián)合巴曲酶治療椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)進(jìn)展型卒中[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志.2007,10(3):69-71發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)共14例（0.19%）

心律失常11例，其中包括3例有冠心病史，1例頻發(fā)室早,予停依達(dá)拉奉、口服胺碘酮治療12天后心電圖正常[10]，1例減慢滴速后改善，未停藥。發(fā)生急性心力衰竭2例，其中死亡1例，為老年患者原有慢性心功能不全、起搏器安裝術(shù)史，治療第3天出現(xiàn)急性左心功能衰竭后死亡[11]；另1例原有冠心病、房顫病史[11]。磷酸肌酸激酶輕度升高1例，未經(jīng)減量與停藥而自行恢復(fù)[12]

。22第二十二頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療適應(yīng)癥：藥物說明書：用于改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。不包括：出血性腦血管病、顱腦外傷等疾病臨床實(shí)踐：在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦梗死急性期的治療也逐漸應(yīng)用于腦出血（703例）、顱腦外傷（333例）以及一些營(yíng)養(yǎng)、代謝性腦?。?05例）的治療23第二十三頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。潛在的擴(kuò)大適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)許多臨床試驗(yàn)認(rèn)為：依達(dá)拉奉治療腦出血、顱腦外傷及營(yíng)養(yǎng)代謝性腦病等疾病有效[1-4]。參考文獻(xiàn)：1李風(fēng)仙,方建.依達(dá)拉奉治療急性腦出血的臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志.2007,10(2):130-131.2周迎春,趙洪洋,趙甲山,等.依達(dá)拉奉治療急性重型顱腦損傷的臨床療效觀察[J].中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志.42006,11(8):481-483.3歐陽曉春,余小驪,翁燕紅,等.依達(dá)拉奉聯(lián)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病30例[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2007,23(2l):3436-3437.4邢海波,李剛.依達(dá)拉奉多器官保護(hù)作用及其機(jī)制的研究新進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào).2006,20(5):305-308.是否可以應(yīng)用于腦出血、顱腦外傷以及一些營(yíng)養(yǎng)、代謝性腦病的治療？？？24第二十四頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。藥物不良反應(yīng)的溯源分析-5

共發(fā)生藥物不良反應(yīng)33例（4.69%），包括：轉(zhuǎn)氨酶升高13例（1.85%）皮疹12例（1.71%）尿素氮和（或）肌酐升高6例（0.85%）心律失常2例（0.28%）無1例發(fā)生出血性不良反應(yīng)依達(dá)拉奉治療出血性腦血管病（703例）包括：腦出血636例，蛛網(wǎng)膜下腔出血67例25第二十五頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。依達(dá)拉奉治療出血性卒中ADR與總體ADR比較26第二十六頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。文獻(xiàn)回顧參考文獻(xiàn)：13Anon,張蕾.日本厚生省對(duì)依達(dá)拉奉發(fā)出警報(bào)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)(藥學(xué)分冊(cè)).2003,30(2):126.14EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup.Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininfarction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticenters.CerebrovascDis.2003;15(3):222-229.

依達(dá)拉奉于2001年6月首先在日本上市，上市之初曾被報(bào)道可引起嚴(yán)重腎功能衰竭[13]以及肝臟損害、粒細(xì)胞減少癥、急性肺部疾病和橫紋肌溶解癥等隨后的大規(guī)模臨床應(yīng)用研究顯示其發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況并非如此嚴(yán)重，而其腦保護(hù)的作用越來越得到證實(shí)[14]

。27第二十七頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。討論

本研究通過大樣本的臨床病例回顧性分析，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉所致藥物不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為5.43％,其中輕度轉(zhuǎn)氨酶升高2.55％，皮疹0.96％,輕度尿素氮和（或）肌酐升高0.56％,發(fā)生出血性反應(yīng)0.29％，胃腸道反應(yīng)0.26％，靜脈穿刺局部紅腫0.20％，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)0.19％這些不良反應(yīng)多數(shù)輕微,不需特殊治療即能夠恢復(fù)結(jié)果提示：依達(dá)拉奉臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)發(fā)生率較低,且為可逆性的，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率極少見，總體安全性高。不良反應(yīng)發(fā)生可能與藥物作用機(jī)制（主要代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄）、既往病史、聯(lián)合用藥和過敏反應(yīng)等有關(guān)

28第二十八頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。討論

對(duì)依達(dá)拉奉藥物不良反應(yīng)的溯源分析發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉在缺血性腦血管病的治療中合并使用降纖藥物（降纖酶、巴曲酶、纖溶酶、東菱克栓酶）、抗血小板聚集藥物（阿司匹林）以及抗凝劑（低分子肝素）時(shí)，可能增加發(fā)生出血性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)生尿素氮和（或）肌酐升高病例可能在用藥前腎功能處于臨界狀態(tài)或已存在潛在的腎病（如伴發(fā)糖尿病患者）；1例原有慢性心功能不全的患者因急性左心衰而死亡。以上這些提示，在臨床選擇依達(dá)拉奉治療時(shí)應(yīng)注意藥物的禁忌癥及警惕發(fā)生這些不良反應(yīng)。

29第二十九頁(yè)，編輯于星期六：十二點(diǎn)二分。討論

雖然日本報(bào)道依達(dá)拉奉在治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的擴(kuò)大適應(yīng)癥Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于2003年終止[16]，國(guó)外仍在進(jìn)行該藥對(duì)于出血性腦血管病安全性和有效性的實(shí)驗(yàn)研究[17]。

依達(dá)拉奉的基礎(chǔ)研究認(rèn)為該藥不影響血液凝固、血小板凝集，對(duì)出血時(shí)間也沒有影響[15]

。參考文獻(xiàn)：15WuTW,ZengLH,WuJ,etal.MCI-186:furtherhistochemicalandbiochemicalevidenceofneuroprotection.LifeSci.2000,67(19):2387-92.16肖志