胰島素臨床應用經(jīng)驗：現(xiàn)象背后的解析

胰島素臨床應用經(jīng)驗：現(xiàn)象背后的解析β-細胞功能不斷下降基礎胰島素是T2DM患者主要的起始胰島素方案之一生活方式+OADs起始胰島素治療優(yōu)化調整胰島素治療強化胰島素治療起始胰島素治療：基礎胰島素，睡前注射或預混胰島素，每日1~2次注射2013年中國2型糖尿病防治指南SchematicdiagramadaptedfromKahn.Diabetologia2003;46:3–192013年版中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014;6(8)447-98.研究表明：充分優(yōu)化的基礎胰島素治療方案血糖達標狀況并不理想一項匯總分析，納入了8項為期≥24周的前瞻性、隨機、對照研究，對起始甘精胰島素治療的1380例2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)進行分析。這些研究，采用臨床上使用甘精胰島素的3種常用劑量調整方案：方案1，如果FPG大于目標值，則每1天增加甘精胰島素1IU；方案2，如果FPG大于目標值，則每3天增加甘精胰島素2IU；方案3，如果FPG大于目標值，則根據(jù)2天的FPG平均值，每周增加甘精胰島素2-8

IU。以使FPG達標（多為≤5.6mmol/L）DaileyG,AurandL,StewartJ,etal.JDiabetes.2014Mar;6(2)176-83.注：*血糖達標率是指HbA1c<7%且未發(fā)生血糖<3.1mmol/L的患者比例達標率最高不足四成胰島素最終劑量：方案1，0.42IU/kg；方案2，0.56IU/kg；方案3，0.42IU/kg即使基礎胰島素治療后HbA1C達標的患者

繼續(xù)維持治療一段時間后血糖控制變差分析2006.2-2009.8間起始基礎胰島素治療（之前15個月內未處方過胰島素治療）的T2DM患者13373例的數(shù)據(jù)，平均隨訪2.5年，評價血糖控制情況WuN,etal.Curr

MedResOpin.2012Oct;28(10):1647-56.7699例達到血糖目標患者的隨訪（血糖達標：HbA1c＜7%）基礎胰島素治療后HbA1C達標的患者血糖控制效果變差的中位時間為398天57.6%不能維持血糖目標基礎胰島素治療血糖控制不達標的分析？應如何調整治療方案？如何更好實現(xiàn)血糖控制？現(xiàn)象背后的解析臨床病例分享一病例簡介患者：男性，65歲主訴：血糖控制欠佳8年，伴視物模糊6個月既往史：高血壓病史6年時間治療方案HbA1c8年前生活方式干預二甲雙胍、羅格列酮、格列美脲8年前就診時8.8%，治療數(shù)月后6.9%4年前格列美脲+二甲雙胍+NPH4年前就診時8.5%，治療數(shù)月后7.2%2年前二甲雙胍500mgtid格列美脲4mgqd甘精胰島素30U注射/睡前2年前就診時8.3%，治療數(shù)月后7.3%，目前為7.9%檢查結果入院檢查體格檢查體溫36.7℃，脈博86次/分，血壓150/90mmHg，體重62kg，心、肺、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常相關檢查糖尿病視網(wǎng)膜病變（非增殖期中期）血糖水平空腹血糖7.1mmol/L，餐后2小時血糖13.9mmol/L，HbA1c7.9%理化檢查血常規(guī)、肝功、腎功未見異常尿酮體（－），尿蛋白（－），尿糖（－）診斷

2型糖尿病糖尿病視網(wǎng)膜病變（非增殖期中期）原發(fā)性高血壓控制目標1（mmol/L）非空腹10.0空腹

4.4~7.0血糖監(jiān)測血糖(mmol/L)1.2013年版中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014;6(8):447-98.病例特點服用三種降糖藥物6年血糖控制一直未達標起始甘精胰島素時基線HbA1c＝8.3%治療數(shù)月后為7.3%為何基礎胰島素治療不能長期維持良好的血糖控制？現(xiàn)象背后的解析治療2年目前HbA1c＝7.9%由于T2DM病程進展，基礎胰島素治療的患者

可根據(jù)需要優(yōu)化治療劑量或方案β-細胞功能不斷下降隨著病程進展，β細胞功能不斷下降，基礎胰島素治療方案需根據(jù)病情不斷優(yōu)化飲食和運動飲食和運動口服藥單藥或聯(lián)合治療基礎胰島素QD或預混胰島素基礎胰島素+1針餐時胰島素或預混胰島素基礎胰島素+2針餐時胰島素或預混胰島素基礎胰島素+3針餐時胰島素或預混胰島素1.SchematicdiagramadaptedfromKahn.Diabetologia2003;46:3–19.2.2013年版中國2型糖尿病防治指南3.Raccah,etal.DiabetesMetabResRev.2007;23:257-264.持續(xù)增加基礎胰島素劑量，并不能明顯改善HbA1cAdaptedfromMonnierL,etal.DiabetesMetab.2006Feb;32(1):7-13.0-1-2-300.20.40.60.81.0基礎胰島素日劑量(U/kg/天)HbA1c的改變(%)0.5基礎胰島素日劑量超過0.5U/kg時，繼續(xù)增加胰島素劑量HbA1c的改善并不顯著增加基礎胰島素劑量以獲得更為嚴格的FPG控制，

提升HbA1c達標率有限且增加嚴重低血糖風險入組4824例的T2DM患者，給予甘精胰島素治療24周，按照空腹血糖目標值分為5組：<6.7mmol/L，<6.1mmol/L，<5.6mmol/L，<5mmol/L,<4.4mmol/L;評估不同F(xiàn)PG目標值的低血糖發(fā)生率和HbA1c達標率TanenbergRJ,etal.Diabetologia.2006;49(Suppl1):601-2.FPG目標值（mmol/L）6.76.15.654.4血糖達標率31.5%32.2%37.5%41.1%44.3%胰島素劑量（IU）59.262.269.674.978.1*基于Poisson回歸模型平均BMI34.7kg/m2對于基礎胰島素治療血糖控制不佳的患者，如何能更好改善HbA1c？HbA1c與FPG和PPG均有相關性KetemaEB,etal.ArchPublicHealth.2015;73(43):1-9.該研究通過搜索EMBASE,MEDLINE/PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫，納入描述了空腹血糖和餐后血糖和HbA1c的相關性的原始研究，共11個研究納入最終分析，以評估FPG及PPG與HbA1c相關性SaeedMK,2006HaddadihneshadSetal,2010RosedianiMetal,2006SwethaNKetal,2014GuptaSetal,2014DattaSetal,2014AvignonAetal,1997BonoraEetal,2001ShrethaLetal,2012AzimWetal,2011SaiedullahMetal,2013匯總(固定效應)0.00.20.40.60.81.0SaeedMK,2006HaddadihneshadSetal,2010RosedianiMetal,2006SwethaNKetal,2014GuptaSetal,2014DattaSetal,2014AvignonAetal,1997BonoraEetal,2001ShrethaLetal,2012AzimWetal,2011SaiedullahMetal,2013匯總(固定效應)0.00.20.40.60.81.0FPG與HbA1c的相關性：相關系數(shù)(r)=0.61PPG與HbA1c的相關性：相關系(r)=0.68伴隨HbA1c水平的增高，餐后血糖比空腹血糖上升的更快GerichJ.IntJGenMed.2013Dec4;6:877-95.HbA1c(%)4.55.05.56.06.57.07.58.028024020016012080血糖(mg/dL)空腹血糖餐后2h血糖175名NGT、IGT和T2DM患者≥8.0<6.56.5-<7.57.0-<7.57.5-<8.0≥9.5<8.08.0-<8.58.5-<9.09.0-<9.5基線整體高血糖貢獻度（%）治療后整體高血糖貢獻度（%）24/28周治療空腹血糖餐后血糖RiddleM,etal.DiabetesCare.2011Dec;34(12):2508-14.基礎胰島素治療前后，F(xiàn)PG和PPG對整體血糖貢獻比例發(fā)生變化聯(lián)合基礎胰島素治療24-28周后升高為59-69%基線時在不同HbA1c水平貢獻度20-24%餐后血糖基線時在不同HbA1c水平貢獻度76-80%聯(lián)合基礎胰島素治療24-28周后降低為31-41%空腹血糖無論NPH還是甘精胰島素治療24/28周后，空腹血糖對整體血糖的貢獻比例均降低約44%左右因此，基礎胰島素治療不達標患者應及時優(yōu)化治療，重視PPG的控制1.DiabetesCare,2017,40(Suppl1):S1-S135.2.2011GuidelineforManagementofPostMealGlucoseinDiabetes患者基礎胰島素劑量≥0.5U/kg時，需考慮增加餐時胰島素或轉為預混胰島素的治療方案2017ADA糖尿病診療標準：HbA1c不達標患者應同時重視空腹血糖和餐后血糖的控制2011年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）餐后血糖管理指南：2016ADA2017ADA預混胰島素類似物每日3次2017ADA糖尿病診療標準更新基礎胰島素優(yōu)化路徑321DiabetesCare.2016Jan;39Suppl1:S1-109.;DiabetesCare,2017,40(Suppl1):S1-S135.2017基礎胰島素優(yōu)化路徑更新要點2017ADA321實線推薦：基礎胰島素療效不佳，轉為預混胰島素BID12預混胰島素類似物TID可作為胰島素強化治療方案方案間可互相轉換RCT和Meta分析顯示，各方案間的療效與安全性均為非劣效3預混胰島素類似物每日3次各方案均有其各自的優(yōu)勢DiabetesCare.2016Jan;39Suppl1:S1-109.;DiabetesCare,2017,40(Suppl1):S1-S135.預混胰島素？基礎-餐時胰島素？如何優(yōu)化方案才能兼顧：有效性方案簡單安全性LanScape研究：基礎胰島素血糖不達標時轉為門冬胰島素30BID與加用1次餐時胰島素的療效和安全性相當LanScape研究：一項多中心、隨機、開放標簽研究，納入335名基礎胰島素治療>3個月、充分調整劑量后HbA1c

為7.5–11.0%的T2DM患者，隨機分為基礎-餐時組和預混胰島素組治療24周，比較2種治療方案的療效、安全和滿意度VoraJ,etal.DiabetesObesMetab.

2015Dec;17(12):1133-41.門冬胰島素30組與甘精胰島素組HbA1c降幅相當基線8.65終點7.65基線8.59終點7.37P=NSP=NSP=0.019門冬胰島素30組夜間低血糖風險更低LanScape研究：基礎-餐時胰島素方案注射裝置混淆容易導致藥物意外過量或用藥錯誤發(fā)生增加VoraJ,etal.DiabetesObesMetab.

2015Dec;17(12):1133-41.藥物意外過量或用藥錯誤的患者比例（%）基礎-餐時組出現(xiàn)更多的嚴重不良反應，主要為藥物意外過量餐時胰島素的意外過量直接導致1例重度低血糖藥物過量或用藥錯誤可能是由于胰島素筆的相似外觀導致的，基礎和餐時胰島素筆只是顏色和注射按鈕的觸覺元件不同作者分析指出：LanScape研究：一項多中心、隨機、開放標簽研究，納入335名基礎胰島素治療>3個月、充分調整劑量后HbA1c

為7.5–11.0%的T2DM患者，隨機分為基礎-餐時組和預混胰島素組治療24周，比較2種治療方案的療效、安全和滿意度預混胰島素類似物的1-2-3針治療方案更易依從

更簡便的管理血糖1-41.InzucchiSE,etal.DiabetesCare2012;35(6):1364?1379.2.VijanS,etal.JGenInternMed2005;20:479?482.3.DieuzeideG,etal.PrimCareDiabetes2014;8(2):111?117.4.DonnellyLA,etal.QJM.2007Jun;100(6):345-50.門冬胰島素301-2-3基礎胰島素+1-3針餐時胰島素胰島素12裝置12注射次數(shù)/天1-31?4空腹血糖控制全程全程餐后血糖控制全程加用餐時胰島素治療后繁瑣即便是對于有經(jīng)驗的胰島素使用者2復雜每天3+1注射方案治療方案：調整治療方案：OAD治療方案停格列美脲，繼續(xù)二甲雙胍500mgTID胰島素治療方案：停用甘精胰島素，轉為門冬胰島素30BID注射，15UBID早晚餐前注射。根據(jù)血糖水平調整劑量逐漸調整劑量后，第14天時門冬胰島素30的劑量為：早餐前22U、晚餐前18U血糖(mmol/L)血糖監(jiān)測治療方案：門冬胰島素30TID(22U,18U)+二甲雙胍0.5gTID3月后復查HbA1c6.7%,自我監(jiān)測血糖FBG5.8-7.0mmol/L，PPG8.8-10mmol/L，無低血糖主訴病例總結口服降糖藥物療效不佳起始基礎胰島素治療后無法長期維持血糖控制基礎胰島素治療不達標的優(yōu)化，需重視兼顧FPG和PPG的控制門冬胰島素30BID與基礎+1針餐時胰島素方案均可作為基礎胰島素治療不達標的優(yōu)化方案與基礎+1針餐時胰島素方案相比，門冬胰島素30BID方案療效和安全性相當，同時更為簡便，可根據(jù)臨床需求選擇合適的胰島素方案如何更好實現(xiàn)血糖控制？現(xiàn)象背后的解析臨床病例分享二病例簡介患者：男性，58歲主訴：發(fā)現(xiàn)血糖控制不佳6年既往史：高甘油三脂血癥時間治療方案HbA1c6年前生活方式干預二甲雙胍6年前就診時8.9%，治療數(shù)月后8.0%二甲雙胍+阿卡波糖+格列美脲3年前就診時8.7%，治療數(shù)月后8.2%3年前二甲雙胍500mgTID+阿卡波糖100mgTID甘精胰島素皮下注射睡前，現(xiàn)劑量28U/d1年前就診時8.8%，此次就診時7.9%1年前至今檢查結果入院檢查體格檢查體溫36.9℃，脈博77次/分，血壓125/73mmHg，體重54kg，體重指數(shù)23.4kg/m2，心、肺、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常?？撇轶w視力無減退，雙側足背動脈搏動正常血糖水平空腹血糖6.9mmol/L，餐后2小時血糖13.1

mmol/L，HbA1c7.9%理化檢查血常規(guī)、肝功、腎功未見異常TG：3.16mmol/L，TC、HDL、LDL均未見異常尿酮體（－），尿蛋白（－），尿糖（－）診斷

2型糖尿病高甘油三酯血癥控制目標1（mmol/L）非空腹10.0空腹

4.4~7.0血糖監(jiān)測血糖(mmol/L)1.2013年版中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜志.2014;6(8):447-98.病例特點服用三種降糖藥物2年血糖控制一直未達標起始甘精胰島素時基線HbA1c＝8.8%起始甘精胰島素1年HbA1c＝7.9%為何患者HbA1c仍未達標？現(xiàn)象背后的解析胰島素的治療應遵循“以患者為中心”的個體化治療策略SilvioE,etalDiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.中華內分泌代謝雜志2014年10月第30卷第10期.DIABETESCARE,VOLUME36,SUPPLEMENT1,JANUARY2013.DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014.

DiabetesCare2015;38:140–149.2012-2015ADA/EASD立場聲明：強調以循證為基礎和“以患者為中心”的個體化治療方案，用以指導藥物的選擇2013CDS糖尿病防治指南：采用個體化的策略，并制定以患者為中心的糖尿病管理模式在胰島素起始治療的決策中，也應充分考慮個體化治療需求T2DM患者基線HbA1c越高，基礎胰島素治療血糖達標率越低BuseJB,WolffenbuttelBH,HermanWH,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.02040607.0-7.98.0-8.99.0-9.9≥10.0基線HbA1c值（%）達標患者比例（%）**注：*與HbA1c7.0-7.9組相比，P<0.05不同基線血糖水平T2DM患者，甘精胰島素治療30個月HbA1c<7.0%比例n=918甘精胰島素QD+OADs（≥2種OADs，二甲雙胍/磺酰脲類/吡格列酮/吡格列酮），起始劑量10U/d，治療30個月最終劑量0.37U/kg/d低血糖發(fā)生率（事件/患者-年）：總體低血糖16.4，夜間低血糖7.7，嚴重低血糖0.07在基線HbA1c＞8.5%人群中，門冬胰島素30比甘精胰島素組HbA1C降幅更大RaskinP,etal.DiabetesCare.2005;28(2):260-5.INITIATE研究：基線HbA1c＞8.5%的亞組患者中

基礎胰島素治療組HbA1c降幅低于門冬胰島素30治療組

基線10.1終點7.50基線10.2終點7.07P<0.05基線8.1終點6.68基線8.0終點6.60P>0.05在基線HbA1c≤8.5%人群中，門冬胰島素30組HbA1c降幅與甘精胰島素組相當整體人群中，僅有1例重度低血糖事件，發(fā)生在甘精胰島素治療組最終劑量：門冬胰島素30組78.5U/d，甘精胰島素組51.3U/d79%基礎胰島素門冬胰島素30血糖達標標準HbA1c≤6.5%4T研究：在HbA1c>8.5％人群中，

基礎胰島素治療組HbA1c達標率低于門冬胰島素30治療組HolmanRR,ThorneKI,etal.NEnglJMed.2007Oct25;357(17):1716-30.4-T研究是一項多中心、開放標簽、隨機對照性研究，共納入708例2型糖尿病成年患者，在接受最大耐受劑量的磺酰脲類和二甲雙胍治療下HbA1c仍在7%~10%之間。所有患者被隨機分配接受門冬胰島素30，每日2次（n=235）；餐時胰島素，每日3次（n=239）；或基礎胰島素，每日一次（如根據(jù)需要亦可兩次）（n=234）。隨訪一年，三組胰島素最終劑量中位數(shù)分別是：門冬胰島素組0.53U/d/kg，餐時胰島素組0.61U/d/kg，基礎胰島素組0.49U/d/kg。評估HbA1c水平等指標整體人群中，總體重度低血糖發(fā)生率低，僅為0.1事件/患者-年，且兩組間無顯著差異在基線HbA1c＞8.5%人群中，基礎胰島素組HbA1c達標率顯著低于門冬胰島素30組OR=0.21，P=0.007在基線HbA1c

≤8.5%人群中，基礎胰島素與門冬胰島素30組HbA1c達標率無顯著差異OR=0.50，P=0.06門冬胰島素30在長期治療中是成本節(jié)約的優(yōu)勢方案PalmerJL,etal.Advancesintherapy.2010;27(11):814-827.2.李洪超,徐菲,王藩.中國新藥雜志.2011;20(21):2163-2170.3.XuZ,HanP,WeiY,e