抗血管生成靶向治療

抗血管生成靶向治療醫(yī)學(xué)事務(wù)部鐘孝正2014-09-29南京--扼住腫瘤生長的命脈!僅供內(nèi)部參考使用腫瘤細(xì)胞的十大特征Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2000.100:57-70Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2011.144(5):646-74持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物及其局限性1、對腫瘤細(xì)胞和增殖較快的細(xì)胞無選擇性，易造成很大的毒副作用2、雖然能殺傷腫瘤細(xì)胞，但對腫瘤細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境幾乎沒有作用腫瘤分子靶向治療的定義就是針對性地瞄準(zhǔn)一個(gè)靶位進(jìn)行治療“有的放矢的治療”腫瘤分子靶向治療：針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式分子靶向四大里程碑事件分子靶向治療的靶標(biāo)Hanahan,D,andWeinberg,R.A.Cell.

2011.144(5):646-74分子靶向治療藥物的分類按作用特點(diǎn)分類代表藥物小分子化合物表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、埃羅替尼Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑舒尼替尼多激酶抑制劑IGFR-1、mTOR、AuroraNVP-AEW541、CCI-779、依維莫司單克隆抗體抗EGFR的單抗西妥昔單抗抗HER-2的單抗曲妥珠單抗抗CD20的單抗利妥昔單抗抗VEGF的單抗貝伐珠單抗腫瘤細(xì)胞靶向治療局限性腫瘤細(xì)胞靶向藥物的局限性：僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞賴以生長的微環(huán)境幾乎沒有作用難以長期穩(wěn)定維持療效（腫瘤易復(fù)發(fā)難控制的難題、耐藥）抗血管生成靶向治療：主要作用于腫瘤微環(huán)境腫瘤靶向藥物以腫瘤特異性的基因、蛋白或激素為靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖過程，不僅提高了抗腫瘤治療的療效，而且減少了不良反應(yīng)小結(jié)血管靶向給藥為腫瘤治療提供了嶄新的治療策略血管生成理論的研究進(jìn)展最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1800Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF

1983里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的1971Endostatin（內(nèi)皮抑素）：一個(gè)血管生成和腫瘤生長的內(nèi)源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D1997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis腫瘤生長與新生血管生成息息相關(guān)FolkmanJ.NEnglJMed.

1971

Nov18;285(21):1182-6.一旦腫瘤發(fā)生，任何數(shù)量的腫瘤細(xì)胞增加，都必將伴有新毛細(xì)血管的形成;新生血管通過灌注形式為腫瘤細(xì)胞生長提供營養(yǎng)供給，同時(shí)它也是腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物排泄的有效途徑；在沒有血管形成的情況下，腫瘤的營養(yǎng)供給及代謝物排泄僅能靠簡單的物理彌散。這就嚴(yán)重地限制了腫瘤細(xì)胞的生長。新生血管生成與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的關(guān)系PoonRTetal.JClinOncol2001;19:1207–25.新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程中不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤血管生成的基本過程血管生成因子與EC受體結(jié)合(VEGF,FGF)缺氧蛋白水解酶激活，釋放血管生成激動(dòng)劑;促進(jìn)EC遷移促進(jìn)Ec粘附,遷移間充質(zhì)細(xì)胞釋放血管生成素I與tie-2結(jié)合發(fā)芽？招募周皮細(xì)胞？EC釋放招募周皮細(xì)胞的血小板源性生長因子(PDGF-BB)

PH值低厭氧新陳代謝PoonRT,FanST,WongJ.JClin

Oncol,2001;19:1207-1225.“血管生成開關(guān)”啟動(dòng)：血管生成因子的產(chǎn)生過多使之與抑制因子失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，產(chǎn)生血管生成表型；血管部位細(xì)胞外基質(zhì)改變、基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞芽生、增殖和遷移；新生內(nèi)皮細(xì)胞索形成管狀毛細(xì)血管及管腔；新生血管管腔的貫通。腫瘤血管生成的四個(gè)基本步驟PoonRT,FanST,WongJ.JClin

Oncol,2001;19:1207-1225.Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005BMCPDGF-B其它血管生成因子，如bFGFVEGF-AVEGF-ABMCBMCHGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFb周皮細(xì)胞C毛細(xì)血管芽內(nèi)皮細(xì)胞A腫瘤細(xì)胞B基質(zhì)細(xì)胞多種細(xì)胞和因子參與腫瘤血管生成針對促血管生長因子的藥物如Avastin針對新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥物如恩度針對金屬蛋白酶MMP的藥物如marimastat針對整合素的藥物如抗體VitaxinVEGF（R）bFGFPDGF血管內(nèi)皮細(xì)胞活化內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移內(nèi)皮細(xì)胞出芽形成新生血管腫瘤血管靶向治療策略VEGF-VEGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化，通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和P13激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGF概述VEGF（也被稱為VEGF-A或血管滲透因子）是一種肝磷脂結(jié)合糖蛋白（分子量為34～46kDa），由Farrare等于1989年首次從小牛垂體濾泡細(xì)胞體外培養(yǎng)液中純化提取。是一種高度特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長，發(fā)揮中心調(diào)控作用。已經(jīng)證實(shí)腫瘤細(xì)胞能合成并周期性分泌VEGF，所分泌VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合，促進(jìn)腫瘤新生血管形成。MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.VEGF的分子結(jié)構(gòu)VEGF家族及其受體血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.VEGF在腫瘤中的作用

HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，導(dǎo)致纖維基質(zhì)沉積，誘發(fā)結(jié)締組織增生VEGF增強(qiáng)腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細(xì)胞作用VEGF具有招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)VEGF信號在腫瘤干細(xì)胞中的自分泌調(diào)節(jié)作用b:VEGF自分泌信號可促進(jìn)去分化、上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)基質(zhì)遷移和浸潤能力。a:VEGFR2和NRPs所調(diào)控的信號維持干細(xì)胞池大小和保持干細(xì)胞的自我更新，可能是腫瘤干細(xì)胞發(fā)揮功能所必需的。HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGFR-TKI作用機(jī)制HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.傳統(tǒng)化療縮小腫瘤體積腫瘤對治療應(yīng)答減弱或增強(qiáng)VEGFR-TKIexposureA.血管新生提供腫瘤生長必需的養(yǎng)分B.VEGFR-TKI導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變，與底層血管壁分離C.血管內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失導(dǎo)致血管阻塞，血流減少D.腫瘤細(xì)胞缺乏養(yǎng)分，導(dǎo)致腫瘤中央發(fā)生壞死SandrineF,etal.Nature,2007.VEGFR-targetedendothelialcellsVEGFR-TKI導(dǎo)致腫瘤壞死的作用機(jī)制小結(jié)VEGF/VEGFR信號通路是腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)VEGF/VEGFR信號通路是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)作用于VEGF/VEGFR的藥物制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF貝伐珠單抗抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGFTrap（AVE0005orAflibercept）小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-?,c-kit,Flt-3Apatinib（阿帕替尼），Sorafenib（索拉非尼），Sunitinib（舒尼替尼）Ellis,Hicklin.NatRev2008.貝伐珠單抗簡介通用名稱：

Bevacizumab商品名稱：阿瓦斯?。ˋvastin）分子式：C6638H10160N1720O2108S44

作用機(jī)制：結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合適應(yīng)癥：適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療AVAGAST：XP聯(lián)合貝伐珠單抗

III期臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS,TTP,ORR,緩解持續(xù),安全性,QoL,生物標(biāo)志物*如卡培他濱禁忌則可用5-FU卡培他濱1000

mg/m2

po.bid,d1–14,1周休息順鉑80

mg/m2d1；貝伐珠單抗7.5mg/kgd1最多6周期順鉑；卡培他濱/貝伐珠單抗與安慰劑持續(xù)直至PD分層因素：1.地理區(qū)域2.FU類型3.疾病狀態(tài)卡培他濱*/順鉑(XP)+安慰劑q3w卡培他濱*/順鉑(XP)+貝伐珠單抗

q3w局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌RKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.bev/安慰劑起始劑量30分鐘；后續(xù)給藥15分鐘AVAGAST：沒有達(dá)到主要終點(diǎn)OSKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.XP+安慰劑(n=387)XP+Bev(n=387)HR=0.8795%CI0.73–1.03P=0.100239151821240612時(shí)間(月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OSAVAGAST抗血管生成療效在不同區(qū)域獲益有差異KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.SurvivalbyRegionXP+Placebo(n=387)XP+Bev(n=387)HazardRatiop-valueMedianoverallsurvival(OS)亞洲歐洲美洲10.1mos12.1mos8.6mos6.8mos12.1mos13.9mos11.1mos11.5mos0.870.970.850.630.1002———Medianprogression-freesurvival(PFS)亞洲歐洲美洲5.3mos5.6mos4.4mos4.4mos6.7mos6.7mos6.9mos5.9mos0.800.920.710.650.0037———REGARD：Ramucirumab二線治療

轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究兩組患者基線特征均衡主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉(zhuǎn)移性病灶后4個(gè)月內(nèi)或 輔助治療后6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展N=355q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰劑REGARD：OS有獲益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個(gè)月OS12個(gè)月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%時(shí)間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW研究篩查安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.分層因素：地理區(qū)域可測量vs.不可測量疾病一線治療TTP(<6vs.6個(gè)月)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、藥效學(xué)和免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)比較Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療一線含鉑與含F(xiàn)U聯(lián)合治療后疾病進(jìn)展的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的全球、隨機(jī)、雙盲、III期研究主要研究終點(diǎn)：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個(gè)月PBO+PTXn=335mOS=7.36個(gè)月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時(shí)間(月)Ramucirumab簡介通用名稱：

ramucirumab商品名稱：雷莫蘆單抗（Cyramza）分子式：

C6638H10160N1720O2108S44作用機(jī)制：特異性地與VEGFR-2結(jié)合和阻斷VEGFR配體，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D與受體的結(jié)合Ramucirumab所開展研究適應(yīng)證：晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌，作為單藥既往氟嘧啶-或含鉑化療后

索拉非尼簡介通用名稱：多吉美商品名稱：甲苯磺酸索拉非尼片分子式：

C21H16ClF3N4O3.C7H8O3S分子量：637.0作用機(jī)制：抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性索拉非尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式索拉非尼臨床研究進(jìn)展2007-2014年索拉菲尼每年發(fā)表III、IV期臨床研究文獻(xiàn)的癌種適應(yīng)癥：治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌舒尼替尼簡介通用名稱：蘋果酸舒尼替尼膠囊商品名稱：索坦/SUTENT分子式：C22H27FN4O2.C4H6O5分子量：532.6作用機(jī)制：中止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤舒尼替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式舒尼替尼臨床研究進(jìn)展2007-2014年舒尼替尼每年發(fā)表III、IV期臨床研究文獻(xiàn)的癌種適應(yīng)癥：甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）阿帕替尼簡介通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機(jī)制：高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性的影響作用靶點(diǎn)IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比