兒茶酚胺藥理作用以及休克

兒茶酚胺藥理作用以及休克腎上腺素受體激動(dòng)藥【構(gòu)效關(guān)系】腎上腺素受體激動(dòng)藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是β-苯乙胺，當(dāng)苯環(huán)、α位或β位碳原子的氫及末端氨基被不同基團(tuán)取代時(shí)，可人工合成多種腎上腺素受體激動(dòng)藥。這些基團(tuán)可影響藥物對α、β受體的親和力及激動(dòng)受體的能力，而且會(huì)影響藥物的體內(nèi)過程。腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）、異丙腎上腺素（）和多巴胺（DA）等在苯環(huán)第3、4位碳上都有羥基形成兒茶酚，故稱為兒茶酚胺類。它們對外周可產(chǎn)生明顯的α、β受體激動(dòng)作用，易被COMT滅活，作用時(shí)間短，對中樞作用弱。氨基上的氫原子被取代，則藥物對α、β受體選擇性將發(fā)生變化。NE氨基末端被甲基取代，則為N，可增加對β果被異丙基取代，則為異丙腎上腺素，可進(jìn)一步增加對ββ21、1受體的作用；如受體的作用，而對α受體的作用逐漸減弱。1、β取代基團(tuán)從甲基到叔丁基，對α受體的作用逐漸減弱，對β受體的作用卻逐漸加強(qiáng)。（NE為α受體激動(dòng)劑；E為α、β受體激動(dòng)劑；多巴胺為多巴胺、α、β體激動(dòng)劑；多巴酚丁胺為β11受體激動(dòng)劑；異丙腎上腺素為β2受受體激動(dòng)劑）。【代謝】肝臟是外源性NE的主要代謝器官。NE多數(shù)在COMT的作用下代謝為活性很低的間甲NE，一部分經(jīng)MAO作用脫胺形成3-甲氧-4-羥扁桃酸（VMA），正常人24h尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物約90%以VMA形式從腎臟排泄。（E代謝與NE相似）。DA和多巴酚丁胺在體內(nèi)迅速經(jīng)MAO和COMT的催化而代謝失效，故作用時(shí)間短暫。去甲腎上腺素（NE）【藥理作用】激動(dòng)α受體作用強(qiáng)大，對α1和α2受體無選擇性。對心臟β1受體作用較弱，對β2受體幾乎無作用。1．血管激動(dòng)血管的α1受體，使血管收縮（皮膚粘膜、腎臟、胃腸道、骨骼肌、腦），主要是使小動(dòng)脈收縮（血流量減少）和小靜脈收縮（外周阻力增加）。無直接舒張冠脈作用，（間接舒張冠狀動(dòng)脈包括①由于心臟興奮，代謝產(chǎn)物如腺苷等增加，從而舒張血管；②血壓升高，提高了冠狀動(dòng)脈的灌注壓力，冠脈血流量增加）。2．血壓①小劑量（0.4ug/kg/min）靜脈滴注血管收縮作用尚不十分劇烈時(shí)，由于心臟興奮使收縮壓升高，而舒張壓升高不明顯，故脈壓加大。②較大劑量時(shí)，因血管強(qiáng)烈收縮使外周阻力明顯增高，故收縮壓升高的同時(shí)舒張壓也明顯升高，脈壓變小。3．心臟較弱激動(dòng)心臟的β1受體，使心肌收縮性加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加速，心排出量增加（但是外周血管收縮，總外周阻力增高，增加心臟射血阻力，使心排出量不變或下降）。4．其他僅在大劑量時(shí)才出現(xiàn)血糖升高。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用較弱。對于孕婦，可增加子宮收縮的頻率?！九R床應(yīng)用】用于治療急性心肌梗死、體外循環(huán)等引起的低血壓；對血容量不足所致的休克、低血壓或嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)后的低血壓，本品作為急救時(shí)補(bǔ)充血容量的輔助治療；也可用于椎管內(nèi)阻滯時(shí)的低血壓及心跳驟停復(fù)蘇后血壓維持。【用法】，0.9%NS30ml+NE20mg（濃度為0.5mg/ml），負(fù)荷量：1-2ml（0.5～1mg）（10分鐘推完），起始量：1ml/H，維持量：0.1～3.6～60ml/H（0.014~0.5~8ug/kg/min），小于3.6ml（相當(dāng)于0.5ug/kg/min）時(shí)，主要作用于β1受體。（規(guī)格2mg/ml）【不良反應(yīng)】1．局部組織缺血壞死；2．急性腎功能衰竭；3．心律失常（但較腎上腺素少見，因?yàn)檩^弱激動(dòng)心臟的β1受體）?！窘勺C】高血壓、動(dòng)脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病及少尿、無尿、嚴(yán)重微循環(huán)障礙的病人及孕婦禁用。間羥胺間羥胺（metaraminol，阿拉明，aramine），主要作用是直接激動(dòng)α受體，對β1受體作用較弱。它可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取入囊泡，通過置換作用促使囊泡中的NE釋放，間接發(fā)揮作用。她不易被MAO破壞，故作用較持久。短時(shí)間內(nèi)連續(xù)使用，產(chǎn)生快速耐受性。收縮血管、升高血壓作用較NE弱而持久，略增加心肌收縮性，對心率影響不明顯，很少引起心律失常；對腎臟血管的收縮作用較弱，但能顯著減少腎血流量。臨床上作為去甲腎上腺素的代用品，用于各種休克早期，手術(shù)后或脊椎麻醉后的休克。腎上腺素（E）E是腎上腺髓質(zhì)的主要激素，生物合成主要是在髓質(zhì)嗜锘細(xì)胞中首先形成NE，然后使NE甲基化形成E?！舅幚碜饔谩磕I上腺素主要激動(dòng)α和β受體。1．心臟作用于心肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)和竇房結(jié)的β1及β2受體，加強(qiáng)心肌收縮性，加速傳導(dǎo)，加快心率，提高心肌的興奮性。2．血管激動(dòng)血管平滑肌上的α受體，血管收縮；激動(dòng)β2受體，血管舒張。以皮膚、粘膜、腎臟、胃腸道血管收縮為主（α受體在數(shù)量上占優(yōu)勢）。小劑量的E可使骨骼肌和肝臟的血管舒張（β2受體占優(yōu)勢）。舒張冠狀血管，改善心肌的血液供應(yīng)，而且作用迅速（①主要作用于冠脈β2受體；②心臟興奮，代謝產(chǎn)物如腺苷等增加，從而舒張血管；③血壓升高，提高了冠狀動(dòng)脈的灌注壓力，冠脈血流量增加）。3．血壓皮下注射治療量（0.5-1mg）或低濃度靜脈滴注（10ug/min），可使心臟興奮，心排出量增加，收縮壓升高；由于骨骼肌血管（在全身血管中占相當(dāng)大比例）的舒張作用，抵消或超過了皮膚粘膜血管收縮作用的影響，故舒張壓不變或下降；此時(shí)脈壓差加大，身體各部位血液重新分配，有利于緊急狀態(tài)下機(jī)體能量供應(yīng)的需要。腎上腺素的典型血壓改變多為雙相反應(yīng)，即給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用（主要作用于α受體），而后出現(xiàn)微弱的降壓反應(yīng)（主要作用于β2受體），后者持續(xù)作用時(shí)間較長。此外，腎上腺素尚能作用于腎小球旁器細(xì)胞（juxtaglomerularcells）的β1受體，促進(jìn)腎素的分泌。4．平滑肌能激動(dòng)支氣管平滑肌的β2受體，發(fā)揮強(qiáng)大的舒張作用。并能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺等過敏性物質(zhì)，激動(dòng)支氣管粘膜血管的α受體，使血管收縮，降低毛細(xì)血管的通透性，有利于消除支氣管粘膜水腫。5．代謝腎上腺素能提高機(jī)體代謝。6．中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素不易透過血腦屏障，僅在大劑量時(shí)才出現(xiàn)中樞興奮癥狀。【臨床應(yīng)用】1．心臟驟停用于溺水、麻醉和手術(shù)過程中的意外、藥物中毒、傳染病和心臟傳導(dǎo)阻滯等所致的心臟驟停。對電擊所致的心臟驟停也可用腎上腺素配合心臟除顫器或利多卡因等除顫，同時(shí)必須進(jìn)行有效的人工呼吸、心臟擠壓和糾正酸中毒等。（主要能擴(kuò)張冠脈，改善心肌的血液供應(yīng)）。2．過敏性疾病（1）過敏性休克：腎上腺素激動(dòng)α受體，收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌，降低毛細(xì)血管的通透性；激動(dòng)β受體可改善心功能，緩解支氣管痙攣；減少部分參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的過敏介質(zhì)釋放，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，可迅速緩解過敏性休克的臨床癥狀，挽救病人的生命，為治療過敏性休克的首選藥?！窘砂Y】禁用于冠心病、心肌炎和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等。其他β1受體激動(dòng)藥有普瑞特羅（prenalterol）、扎莫特羅（xamoterol）等，主要用于慢性充血性心力衰竭的治療。β受體激動(dòng)藥還包括選擇性激動(dòng)β2受體的藥物，常用的藥物有：沙丁胺醇（salbutamol，羥甲叔丁腎上腺素）、特布他林（terbutaline，間羥叔丁腎上腺素）、克侖特羅（clenbuterol，雙氯醇胺）、奧西那林（orciprenaline，間羥異丙腎上腺素）、沙美特羅（salmeterol）等，臨床上主要用于哮喘的治療。腎上腺素受體激動(dòng)藥與休克的治療1．低血容量性休克常規(guī)療法是迅速恢復(fù)血容量，但在出血未控制之前大量補(bǔ)液可能會(huì)增加出血，使預(yù)后更差。臨床實(shí)驗(yàn)表明在止血之前限制補(bǔ)液可使患者死亡率降低、住院時(shí)間短、臟器功能失常少。腎上腺素受體激動(dòng)藥較少用于低血容量性休克的治療，僅在補(bǔ)足血容量后血壓仍低時(shí)考慮使用升壓藥物如多巴胺。2．心源性休克心源性休克的治療進(jìn)展包括新型正性肌力藥、機(jī)械性輔助循環(huán)器械和急性心梗后再灌注方法的改進(jìn)(溶栓、血管成形、粥樣斑塊切除、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù))等。（1）米力農(nóng)是III型磷酸二酯酶抑制劑，可增加心臟和血管系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平，增加心肌收縮力并擴(kuò)張外周血管。他正性肌力作用強(qiáng)，不引起血小板減少，故在心源性休克治療中已取代氨力農(nóng)。與多巴酚丁胺相比，米力農(nóng)增加心輸出量效果與之相同，而降低肺動(dòng)脈楔壓更有效。米力農(nóng)在負(fù)荷劑量時(shí)不需同時(shí)使用大劑量去甲腎上腺素維持血壓。（2）多培沙明是一種靜脈內(nèi)使用的短效兒茶酚胺類制劑。它主要激動(dòng)β2腎上腺素能受體和I型多巴胺受體，對β1受體無興奮作用，所以不會(huì)導(dǎo)致心律失常。因其激動(dòng)心臟β2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，所以有正性肌力作用。多培沙明對急性心衰、敗血癥、接受原位肝移植和心臟手術(shù)的患者有重要治療作用。3．感染性休克（1）抗生素治療治療前應(yīng)進(jìn)行血標(biāo)本培養(yǎng)，以明確病原微生物。正確的抗生素治療能改善感染性休克的預(yù)后。（2）強(qiáng)心治療強(qiáng)心是高動(dòng)力和低動(dòng)力型感染性休克的合理治療，對多數(shù)患者小劑量多巴胺僅輕度提高心室功能，大劑量則導(dǎo)致血管過度收縮。多巴胺在感染性休克中作用受限可能與β羥化酶活性和β受體反應(yīng)性下降有關(guān)。中劑量(20～120ng/（kg·min）)腎上腺素能升高血壓、心輸出量和每搏量，但大劑量(500ng/kg/min)則增加血管阻力。腎上腺素可加重乳酸酸中毒，降低胃粘膜pH和內(nèi)臟血流。多巴酚丁胺增加心輸出量，但因它擴(kuò)張外周血管，對血壓的影響變化不定。靜注多巴酚丁胺時(shí)血壓下降可能與