藥物合成反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)第一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023第一章緒論第二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023化學(xué)是一門中心的、實(shí)用的和創(chuàng)造性的科學(xué)。在20世紀(jì)取得了輝煌的進(jìn)步，創(chuàng)造了巨大的業(yè)績。在21世紀(jì)，它仍將迎接各種挑戰(zhàn)，面臨新的機(jī)遇，創(chuàng)造更大業(yè)績。在有機(jī)化學(xué)的三個組成部分中，有機(jī)合成則是有機(jī)化學(xué)的核心。有機(jī)化學(xué)家的“看家本領(lǐng)”在于能夠合成任何特定目標(biāo)分子。有機(jī)合成不但能夠合成自然界中已有的任何分子，而且還可以有意識地、有目標(biāo)地制備人們所期望的，具有各種特定功能的新型化合物分子。

第三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023有機(jī)合成的昨天以1828年法國化學(xué)家武勒用氰酸銨的水溶液，加熱得到尿素為標(biāo)志，有機(jī)合成學(xué)科歷經(jīng)了一百七十多年的發(fā)展歷史。有機(jī)合成作為一門科學(xué)對人類文明和科學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生巨大的影響。在有機(jī)化學(xué)的發(fā)展過程中，有機(jī)合成一直處于主導(dǎo)地位，有機(jī)合成可利用天然資源或工業(yè)生產(chǎn)中形成的簡單分子，通過一系列化學(xué)反應(yīng)合成得到各種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然的或非天然的有機(jī)化合物。是向社會提供醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料和各種有機(jī)原料的基本源泉，也是合成新分子捕捉我們幻想和想像力的最具創(chuàng)造性的科學(xué)領(lǐng)域之一。第四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023藥物是人們防病治病、保護(hù)健康必不可少的重要物質(zhì)，也是一種特殊商品。凡具有預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病以及調(diào)節(jié)肌體功能的化學(xué)物質(zhì)均稱為化學(xué)藥物。按照來源，化學(xué)藥物可分為天然藥物和合成藥物兩大類。天然藥物是指從動、植物和礦物中提取的有效成分或經(jīng)微生物發(fā)酵產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)；合成藥物是指采用化學(xué)合成手段，按全合成、半合成或者消旋體拆分等方法研制和生產(chǎn)的有機(jī)藥物?；瘜W(xué)藥物是臨床用藥的主力軍，而有機(jī)合成藥物是化學(xué)藥物的主體。第五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023全合成法：指由結(jié)構(gòu)簡單的化工原料經(jīng)一系列單元反應(yīng)制得藥物的方法，是基礎(chǔ)而傳統(tǒng)的化學(xué)制藥方法，在藥物發(fā)展史上發(fā)揮了重大的作用。半合成法：指對已具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物(天然提取物、生物合成物等)經(jīng)化學(xué)改造或結(jié)構(gòu)修飾，從而獲得一種新藥的方法。目的：提高療效、減少毒副作用或彌補(bǔ)其他缺陷，滿足臨床用藥及發(fā)展的需要，如各種抗生素、維生素等的深加工、紫杉醇的半合成等。第六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023一、本課程的性質(zhì)、學(xué)習(xí)內(nèi)容及學(xué)習(xí)方法

本課程以應(yīng)用為目的，以有機(jī)藥物合成為中心，理論聯(lián)系實(shí)際，學(xué)習(xí)在各種轉(zhuǎn)化過程中，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)與反應(yīng)條件、反應(yīng)方向、反應(yīng)產(chǎn)物之間的關(guān)系，反應(yīng)的主要影響因素、試劑特點(diǎn)、應(yīng)用范圍與限制等。按照理論知識必需、夠用為度的原則，本門課程適當(dāng)?shù)碚?，注重?yīng)用，強(qiáng)調(diào)實(shí)踐技能的掌握以及分析解決實(shí)際問題能力的培養(yǎng)。藥物合成的最終目的是采用先進(jìn)的合成路線與工藝制備性能優(yōu)良的藥物。

第七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023藥物合成具有原料、產(chǎn)品、工藝、技術(shù)等多方案性的特征，這種多方案性源于科學(xué)技術(shù)，也蘊(yùn)含著經(jīng)濟(jì)的盈虧與環(huán)境的優(yōu)劣。要求：作為制藥行業(yè)一線的高級技術(shù)應(yīng)用性人才，掌握藥物合成的基本知識和熟練的操作技能是必不可少的。它可以幫助研究人員選擇良好的藥物合成反應(yīng)，分析、確定合理的工藝條件和控制方法；設(shè)計(jì)藥物合成路線，根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際和科學(xué)實(shí)驗(yàn)，篩選決策藥物的工藝路線，并將反應(yīng)條件控制在最佳狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)有機(jī)合成藥物過程的最優(yōu)化。動畫演示第八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023學(xué)習(xí)本課程應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：第一，學(xué)會由個別到一般，由具體到普遍，總結(jié)規(guī)律。抓住藥物合成的本質(zhì)與特點(diǎn)，有條理地學(xué)習(xí)，避免死記硬背，學(xué)會舉一反三，相互聯(lián)系地看問題，培養(yǎng)理解能力和辨證思維能力。第二，理論聯(lián)系實(shí)際，開拓思路。既抓好理論知識的學(xué)習(xí)，又要重視實(shí)踐能力的培養(yǎng)。在實(shí)驗(yàn)過程中，不能僅限于驗(yàn)證和重復(fù)，要善于發(fā)現(xiàn)問題，分析和解決實(shí)際問題，并了解所學(xué)知識在制藥生產(chǎn)中的應(yīng)用。第三，培養(yǎng)自學(xué)能力、查閱文獻(xiàn)獲取知識的能力。通過查閱科技文獻(xiàn)可以擴(kuò)大和豐富專業(yè)知識，了解本行業(yè)的新成果、新技術(shù)和發(fā)展方向。第九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023二、藥物合成反應(yīng)的主要特點(diǎn)理想的藥物合成反應(yīng)應(yīng)具備如下特點(diǎn)：①反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率高；②選擇性高；③適用性強(qiáng)，應(yīng)用面廣，實(shí)用性好；④原輔材料價(jià)廉易得、來源豐富；⑤不產(chǎn)生公害，不污染環(huán)境等。

第十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/20231．具有較高的選擇性在藥物合成過程中經(jīng)常遇到這樣的情況：需要在反應(yīng)物特定的位置上發(fā)生特定的轉(zhuǎn)化以達(dá)到合成目標(biāo)分子的目的。這時，首先要考慮采取選擇性反應(yīng)。選擇性包括化學(xué)、區(qū)域與立體選擇性。

第十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(1)化學(xué)選擇性是一種區(qū)別基團(tuán)的反應(yīng)選擇性，也就是指反應(yīng)試劑對不同官能團(tuán)或處于不同化學(xué)環(huán)境的相同官能團(tuán)的選擇性反應(yīng)。例如:還原劑四氫鋁鋰和硼氫化鈉,由于前者活性高，它可把醛、酮、羧酸衍生物均還原為醇；而后者活性差一些，它只對醛、酮還原較快，對羧酸衍生物幾乎不起作用，所以，使用這兩種不同的還原劑可得到兩種不同的產(chǎn)物，以此來達(dá)到合成所需的目標(biāo)產(chǎn)物的目的。第十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023一般情況下，不同官能團(tuán)對同一試劑所表現(xiàn)出的活性相差越大，反應(yīng)越易于控制。通常只有兩個官能團(tuán)的反應(yīng)速率相差10倍以上時，才能使試劑與一個基團(tuán)作用，而對另一個基團(tuán)影響很小。否則，就需要采取引入導(dǎo)向基的方法。

第十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(2)區(qū)域選擇性是指試劑對底物分子中兩種不同部位的進(jìn)攻，從而生成不同產(chǎn)物的情況。如羰基化合物的兩個α-位，不對稱環(huán)氧乙烷衍生物兩側(cè)位置上的選擇反應(yīng)以及α,β-不飽和體系的1，2—加成和1，4—加成反應(yīng)等。

第十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023例如，在乙酰乙酸乙酯分子中，羰基有兩個α-位碳原子，其中一個α-碳上連有吸電子基，使該α-位亞甲基活化，在一定的試劑作用下發(fā)生指定的反應(yīng)，從而達(dá)到區(qū)域選擇性的目的。第十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023

(3)立體選擇性是指在給定的條件下，產(chǎn)物為唯一的立體異構(gòu)體或某種占優(yōu)勢的立體異構(gòu)體為主。在立體性反應(yīng)中，往往產(chǎn)生兩種或兩種以上的異構(gòu)體，而對于具體的藥物，其藥理活性部位常常是單一的，如何控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型是藥物合成中需要重點(diǎn)考慮的問題，所以，應(yīng)采取特殊的方法和試劑，盡量提高單一立體異構(gòu)產(chǎn)物的比例。

第十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/20232．導(dǎo)向基的應(yīng)用在藥物合成中，為了讓某一結(jié)構(gòu)單元引入到原料分子的特定位置上，除了利用原料分子不同官能團(tuán)的活性差異進(jìn)行選擇性反應(yīng)外，對一些無法進(jìn)行直接選擇的官能團(tuán)，常常在反應(yīng)前引入某種控制基團(tuán)來促使選擇性反應(yīng)的進(jìn)行，待反應(yīng)結(jié)束后再將它除去。這種預(yù)先引入的控制基團(tuán)叫做導(dǎo)向基。作用:是用來引導(dǎo)反應(yīng)按需要有選擇性地進(jìn)行。導(dǎo)向基包括活化基、鈍化基、阻斷基、保護(hù)基等。

第十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023

(1)活化導(dǎo)向基由于導(dǎo)向基的引入，使分子的某一部位變得比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)，即此時導(dǎo)向基所起的作用是活化和定位導(dǎo)向雙重作用。例如1，3，5—三溴苯的合成。由于鹵原子是致鈍的鄰對位定位基，當(dāng)芳環(huán)上被一個溴原子取代后，第二個溴原子不能進(jìn)入它的間位，且由于它的致鈍作用，第二、第三個溴代就變得困難，此時應(yīng)使用活化導(dǎo)向基。第十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(2)鈍化導(dǎo)向基與活化導(dǎo)向基相反，鈍化導(dǎo)向基起鈍化官能團(tuán)的作用，使反應(yīng)停留在某一階段。例如，對溴苯胺的合成。由于氨基是強(qiáng)的鄰對位定位基，如果用苯胺直接溴代，將會有鄰、對位的多溴代產(chǎn)物生成，因此，需將強(qiáng)定位基鈍化，同時不能改變其定位規(guī)律。

第十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(3)阻斷基阻斷基的引入可以使反應(yīng)物分子中某一可能優(yōu)先反應(yīng)的活性部位被封閉，目的是讓分子中其他活性低的部位發(fā)生反應(yīng)并能順利引入所需的基團(tuán)，等目的達(dá)到后再除去阻斷基。例如，鄰硝基苯胺的合成。氨基是強(qiáng)的鄰對位定位基，要想獲得鄰位取代的硝基苯胺需將對位封閉，完成鄰位硝化后再除去阻斷基。

第二十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(4)保護(hù)基保護(hù)基是藥物合成過程中應(yīng)用最為廣泛的導(dǎo)向基。3．所用原料、試劑種類多藥物合成中所用原料常常結(jié)構(gòu)復(fù)雜、官能團(tuán)多，需要正確辨別和區(qū)分；所用試劑常常結(jié)構(gòu)特殊，活性要求高、選擇性強(qiáng)、種類繁多。根據(jù)物質(zhì)本身屬性，試劑可分為有機(jī)物試劑、無機(jī)物試劑；根據(jù)其功能又可分為鹵化試劑、烴化試劑、?；噭?、氧化試劑、還原試劑等。有時還較多地使用到金屬(鋰、鈉、鋅、鎂、過渡金屬等)與非金屬有機(jī)化合物及其新型試劑。這些試劑具有反應(yīng)條件溫和、活性高、選擇性強(qiáng)、易于操作、收率高等優(yōu)點(diǎn)。第二十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023動畫演示三、藥物合成反應(yīng)的分類和試劑的分類1、藥物合成反應(yīng)的分類藥物合成是有機(jī)合成的一個重要應(yīng)用分支。一種原料或中間體轉(zhuǎn)變成另一種中間體或藥物，必須經(jīng)過一種或一系列化學(xué)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，每種化學(xué)反應(yīng)必然屬于某一化學(xué)反應(yīng)類型，此種反應(yīng)類型稱作藥物合成單元反應(yīng)，簡稱藥物合成反應(yīng)。按照反應(yīng)內(nèi)部固有的特性來區(qū)分，藥物合成反應(yīng)有以下三種分類方法。第二十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(1)按新鍵的形成分類藥物合成反應(yīng)可歸結(jié)為新鍵形成和舊鍵斷裂過程。根據(jù)相同新鍵的特點(diǎn)，藥物合成反應(yīng)可分為碳—碳鍵形成反應(yīng)、碳—鹵鍵形成反應(yīng)、碳—氮鍵形成反應(yīng)、碳—雜鍵形成反應(yīng)等類型。這種分類方法對于剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，研究新鍵形成，創(chuàng)造性開辟合成路線，有一定指導(dǎo)作用。

第二十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(2)按反應(yīng)機(jī)理分類按照反應(yīng)機(jī)理，藥物合成反應(yīng)可分為親電取代反應(yīng)、親電加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、親核加成反應(yīng)、自由基型反應(yīng)等。這樣，從微觀過程將為數(shù)眾多的藥物合成反應(yīng)按化學(xué)本質(zhì)簡單歸結(jié)起來，對實(shí)現(xiàn)某一反應(yīng)的可能性和必要條件，能從理論上有所判斷和預(yù)測，為有效地控制反應(yīng)，研究新的合成方法，選擇新的反應(yīng)試劑起到指導(dǎo)作用。

第二十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(3)按官能團(tuán)的演變規(guī)律分類經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)，有機(jī)化合物分子中引入某些原子或原子團(tuán)。根據(jù)引入的原子或基團(tuán)的不同，藥物合成反應(yīng)可分為鹵化、烴化、?；⒖s合、氧化、還原、重排等反應(yīng)類型。這種分類方法不僅能體現(xiàn)物質(zhì)之間官能團(tuán)轉(zhuǎn)化所采用的方法、試劑、條件等具體內(nèi)容，而且對于創(chuàng)立新的合成路線，實(shí)現(xiàn)每一藥物合成反應(yīng)的具體條件，給予了系統(tǒng)的歸納。此種分類方法能夠反映藥物合成的本質(zhì)，闡述問題具體，條理性強(qiáng)，便于發(fā)現(xiàn)和掌握其中的規(guī)律。

第二十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/20232、試劑的分類為便于分析和掌握具體問題，常將某一具體藥物合成單元反應(yīng)中的反應(yīng)物分為作用物和試劑兩大類。通常將化學(xué)活性相對較高、分子量較小、在反應(yīng)過程中起主導(dǎo)作用的那種反應(yīng)物稱為試劑，而另一種則被稱為作用物。例如，由醇與酰氯反應(yīng)生成羧酸酯的反應(yīng)中，酰氯由于其活性高而被稱為試劑，醇被稱為作用物。按試劑的功能和作用，可分為鹵化試劑、烴化試劑、?；噭⒀趸噭?、還原試劑等；按反應(yīng)機(jī)理，可分為親電試劑、親核試劑和自由基試劑。第二十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023

(1)親電試劑

在反應(yīng)過程中，具有較高的活性，能從作用物得到電子而形成共價(jià)鍵的試劑稱為親電試劑。親電試劑反應(yīng)中心的電子云密度較小或具有空軌道，在反應(yīng)中將進(jìn)攻作用物分子中高電子云密度中心。常見的親電試劑有四類：①正離子，如H+、R+、C+、C1+、Br+、I+、

NO2+等；

②可接收孤對電子的分子，如Lewis酸；③羰基碳原子；④鹵代烷中的烷基等。第二十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023(2)親核試劑在反應(yīng)過程中，提供電子與作用物形成共價(jià)鍵的試劑稱為親核試劑。親核試劑反應(yīng)中心的電子云密度較大或有孤對電子，在反應(yīng)中將進(jìn)攻作用物分子中低電子云密度中心。常見的親核試劑有四類：①負(fù)離子，如C1—、OH—、RO—、ArO—等；②具有孤對電子的分子，如H20、ROH、RNH2等；③具有丌電子的烯鍵，芳烴等；④有機(jī)金屬化合物中的烷基，如RMgX、

RG三CM等。

第二十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023

(3)自由基試劑由共價(jià)鍵均裂所產(chǎn)生的帶有獨(dú)電子的中性基團(tuán)稱為自由基。由于自由基帶有未共用電子，所以性質(zhì)活潑，可引發(fā)自由基型反應(yīng)。常用的自由基引發(fā)劑有過氧化物、偶氮化合物等；高溫、光照等條件也可引發(fā)自由基反應(yīng)。在討論具體的反應(yīng)機(jī)理時，通常以所用試劑為標(biāo)準(zhǔn)確定某一反應(yīng)類型。由親電試劑進(jìn)攻作用所引起的反應(yīng)稱為親電型反應(yīng)，由親核試劑進(jìn)攻作用所引起的反應(yīng)稱為親核型反應(yīng)，由自由基引發(fā)的反應(yīng)稱為自由基型反應(yīng)。

第二十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023四、藥物合成的發(fā)展趨勢與新技術(shù)化學(xué)制藥工業(yè)是以新藥研究開發(fā)為主的朝陽產(chǎn)業(yè)，具有發(fā)展速度快、專利保護(hù)周密、競爭激烈等特點(diǎn)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與人民生活水平的提高，對藥品質(zhì)量以及生產(chǎn)過程對環(huán)境的影響提出了更高的要求，藥物合成的目的已不僅僅限于合成什么，更重要的是如何合成；如何更快、更多地與生物、波譜、質(zhì)譜等新技術(shù)滲透，實(shí)現(xiàn)仿生合成、半合成、不對稱合成、天然有機(jī)物的化學(xué)轉(zhuǎn)化等技術(shù)，從而制得性能更加優(yōu)良的藥品，并實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。

第三十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023①藥物合成實(shí)現(xiàn)綠色化生產(chǎn)。研究新的合成方法，提高原子利用率；選擇反應(yīng)專一性強(qiáng)、收率高、“三廢”排放少、污染低的合成路線，實(shí)現(xiàn)原料、化學(xué)反應(yīng)、催化劑與溶劑的綠色化，是化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展方向，且目前已取得了一定的進(jìn)展。如非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬的生產(chǎn)。以丁苯為原料，舊工藝采用經(jīng)過Friedel—Crafts反應(yīng)、Darzen反應(yīng)、水解、肟化、重排、水解的六步法，原子利用率只有40．04％；新工藝采用乙酰化、加氫和羰化三步法，原子利用率達(dá)到77．44％，減少了37％的廢物排放，且收率高、副產(chǎn)物少，實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn)。

第三十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023②微生物轉(zhuǎn)化應(yīng)用于藥物合成，使得許多難以用化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)得以順利進(jìn)行。固相酶(或固定化菌體細(xì)胞)新技術(shù)的興起，使有生命現(xiàn)象的酶像化學(xué)合成一樣完全由人來駕馭，使整個過程實(shí)現(xiàn)連續(xù)化和自動化。

第三十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023③半合成藥物技術(shù)得到廣泛的應(yīng)用。以天然產(chǎn)物中提取或通過微生物發(fā)酵提取的化合物為母體，經(jīng)化學(xué)改造制得的新藥，可以治療疑難病癥，提高原有療效，擴(kuò)大抗菌譜，減少毒副作用或彌補(bǔ)其他不足等優(yōu)點(diǎn)，如紫杉醇、抗生素、維生素等的深加工是非常重要而活躍的領(lǐng)域。

第三十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期三6/13/2023④利用不對稱合成、區(qū)域控制和立體選擇性控制等技術(shù)制備手性藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在臨床常用的1850種藥中，有1045種是手性藥物。由于高純度的手性藥物具有副作用小、使用劑量低和療效高等特點(diǎn)，使得其研究和開發(fā)成為當(dāng)今藥物發(fā)展的重要戰(zhàn)略方向之一。我國新頒布的新藥審批辦法中把通過拆分、合成的方法首次得到的某藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑當(dāng)作二類新藥審批，加大了對研究