數(shù)據(jù)完整性法規(guī)及主要檢查缺陷課件

數(shù)據(jù)完整性法規(guī)及主要檢查缺陷第一局部相關(guān)法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法中國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕MHRA數(shù)據(jù)完整性指南WHO數(shù)據(jù)與記錄管理標(biāo)準(zhǔn)FDA21CFRpart11

DatethathasintegrityshouldbeALCOA

數(shù)據(jù)完整性原那么

A-attributabletothepersongeneratingthedata可追溯至數(shù)據(jù)由誰生成L–legibleandpermanent清晰并持久C–contemporaneous同步O–original(or‘truecopy’)初始〔或正確的副本〕A–accurate準(zhǔn)確 中華人民共和國(guó)藥品管理法第十條除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)。第十一條生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。第十二條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)；不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制標(biāo)準(zhǔn)炮制的，不得出廠。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕涉及數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)容，以及與MHRA數(shù)據(jù)完整性指南的比較數(shù)據(jù)完整性定義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕附錄11計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)定義：是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲(chǔ)的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實(shí)的狀態(tài)。MHRA數(shù)據(jù)完整性指南定義：數(shù)據(jù)完整性的范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中的全面性，一致性和準(zhǔn)確性的程度。期望/要求：數(shù)據(jù)完整性的設(shè)置必須在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中,保持?jǐn)?shù)據(jù)的準(zhǔn)確，完全，以及內(nèi)容和含義。MHRA指南“期望〞的側(cè)重點(diǎn)在電子數(shù)據(jù)領(lǐng)域/計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。數(shù)據(jù)在質(zhì)量體系中的作用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一局部。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時(shí)建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的根本要求：〔六〕生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄；〔七〕批記錄和發(fā)運(yùn)記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；MHRA數(shù)據(jù)完整性指南：數(shù)據(jù)完整性是制藥質(zhì)量體系確保藥品質(zhì)量的基石。數(shù)據(jù)管理體系應(yīng)該與歐盟EUGMP第一章所述的質(zhì)量體系結(jié)合在一起。投入到數(shù)據(jù)管理的精力和資源應(yīng)與其產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相對(duì)應(yīng),同時(shí)還應(yīng)該權(quán)衡其他質(zhì)量保證工作的資源需求。因此,生產(chǎn)者和分析實(shí)驗(yàn)室并不是要刻板地進(jìn)行常規(guī)的數(shù)據(jù)核對(duì),而是要設(shè)計(jì)出并運(yùn)行一套管理體系,來控制數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn),而且詳細(xì)記錄這個(gè)體系合理性的支持依據(jù)。文件復(fù)制藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕第一百五十七條原版文件復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何過失；復(fù)制的文件應(yīng)當(dāng)清晰可辨。MHRA數(shù)據(jù)完整性指南正確的副本：經(jīng)確認(rèn)與初始記錄完全相同的復(fù)制件。初始記錄和正確的副本必須維持記錄的完整性〔準(zhǔn)確性、完全性、內(nèi)容與含義〕。初始記錄完全正確的復(fù)制件可以和初始記錄放置在一起〔例如紙質(zhì)記錄的掃描件〕，并建立文件記錄體系來核對(duì)和記錄復(fù)制記錄的完整性。數(shù)據(jù)采集藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕第一百六十條應(yīng)當(dāng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號(hào)和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期。MHRA指南：手工〔紙質(zhì)〕數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)完整性方面的要求是一致的。生產(chǎn)者和分析實(shí)驗(yàn)室要意識(shí)到，從自動(dòng)化/電腦系統(tǒng)回歸到手工〔紙質(zhì)〕記錄的做法，并不能減少對(duì)數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行控制的要求。這反而會(huì)造成對(duì)條款2001/83/EC第23條的不符合，該條款要求企業(yè)根據(jù)科學(xué)和技術(shù)開展的狀況，采用普遍接受的科學(xué)的方法進(jìn)行藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)。采用數(shù)據(jù)自動(dòng)采集方式或?qū)⒋蛴C(jī)連接到設(shè)備數(shù)據(jù)保存藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕第一百六十二條每批藥品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。第一百六十三條用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的平安，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。數(shù)據(jù)保存MHRA數(shù)據(jù)完整性指南數(shù)據(jù)生命周期：銷毀數(shù)據(jù)的規(guī)程應(yīng)該考慮數(shù)據(jù)的關(guān)鍵性和法規(guī)對(duì)數(shù)據(jù)保存的要求。對(duì)需要長(zhǎng)期保存的記錄應(yīng)進(jìn)行歸檔〔在某些情況下，保存期長(zhǎng)達(dá)30年〕，例如批次文件，上市許可申請(qǐng)數(shù)據(jù)，來源于人體的起始原料的可追溯數(shù)據(jù)〔不是詳盡的清單〕。此外，必須能夠及時(shí)調(diào)取至少最近2年的數(shù)據(jù)，以滿足法規(guī)部門檢查的目的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)使用原那么藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕第一百六十三條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)使用原那么藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕附錄11計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)第十四條只有經(jīng)許可的人員才能進(jìn)入和使用系統(tǒng)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆绞蕉沤^未經(jīng)許可的人員進(jìn)入和使用系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)就進(jìn)入和使用系統(tǒng)制訂授權(quán)、取消以及授權(quán)變更的操作規(guī)程。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮系統(tǒng)能記錄未經(jīng)許可的人員試圖訪問系統(tǒng)的行為。對(duì)于系統(tǒng)自身缺陷，無法實(shí)現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關(guān)記錄本及相關(guān)物理隔離手段，保證只有經(jīng)許可的人員方能進(jìn)行操作。第十六條計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)記錄輸入或確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)人員的身份。只有經(jīng)授權(quán)人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過批準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)記錄更改數(shù)據(jù)的理由。應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，考慮在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)使用原那么MHRA數(shù)據(jù)完整性指南系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)遵循數(shù)據(jù)完整性的原那么：對(duì)記錄事件時(shí)間的計(jì)時(shí)器進(jìn)行權(quán)限控制；用戶權(quán)限控制以防止〔或?qū)徲?jì)追蹤〕數(shù)據(jù)篡改；員工進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)時(shí)，對(duì)進(jìn)入原始數(shù)據(jù)進(jìn)行權(quán)限控制。審計(jì)追蹤：當(dāng)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)用于電子化采集、處理、報(bào)告或儲(chǔ)存原始數(shù)據(jù)時(shí)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)始終提供具有保存全套審計(jì)追蹤的功能來顯示對(duì)以前保存的數(shù)據(jù)和初始數(shù)據(jù)的所有更改情況。數(shù)據(jù)的所有改變應(yīng)該可以關(guān)聯(lián)到數(shù)據(jù)修改者，應(yīng)記錄更改的時(shí)間并給出原因。用戶應(yīng)該沒有權(quán)限修改或關(guān)閉審計(jì)追蹤功能。 管理員用戶權(quán)限藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕及附錄11無相應(yīng)規(guī)定MHRA數(shù)據(jù)完整性指南：系統(tǒng)管理員角色 根據(jù)組織的規(guī)模和性質(zhì)，盡可能將系統(tǒng)管理員權(quán)限的數(shù)量限制到最少。不能采用無法區(qū)分身份的系統(tǒng)管理員帳戶。擔(dān)任系統(tǒng)管理員的人員登入系統(tǒng)時(shí)應(yīng)采用唯一的登錄帳號(hào)，以便審計(jì)追蹤能追蹤到特定個(gè)人。不得將系統(tǒng)管理員權(quán)限〔授權(quán)的操作，如數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫(kù)修改或系統(tǒng)配置的修改〕分配給數(shù)據(jù)〔數(shù)據(jù)生成、數(shù)據(jù)審核或批準(zhǔn)〕的直接利益方。當(dāng)由于組織結(jié)構(gòu)構(gòu)原因不可防止時(shí)，可采用不同權(quán)限的雙用戶帳戶來實(shí)現(xiàn)同等水平的控制。使用系統(tǒng)管理員權(quán)限進(jìn)行的所有更改必須在質(zhì)量體系中被監(jiān)督和批準(zhǔn)。 空白記錄管理藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕第一百七十三條原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。第一百七十八條批包裝記錄應(yīng)當(dāng)有待包裝產(chǎn)品的批號(hào)、數(shù)量以及成品的批號(hào)和方案數(shù)量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)記錄相同。MHRA數(shù)據(jù)完整性指南：對(duì)用于數(shù)據(jù)記錄的紙質(zhì)空白模板進(jìn)行控制。主數(shù)據(jù)/基準(zhǔn)數(shù)據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕附錄11計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)第十八條對(duì)于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時(shí)存在的情況，應(yīng)當(dāng)有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)。MHRA數(shù)據(jù)完整性指南：PrimaryRecord/基準(zhǔn)記錄：當(dāng)采用多于一種方法同步收集或保存的數(shù)據(jù)發(fā)生不一致時(shí),該記錄作為首要判斷依據(jù)。當(dāng)相同信息同步被多于一個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行記錄時(shí)，數(shù)據(jù)擁有者應(yīng)界定由哪個(gè)系統(tǒng)生成并保存的數(shù)據(jù)為基準(zhǔn)記錄，以防數(shù)據(jù)出現(xiàn)不一致時(shí)可以進(jìn)行判決?！盎鶞?zhǔn)記錄〞的屬性應(yīng)在質(zhì)量體系中進(jìn)行明確定義，并且不得因個(gè)例而變化。 記錄謄寫藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕第一百六十一條記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，那么原有記錄不得銷毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。第二局部常見缺陷使用的軟件缺少數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤功能；使用計(jì)算機(jī)軟件處理數(shù)據(jù)的系統(tǒng)，缺少密碼或其他方式控制系統(tǒng)登錄，數(shù)據(jù)更改和刪除沒有記錄；共用管理員賬號(hào)登錄系統(tǒng)；更改計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間：審計(jì)跟蹤顯示，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間更改正?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，局部?jī)x器的系統(tǒng)時(shí)間不是當(dāng)前時(shí)間；.org文件與.dat文件；在計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)〔如windows〕下，保存在硬盤中的圖譜文件的刪除、復(fù)制、剪切等不受控；電子數(shù)據(jù)缺少定期備份；含量測(cè)定工程進(jìn)針針數(shù)缺乏，缺少平行樣；

環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，“完美〞的微生物監(jiān)測(cè)和粒子數(shù)監(jiān)測(cè)；“完美〞的培養(yǎng)基模擬分裝試驗(yàn)結(jié)果〔同步觀察〕；偏差極少或幾乎沒有偏差；幾乎看不到OOS；幾乎看不到返工、重新加工和回收之類的記錄，尾料可能都廢棄嗎？文檔儲(chǔ)存場(chǎng)地缺少相應(yīng)的平安措施；系統(tǒng)性編造記錄，隱瞞實(shí)際生產(chǎn)數(shù)量，逃避監(jiān)管；數(shù)據(jù)編造，有意or無意但是存在可能；生產(chǎn)/檢驗(yàn)記錄反映不出實(shí)際操作過程，比方記錄反響三小時(shí)，無起止時(shí)間；稱量過程：實(shí)際反復(fù)屢次稱量，僅記錄結(jié)果；空白的批生產(chǎn)記錄〔或批檢驗(yàn)記錄、輔助記錄等〕不受控，傳統(tǒng)人工的文件管理方式，文件更新時(shí)，個(gè)別關(guān)聯(lián)文件未更新；謄寫記錄，批記錄不是現(xiàn)場(chǎng)實(shí)時(shí)同步記錄，無法反映真實(shí)生產(chǎn)過程，生產(chǎn)/質(zhì)量部門對(duì)現(xiàn)場(chǎng)操作活動(dòng)無法掌控；具體案例偽造高效液相/氣相色譜圖從該公司辦公地址質(zhì)量管理人員工作電腦中調(diào)取的高效液相色譜圖顯示，醋五味子檢驗(yàn)記錄〔批號(hào)140301、140302、140303〕圖譜數(shù)據(jù)的生成/創(chuàng)立時(shí)間是2021年1月，而上述三批檢驗(yàn)記錄顯示檢驗(yàn)時(shí)間是2021年3月。該公司中藥飲片檢驗(yàn)記錄中的高效液相色譜圖存在雷同現(xiàn)象。黃芪〔批號(hào)140801與140102〕含量檢驗(yàn)的高效液相色譜圖中，有4張譜圖存在保存時(shí)間一致的問題，批號(hào)140102的檢驗(yàn)記錄時(shí)間顯示檢驗(yàn)時(shí)間為2021年1月12日，批號(hào)140801的檢驗(yàn)記錄顯示檢驗(yàn)時(shí)間為2021年8月8日，但是上述檢驗(yàn)操作在使用的高效液相色譜儀工作站〔編號(hào)SH07-112-1424〕的工作日志文件中，找不到對(duì)應(yīng)的操作時(shí)間。批號(hào)151001甘草與批號(hào)150319甘草的含量測(cè)定〔甘草酸、甘草苷〕高效液相色譜圖完全一致；不具備相應(yīng)儀器，出具報(bào)告2021年?固體制劑車間空調(diào)凈化系統(tǒng)再驗(yàn)證報(bào)告?記錄了各潔凈區(qū)操作間的風(fēng)量及換氣次數(shù)，實(shí)際企業(yè)無風(fēng)速測(cè)定儀。企業(yè)無法提供驗(yàn)證期間測(cè)定的塵埃粒子原始記錄及打印的數(shù)據(jù)條；企業(yè)無藥材二氧化硫殘留量檢測(cè)用相應(yīng)儀器，但均出具了相應(yīng)檢驗(yàn)報(bào)告，企業(yè)提供的此二份報(bào)告不真實(shí)。編造環(huán)境沉降菌監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)經(jīng)檢查，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室于2021年6月3日~6月20日進(jìn)行潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測(cè)，根據(jù)企業(yè)環(huán)境監(jiān)測(cè)方案及潔凈區(qū)面積和布局，上述沉降菌監(jiān)測(cè)至少需要培養(yǎng)皿530只，但該公司實(shí)驗(yàn)室只有285個(gè)培養(yǎng)皿；提前出具檢驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量管理部門未按要求出具檢驗(yàn)報(bào)告書，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產(chǎn)的***膠囊〔批號(hào)：140101〕已出具了檢驗(yàn)報(bào)告書，但檢驗(yàn)報(bào)告書顯示報(bào)告日期為2021年1月12日?！铂F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間2021年1月9日至1月10日〕后補(bǔ)檢驗(yàn)記錄現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，檢驗(yàn)人員正在編寫***清肺散〔批號(hào)：Y12B09，2021年生產(chǎn)的批次〕成品批檢驗(yàn)原始記錄?！铂F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間2021年6月3日至6月5日〕批生產(chǎn)/檢驗(yàn)記錄無法反映真實(shí)批次批量公司2021年11月及12月的財(cái)務(wù)記錄顯示，該公司自2021年11月及12月期間，陸續(xù)購(gòu)進(jìn)過甘草、桔梗、防風(fēng)、黃芪、牛膝、黃芩等藥材，也銷售過上述藥材的飲片，但該公司無法提供相應(yīng)的生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄；該公司財(cái)務(wù)記錄顯示，該公司2021年銷售的“**膠囊〞數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其批生產(chǎn)記錄記載的批次和數(shù)量；

空白記錄不受控固體制劑二車間制粒室未生產(chǎn)***膠囊，現(xiàn)場(chǎng)有一張空白的***膠囊批混批生產(chǎn)記錄。第三局部其他數(shù)據(jù)/記錄造假的責(zé)任嚴(yán)重違反藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)要求面臨按假藥論處的可能承擔(dān)