復(fù)方中藥抗肝纖維化的研究進(jìn)展

復(fù)方中藥抗肝纖維化的研究進(jìn)展【摘要】近年來(lái)對(duì)肝纖維化的病因病機(jī)、治法方藥及中藥抗肝纖維化的作用機(jī)制的研究取得了豐碩成果。肝纖維化病機(jī)主要是正氣虛損而邪氣未清，淤血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)；臨床治法以益氣化淤、活血化痰、扶正化淤、軟堅(jiān)散結(jié)或滋補(bǔ)肝腎為主。復(fù)方中藥抗肝纖維化的機(jī)理包括抑制膠原的生成，促進(jìn)膠原降解；通過(guò)抑制細(xì)胞增殖相關(guān)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制肝星狀細(xì)胞激活、增殖；通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因和細(xì)胞因子的活性，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡；同時(shí)可以下調(diào)模型大鼠差異表達(dá)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)正常蛋白質(zhì)合成。

【關(guān)鍵詞】肝維維化中藥復(fù)方

肝纖維化是慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，是形成肝硬化的必經(jīng)病理階段，其特征是以膠原為主的細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)成分合成增多和/或降解相對(duì)不足而在肝內(nèi)過(guò)量沉積。近年來(lái)，眾多學(xué)者圍繞肝纖維化的病因病機(jī)、治法方藥和中藥抗肝纖維化的作用機(jī)制，開(kāi)展了臨床和實(shí)驗(yàn)研究，取得了豐碩成果，顯示中醫(yī)藥在抗肝纖維化治療中具有明顯的優(yōu)勢(shì)和較大的潛力。

1肝纖維化的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)肝纖維化的病名，但依其臨床表現(xiàn)可歸入“脅痛”“黃疸”“痞滿”“積聚”“鼓脹”等范疇。病因病機(jī)多從“濕、熱、毒、淤、虛”來(lái)闡述。王綿之認(rèn)為，肝失疏泄，氣機(jī)升降失常是肝纖維化的基本病機(jī)［1］。關(guān)幼波則指出：“氣虛則血澀而痰凝”，氣虛血淤痰阻是本病的主要病機(jī)。錢英［2］認(rèn)為肝纖維化的過(guò)程是肝體損傷和肝用失調(diào)的過(guò)程，同時(shí)可以累及脾腎。劉紹能等［3］認(rèn)為肝病傳脾，肝郁脾虛，氣虛血淤，絡(luò)脈淤阻是肝纖維化的重要病機(jī)。劉平認(rèn)為本病主要由于氣陰虧虛，濕熱疫毒內(nèi)侵，血脈不利，脈絡(luò)淤阻所致。楊玲［4］認(rèn)為本病以氣機(jī)逆亂為始，繼則累及營(yíng)血、津液，痰淤交阻，結(jié)而成塊?？傊?，肝纖維化病機(jī)復(fù)雜，經(jīng)歷由表及里、由實(shí)而虛的動(dòng)態(tài)變化，正氣虛損而邪氣未清，淤血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)。

2復(fù)方中藥抗肝纖維化的臨床研究

中醫(yī)治療肝纖維化以肝、脾、腎為主，其治療方法有清熱祛濕、疏肝理脾、益氣健脾、化痰散結(jié)、扶正祛瘀、調(diào)肝補(bǔ)腎等多種治法，但目前研究最多的還是活血化淤及其變法，如益氣活血法、理氣活血法、解毒化淤法、軟堅(jiān)化淤法、清熱利濕化淤法等。

益氣活血姚希賢指出淤血為肝纖維化的病機(jī)關(guān)鍵，脾虛血運(yùn)無(wú)力為根本，因此活血化淤中藥應(yīng)配合益氣健脾藥［5］，如丹參配黃芪活血化淤、益氣健脾，能消除慢性肝病癥狀，改善肝功能，84%的患者用藥后肝脾回縮。中藥復(fù)方861沖劑治療慢性乙肝34例，通過(guò)對(duì)比治療前后肝組織病理，證明有明顯的減輕炎癥、促進(jìn)纖維化消退的作用［6］。肝復(fù)康使慢性肝炎患者血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)均較治療前顯著降低［7］。王志華［8］以太子參、黃芪、丹參、生牡蠣、玄參、醋炙鱉甲治療慢性重型肝炎后肝纖維化，4個(gè)月后血清HA，LN，PCIII，Ⅳ-C及AFP水平顯著下降。

活血化痰肝纖維化是長(zhǎng)期由痰濕、氣滯、血淤而形成的病理產(chǎn)物。健肝散治療慢性肝炎，與丹參注射液比較，能明顯改善肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)HA，LN，PCⅢ，Ⅳ-C，其中對(duì)HA，Ⅳ-C的作用最為顯著［9］?；钛捣娇梢蕴岣逜/G比值，降低血清HA，PCIII，LN均值。

扶正化淤在多中心臨床試驗(yàn)中觀察到扶正化淤膠囊治療組肝組織纖維化分期降低1期以上者達(dá)52％，同時(shí)肝組織炎癥活動(dòng)度顯著下降；血清HA，LN，PCⅢ及Ⅳ-C含量較治療前顯著下降，血清Alb，ALT，AST，GGT，ALP均有顯著改善［10］。進(jìn)一步分析表明，扶正化淤膠囊對(duì)肝纖維化程度接近3期，伴炎癥活動(dòng)明顯及有脅痛、口干癥狀的患者，療效顯著［11］；對(duì)于肝硬化患者能夠增加門脈血流速度，改善門脈高壓［12］；提高血支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值，糾正氨基酸代謝紊亂［13］。

軟堅(jiān)散結(jié)復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化，能明顯改善血清肝纖維化指標(biāo)，使腫大的脾臟回縮，門脈直徑下降；提高肝硬化患者血清白蛋白水平，減少住院次數(shù)；肝活檢表明肝組織炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度均有明顯改善，肝組織內(nèi)活化HSC數(shù)量明顯減少，而凋亡的活化HSC數(shù)量顯著增加［14］。與γ-干擾素聯(lián)用可以提高抗肝纖維化療效［15］。

滋補(bǔ)肝腎柔肝湯在一貫煎的基礎(chǔ)上去川楝子加丹參、龜板、鱉甲、黃芪等，治療慢性肝炎3個(gè)月后患者血清HA，LN，PCIII，門靜脈主干內(nèi)徑均較治療前顯著下降，與使用干擾素α-2b的對(duì)照組相比有顯著性差異［16］。

3復(fù)方中藥抗肝纖維化的機(jī)理

抑制膠原的生成，促進(jìn)膠原降解發(fā)生肝纖維化的時(shí)肝內(nèi)膠原纖維異常增生，降解不足，因此抗肝纖維化的任務(wù)是減少肝內(nèi)膠原的含量。肝纖維化基質(zhì)降解主要是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)作用的結(jié)果，肌成纖維細(xì)胞(MFB)產(chǎn)生金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)，能抑制MMPs降解ECM的活性，致使ECM合成分泌的速度超過(guò)降解的速度而過(guò)度沉積，形成肝纖維化。復(fù)方中藥不僅能抑制ECM合成，還可以抑制TIMPs的表達(dá)，促進(jìn)膠原的降解。復(fù)方鱉甲軟肝片治療四氯化碳肝纖維化模型的試驗(yàn)表明，治療3個(gè)月時(shí)肝組織內(nèi)TIMP-1和TIMP-2表達(dá)量降至最低，MMPs及其mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型膠原降解幅度與MMPs表達(dá)量及酶活性呈平行關(guān)系［17］。體外實(shí)驗(yàn)顯示其含藥血清能有效抑制HSCⅠ、Ⅲ型膠原的表達(dá)，并呈藥物量效關(guān)系；培養(yǎng)72h時(shí)，含藥血清可顯著抑制TIMPs的表達(dá)［18］。扶正化淤方［19］能降低模型大鼠肝組織羥脯氨酸(Hyp)含量；抑制肝組織α-SMA、I型膠原蛋白表達(dá)；促進(jìn)肝纖維化大鼠間質(zhì)性基質(zhì)金屬蛋白酶酶原的激活與活性水平，促進(jìn)膠原的降解。應(yīng)用抗纖軟肝顆粒預(yù)防與治療肝硬化大鼠，肝組織Hyp定量及血清中HA，LN，IV-C，PCⅢ含量均明顯減少；其含藥血清能抑制膠原生成率及I型膠原、TGF-β1分泌及其mRNA的表達(dá)；促進(jìn)MMP-1的表達(dá)，抑制TIMP-1的表達(dá)，促進(jìn)I、III型膠原的降解［20］。以復(fù)方861灌胃干預(yù)四氯化碳肝纖維化模型大鼠，中藥組大鼠肝組織內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA水平顯著低于模型對(duì)照組，肝臟的纖維吸收消散［21］。益氣活血解毒化痰方給二甲基亞硝胺(DMN)造模的大鼠灌胃，預(yù)防性給藥明顯降低肝組織纖維化半定量計(jì)分，顯著抑制TGF-β1mRNA的表達(dá)，預(yù)防及治療給藥均明顯降低肝組織Hyp含量［22］。

抑制HSC激活、增殖肝星狀細(xì)胞的激活增殖在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中處于中心環(huán)節(jié)，細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、血小板轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(PDGF)及其胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮了重要作用。抑制或阻斷這一環(huán)節(jié)是肝纖維化治療的關(guān)鍵，中藥對(duì)HSC增殖的抑制作用是通過(guò)抑制增殖相關(guān)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。

扶正化淤方不僅可直接抑制HSC的增殖與I型膠原的分泌，并可抑制TGF-β1，PDGF等細(xì)胞因子，抑制HSC激活的旁分泌與自分泌途徑［23］。中藥復(fù)方861沖劑對(duì)體外培養(yǎng)的活化HSC具有抑制增殖的作用，在肝纖維化模型上能通過(guò)減少HSC分泌內(nèi)皮素(ET-l)途徑，抑制ET-1對(duì)HSC的收縮作用［24］；此外治療組大鼠肝組織中MMP-2mRNA水平顯著低于模型組而接近正常組，這有利于維持HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)所需要的細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境，對(duì)于抑制HSC的活化有重要意義［25］?？估w軟肝顆粒藥物及含藥血清能明顯抑制PDGF誘導(dǎo)的HSC增殖，其機(jī)制與降低PDGF誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加、抑制酪氨酸磷酸化蛋白、PI3-K及MEK-1的表達(dá)，干擾Ras-MEK-MAPK信號(hào)通路有關(guān)［26］。

促進(jìn)活化HSC凋亡HSC凋亡可以減少增生活化的HSC數(shù)量，并且不引起溶酶體等細(xì)胞器的破壞，不引起微環(huán)境的炎癥損傷，它是消除活化HSC的一種理想方式，也是導(dǎo)致活化的HSC減少的中心環(huán)節(jié)。通過(guò)凋亡HSC數(shù)量減少，ECM分泌減少，TIMPs合成下降，MMPs恢復(fù)活性，ECM降解增加，肝組織結(jié)構(gòu)逐漸復(fù)原。復(fù)方中藥通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡基因Bcl-2/Bax、細(xì)胞因子Fas/FasL、NF-κB的活性等途徑促進(jìn)HSC的凋亡。

譚春雨等［27］以原位末端標(biāo)記技術(shù)(TUNEL)染色、α-SMA免疫組化、Masson染色的三重復(fù)合染色法顯示，經(jīng)扶正化淤方治療后DMN肝纖維化大鼠肝臟內(nèi)HSC凋亡數(shù)量較模型組明顯增加，表明促進(jìn)活化HSC凋亡可能是扶正化瘀方治療肝纖維化的重要機(jī)制。周光德等［14］用復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎6個(gè)月后，以α-SMA免疫組織化學(xué)染色標(biāo)記肝組織內(nèi)活化的HSC和TUNEL法標(biāo)記凋亡細(xì)胞相結(jié)合顯示凋亡活化的HSC，發(fā)現(xiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片能夠促進(jìn)活化HSC的凋亡。抗纖軟肝顆粒藥物血清［28］與HSC-T6共同培養(yǎng)48h后，應(yīng)用TUNEL法及流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞凋亡、免疫組化檢測(cè)Bcl-2／Bax，顯示含藥血清可誘導(dǎo)HSC凋亡；并能下調(diào)凋亡抑制分子Bcl-2，上調(diào)促凋亡分子Bax，促進(jìn)HSC凋亡。丹芍化纖膠囊治療大鼠四氯化碳中毒性肝纖維化能促進(jìn)已活化的HSC大量凋亡；明顯抑制肝組織中Bax表達(dá)［29］。調(diào)肝理脾方藥物血清可以通過(guò)減少Bcl-2和FasL的表達(dá)與增加p53和Fas的表達(dá)，促進(jìn)活化的肝星狀細(xì)胞凋亡［30］。

下調(diào)模型大鼠差異表達(dá)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)正常蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)組是指一個(gè)給定的細(xì)胞或有機(jī)體在一定時(shí)間表達(dá)的所有蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)組學(xué)通過(guò)比較分析正常組織細(xì)胞與異常組織細(xì)胞、同一疾病在不同發(fā)展時(shí)期細(xì)胞內(nèi)整體蛋白質(zhì)的表達(dá)差異，對(duì)差異表達(dá)的蛋白進(jìn)行鑒定、定量、表征，尋找與疾病相關(guān)的新的標(biāo)志物。目前對(duì)肝纖維化的蛋白質(zhì)組學(xué)研究逐步開(kāi)展，為從整體水平探索復(fù)方中藥抗肝纖維化過(guò)程中各種蛋白質(zhì)的功能機(jī)制、調(diào)節(jié)控制以及蛋白質(zhì)群體內(nèi)的相互作用提供了思路。

劉鶯等［31～33］通過(guò)對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝組織蛋白質(zhì)組進(jìn)行二維電泳，凝膠銀染，對(duì)獲得的蛋白質(zhì)圖譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)扶正化淤方對(duì)其肝臟蛋白質(zhì)組的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)特點(diǎn)包括：使表達(dá)上調(diào)的蛋白質(zhì)下降，表達(dá)下降的蛋白質(zhì)升高，模型大鼠特異蛋白質(zhì)下調(diào)甚至消失。中藥組大鼠肝組織中與物質(zhì)代謝相關(guān)的表達(dá)差異蛋白質(zhì)如過(guò)氯酸可溶性蛋白質(zhì)、磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移蛋白酶、磷酸甘油酸激酶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-60蛋白酶的表達(dá)趨近正常。蛋白質(zhì)組圖譜改變證實(shí)了扶正化淤方在通過(guò)降解、下調(diào)表達(dá)量等形式，使模型大鼠特有的蛋白質(zhì)趨向正常表達(dá)及促進(jìn)正常蛋白質(zhì)合成等方面有綜合優(yōu)勢(shì)。劉杰等［34］的研究表明在四氯化碳誘導(dǎo)肝硬化大鼠血漿谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及其前體、前白蛋白表達(dá)減少，扶正化淤方干預(yù)組表達(dá)增加；肝臟再生相關(guān)蛋白和波形纖維蛋白在肝硬化大鼠血漿中表達(dá)增加，扶正化淤方干預(yù)組表達(dá)減少。提示四氯化碳誘導(dǎo)肝硬化大鼠血漿中與氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)明顯改變，扶正化淤方可通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抗氧化、調(diào)控細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化等多方面發(fā)揮抗纖維化的作用。

復(fù)方中藥多成分、多途徑的藥理作用是對(duì)抗肝纖維化發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜機(jī)理的特色和優(yōu)勢(shì)所在，其作用機(jī)制包括抑制肝星狀細(xì)胞的活化增殖，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡，抑制膠原分泌和促進(jìn)膠原降解，抑制肝纖維化過(guò)程中異常蛋白質(zhì)的表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)。今后應(yīng)深化對(duì)肝纖維化發(fā)病的中醫(yī)理論的認(rèn)識(shí)和探討，廣泛開(kāi)展對(duì)肝纖維化證型演變規(guī)律的臨床流行病學(xué)調(diào)查研究，探討不同角度的治則治法，改善中藥劑型并減少其毒副作用，在嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)及臨床設(shè)計(jì)下進(jìn)行不同治法的對(duì)照研究，從而進(jìn)一步提高中醫(yī)藥防治肝纖維化的療效。

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