EGFR靶向治療藥物淺析報告

靶向治療淺析Y03131551718EGFR20 體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪下游信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖的增表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受體家族的成員，該家族還包括HER/NEU、HER-3和HER-4。EGFR受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子(EGF)配體，如EGF和轉(zhuǎn)化生長因子Α(TGFΑ)結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo) 子受體) EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸激酶抑制劑20的插入、外顯子20的點突變和外顯子21的點突變 (L858R)。其中，外顯子19的缺失和外顯子21的點突EGFR-TKI主要通過與EFGR酪氨酸激酶區(qū)域的ATP競爭結(jié)合，從而阻斷EGFR信號通路的傳遞。根據(jù)藥物點，一、二代EGFR-TKI治療后產(chǎn)生的比例更高，為50%~60%；三代EGFR-TKI治療后比例較低，為外顯子19的缺失外顯子21的點(L858R)RRL[2]晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專家共識療的相關(guān)TKI還比較少，目前只有奧希替尼和?？颂婧笾委煱l(fā)展為一線治療或聯(lián)合化療一線治療；用于治療適應(yīng)癥均為二線治療耐藥突變，目前只有奧希替尼擴展的適應(yīng)癥最多，伏美替尼關(guān)于敏感突變的一線治療適應(yīng) 耐藥突變 ---FR3個單抗、1個雙抗、1個ADC藥物，同時ADC藥物物。目前在中國上市的只有西妥昔單抗和尼妥珠的角度上分析，由于與TKI靶向藥作用機制不同，所以除了非小細(xì)胞肺癌之外，適應(yīng)癥覆蓋范圍更廣，覆蓋了頭頸部癌、鼻咽癌、結(jié)直腸癌等多個 ---sarotalocan-AmivantamabEGFR突變(外顯子20的插入)非小細(xì)胞肺癌-數(shù)量不多，并且中國產(chǎn)品占據(jù)比例較大，這主滿足中國的國產(chǎn)有效替代。但是國產(chǎn)替代只是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的第一步，隨著國產(chǎn)替代進程逐漸加罕見突變和新療法，武田的MOBOCERTINIB與強生的R221 在業(yè)發(fā)展處于初級階段，急需同類創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)快速的完成了第一階段，在醫(yī)保策作用的發(fā)揮下中國患者已經(jīng)逐漸脫離了”買不的狀態(tài)。與此同時，在前幾年資本的催化下中國在第一階段發(fā)展過度，同質(zhì)化的研發(fā)不僅加面對現(xiàn)在的情況，政策調(diào)控和資本市場兩個方面都已經(jīng)做出反應(yīng)，政策上提高優(yōu)先審評等加速通道標(biāo)準(zhǔn)的同時提出以臨床價值為導(dǎo)向進行藥品研發(fā)，對同質(zhì)化的創(chuàng)新藥提高審評標(biāo)準(zhǔn)，避免過多的METOO甚至ME上市后的競爭力較低，沒能達(dá)到上市前的市場預(yù)期，導(dǎo)從EGFR靶點基礎(chǔ)研發(fā)的角度進行分析，據(jù)藥渡統(tǒng)表明隨著04論文數(shù)量年 目前國內(nèi)EGFR-TKI研發(fā)熱度依舊比較高，目前有38個處于臨床和上市申報階段，包括用于治療EGFR常以及用于治療罕見突變(主要是EGFR20號外顯子插入)和其他癌癥。RNSCLCEGFR BPI-7711(甲磺 品種數(shù)量占比最大，達(dá)到19個品種，其他階段均為5個按照不同藥物類型進行區(qū)分，2代靶向藥在上市藥床，5個品種處于早期臨床階段，能夠走向上市的比例3代靶向藥整體品種數(shù)量達(dá)到23個，占比最高，同下，早期研發(fā)階段品種依舊高達(dá)52%。嚴(yán)重的同質(zhì)化研發(fā)局面不僅會導(dǎo)致藥企未能預(yù)期獲利，而且極大地浪費2代靶向藥3代靶向藥4代靶向藥罕見突變其他癌種122232322343與小分子TKI相比，EGFR生物藥目前研發(fā)熱度較并且EGFR生物藥不再局限非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng) JMT101(重組人源化抗表皮生長 目前EGFR靶點處于NDA階段的品種均為3代靶向，配套政策也在，隨著優(yōu)先審評政策的更新其標(biāo)準(zhǔn)也評時間的對比可以發(fā)現(xiàn)，已上市的3個品種按照NDA時間順序來看審評時間逐步延長，同時在未上市的5個品種中艾維替尼作為最早NDANDA至上市(至今)時間(單位：天)2017/2/32019/4/18019/12/102018/6/22無2021/3/4無2021/5/7無021/11/16無021/12/28 治療EGFR常規(guī)突變NSCLC，目前國內(nèi)對于該適應(yīng)癥上瘤藥物臨床則》，這種情況下應(yīng)該采取最佳治療手段進臨床中有6個品種依舊與吉非替尼進行對照開展試驗，與國內(nèi)火熱的研發(fā)狀態(tài)相比，國外開展研究的EGFR靶點品種數(shù)量不多，只有13個化藥以及7個生物藥。并且在化藥中只有LAZERTINIB與已上市藥物適應(yīng)，其他品種均將適應(yīng)癥開發(fā)轉(zhuǎn)向了臨床空白，如腦轉(zhuǎn)移、罕見突變、耐藥的四代產(chǎn)品以及其他化藥inibybPatritumabderuxtecanGlycartBiotechnology隨著2021年醫(yī)保談判的落幕，當(dāng)前EGFR靶向治療62.9%，并且隨著適應(yīng)癥的擴增帶來的續(xù)約談判以及仿制藥上市帶來的沖擊，藥品價格大部分都經(jīng)歷了二次甚92.5%--48.3%78-83.5%83.5%-----0-- 藥智數(shù)據(jù)庫最新的藥品中標(biāo)數(shù)據(jù)來看，即使在原研藥品已經(jīng)經(jīng)歷醫(yī)保談判甚至有的品種已經(jīng)開始集藥的整體價格依舊低于原研藥，甚至有的最新價格(每片).25g由于EGFR生物藥適應(yīng)癥范圍較廣而且各個藥物差構(gòu)成銷售競爭，在此不進行相關(guān)分析。通過統(tǒng)計2014年至今的所有EGFR-TKI的銷售額與銷售量可以看出，隨著藥物逐漸納入醫(yī)保以及適應(yīng)癥的不斷增克替尼通過談判納入醫(yī)保作為拐點，之后一直保持放量增長的趨勢。但是藥品價格的持續(xù)下降帶來的是近兩年相比于銷售量來說，銷售額的增速逐漸放緩，表明整體 (銷售額)4000.003500.003000.002500.002000.001500.001000.00500.000.00 (銷售量)0.003000.002500.002000.00500.000.00銷售額(單位：百萬)銷售量(單位：萬片)4000.00.00.004000.00.00.00.00.00.00.000.00 論是銷售額還是銷售量占比都較開始快速增長，且在2019年9月份奧希替尼上市一線治入醫(yī)保談判并且阿美替尼也納入醫(yī)保談判之后，三代靶向藥銷售量增速大幅度提升，造成的結(jié)果是一代靶向藥的銷售量首次出現(xiàn)負(fù)增長。這表明三代靶向藥已經(jīng)開始逐漸取代一代靶向藥，相信隨著時間的推移一代靶向藥圖6不同代際EGFR-TKI銷售額對比(單位：百萬)2014年2015年2016年2017年2018年2019年2020年2021年一代靶向藥二代靶向藥三代靶向藥總計數(shù)據(jù)來源：艾美達(dá)銷售數(shù)據(jù)庫 圖7不同代際EGFR-TKI銷售量對比(單位：萬片)000.00500.00000.00500.00000.00 0.002014年2015年2016年2017年藥2018年2019年2020年2021年三代靶向藥總計數(shù)據(jù)來源：艾美達(dá)銷售數(shù)據(jù)庫尼已經(jīng)被逐漸取代，市場份額除了本土競爭的優(yōu)勢之外，埃克替尼替尼和達(dá)可替尼都未達(dá)可替尼因為一直未進入三代靶向藥中奧希替尼自上市起迅速擴大市場份圖8各個藥物市場份額變化2014年2015年2016年2017年2018年2019年2020年2021年吉非替尼?？颂婺岫蚵逄婺岚⒎ㄌ婺徇_(dá)克替尼奧希替尼阿美替尼伏美替尼、研發(fā)狀態(tài)、價格、銷售市場四個方面，導(dǎo)致其在國內(nèi)研發(fā)和銷售均已經(jīng)處于內(nèi)幅的壓力以及眾多已建好護城河后如何擠占市場份額也成為了一個重大的問題，相反的是EGFR生物藥整體研發(fā)熱度相光超前的企業(yè)也已經(jīng)跟上國外研發(fā)進度，開始將目光轉(zhuǎn)向EGFR罕見突變以及四代靶向藥。并且針對目前國內(nèi)同質(zhì)化研發(fā)現(xiàn)狀資本市場早已做出應(yīng)對，各個藥