2.腫瘤微環(huán)境的協(xié)調(diào)者-抗血管生成的昨天今天和明天-徐瑞華

腫瘤微環(huán)境的協(xié)調(diào)者——抗血管生成的昨天，今天和明天徐瑞華教授3月15日上海內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關(guān)代表藥物抗血管治療在各瘤種相關(guān)臨床研究的進展縱覽GILCGYN+BC由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生腫瘤微環(huán)境是指腫瘤在生長過程中由血管和淋巴管以及各種宿主細胞如成纖維細胞，免疫細胞(均嵌入細胞外基質(zhì))共同構(gòu)成的特殊環(huán)境1血管淋巴管基質(zhì)腫瘤細胞宿主細胞腫瘤相關(guān)的新生血管系統(tǒng)為腫瘤細胞提供養(yǎng)分并排出其代謝產(chǎn)物和二氧化碳2腫瘤發(fā)展階段：幾乎總是激活和打開“血管新生開關(guān)”，從而使正常處于休眠狀態(tài)的脈管系統(tǒng)持續(xù)生發(fā)新的血管22.HanahanD,etal.Cell2011;144:646-74.1.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.VEGF在腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要2.HanahanD,etal.Cell2011;144:646-74.腫瘤進展過程中腫瘤微環(huán)境中信號相互作用HGF腫瘤相關(guān)的成纖維細胞FGF2TGF-β蛋白酶TGF-β細胞外基質(zhì)/骨髓隱蔽的生長因子周細胞Ang-1PDGFHn.PDGFCXCL12IL-1βVEGF內(nèi)皮細胞腫瘤誘導(dǎo)的炎性細胞EGFCSF-1,IL-1βVEGF蛋白酶VEGF腫瘤微環(huán)境中各種類型細胞間的信號傳導(dǎo)作用共同為腫瘤的發(fā)生發(fā)展做出“貢獻”；其中，VEGF至關(guān)重要21.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.腫瘤的血管生成及微環(huán)境異常是由于局部微環(huán)境中促血管生成因子和血管生成抑制因子之間的平衡失調(diào)并向前者傾斜1腫瘤十大特征及靶向治療保持促生長信號逃避抑生長因子抵抗細胞死亡促進血管生成無限復(fù)制潛能組織侵犯及轉(zhuǎn)移細胞能量異常避免免疫摧毀基因組不穩(wěn)定及突變炎癥促發(fā)腫瘤EGFR信號抑制劑細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑免疫活化的抗CTLA4抗體端粒酶抑制劑選擇性抗炎藥物HGF/c-Met抑制劑VEGF信號抑制劑PARP抑制劑促凋亡BH3模擬物有氧糖酵解抑制劑Hanahan,Weinberg.Cell2011.血管生成對于腫瘤的作用體細胞突變無血管性小腫瘤腫瘤分泌促血管因子刺激血管生成腫瘤快速生長及轉(zhuǎn)移血管抑制劑可能逆轉(zhuǎn)這個過程FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-1186.抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展193919711980s1980-20051993199720042007首次發(fā)現(xiàn)腫瘤具有釋放刺激血管生成的某些特殊因子JudahFolkman教授提出腫瘤生長有賴于血管的生成，而抗血管生成可能治療腫瘤的構(gòu)想，并提出“餓死腫瘤”概念發(fā)現(xiàn)、純化并測序VEGF發(fā)現(xiàn)12種血管生成抑制劑發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗貝伐珠單抗I期臨床研究啟動貝伐珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于治療mCRC如果缺乏新生血管支持，腫瘤體積將會局限于1-2mmEskanderRN,etal.GynecolOncol2013articleinpress.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.Jain教授提出腫瘤血管正常化的理念:抑制VEGF等促血管生成信號可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正?；寡苌芍委煹陌l(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF通路：研究最為廣泛阻斷VEGF通路的策略：配體結(jié)合和阻斷及抑制細胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，靶向藥物如貝伐珠單抗、Aflibercept和Ramucirumab其他通路：Ang通路(靶向藥物Trebananib)；FGF通路PDGF通路Ang：促血管生成素;FGF：成纖維細胞生長因子;PDGF：血小板衍生生長因子FerraraN,etal.Nature.2005;438:967-974.MountziosG,etal.PharmacolTher.2013Sep27.pii:S0163-7258(13)00192-7.

EskanderRN,etal.GynecolOncol.2013Dec3.pii:S0090-258(13)01356-5.血管新生，血管生成&高滲透性細胞活化&存活多靶點抑制劑：Regorafenib：VEGFR1-3/Kit/PDGFRApatinib：VEGFR/PDGFR/c-KitNintedanib：VEGFR/FGFR/PDGFR凡德他尼：EGFR/VEGFR/RET內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關(guān)代表藥物抗血管治療在各瘤種相關(guān)臨床研究的進展縱覽GILCGYN+BC靶向于VEGF通路的藥物小分子VEGFRTKIsCediranibBIBF1120Sunitinib(SU11248)Sorafenib(Bay43-9006)PazopanibVandetanibAxitinibTivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細胞VEGFR抗體(ramucirumab)VEGFVEGF抗體(bevacizumab)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood.2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag.2011;7:429-440.Bevacizumab貝伐珠單抗是重組的93%人源化的單克隆抗體1貝伐珠單抗與VEGF-A結(jié)合，防止其與VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合，從而阻斷下游促血管生成的信號通路的激活1貝伐珠單抗作用的機制包括2：抑制新生血管的生長退化新形成的腫瘤血管降低血管通透性，使腫瘤血管正?；疐DA，EMA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌，腎癌，肺癌，膠質(zhì)母細胞瘤，卵巢癌，乳腺癌的治療1.MuhsinM,etal.NatRevDrugDiscov2004;3(12):995-996.2.EllisLM.SeminOncol2006;33(5Suppl10):S1-S7.3.MountziosG,etal.PharmacolTher2014;141(2):117-124.BEVVEGFR1VEGFR2VEGF信號傳導(dǎo)的捕獲效應(yīng)誘導(dǎo)uPA，tPA，MMP9特異性釋放血管生成因子增殖遷移存活血管生成滲透性VEGFAfliberceptAflibercept是一種完全人源化重組蛋白，由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1恒定區(qū)組成，作為VEGF的可溶性誘騙受體，與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子（PIGF）有很高的親和力防止微小轉(zhuǎn)移灶生長、使腫瘤血管退化、抑制新生血管生長從解離常數(shù)來看，Aflibercept與VEGF-A的親和力比貝伐珠單抗高

FDA批準(zhǔn)Aflibercept聯(lián)合FOLFIRI用于對奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案耐藥或進展的mCRCTheStructureofVEGFTrap1

2

3

4

5

6

71

2

3

4

5

6

7VEGFTrap

Kd<1pM

t1/2~25daysFcVEGFR-1

Kd10-30pMVEGFR-2

Kd100-300pM/1.Chu.ExpertOpinBiolTher2009.2.Frischer,etal.IntJOncol2004.3.Fukasawa,etal.ClinCancerRes2004.4.Huang,etal.PNAS2003.5.Kadenhe-Chiweshe,etal.MolCancerRes2008.6.Holashetal.PNAS2002.7.Ferrara,etal.NatureReviewsDrugDiscovery2004.RamucirumabRamucirumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，作用于VEGFR-2胞外區(qū)域，抑制VEGF與其受體結(jié)合，從而在很大程度上降低VEGF信號通路帶來的級聯(lián)反應(yīng)臨床前研究顯示，Ramucirumab能夠抑制VEGF相關(guān)的細胞遷移及增殖Ramucirumab在初始化療失敗的晚期胃癌中，有2項III期研究獲得首要終點陽性結(jié)果（REGARD研究、RAINBOW研究）基于REGARD研究結(jié)果，F(xiàn)DA已授予Ramucirumab“單藥治療初始化療失敗晚期胃癌”的優(yōu)先審查資格LigandsandtargetreceptorsoftheVEGFfamily.aVEGF-A,bVEGF-B,cVEGF-C,dVEGF-D,eVEGF-E.NRPneuropilin,PlGFplacentalgrowthfactor,TKItyrosinekinaseinhibitor,VEGFRvascularendothelialgrowthfactorreceptor/1.Spratlin,etal.JCO2010.2.Spratlin,etal.FutureOncol2010.多靶點激酶抑制劑靶向于VEGF和其他促血管生成的信號通路可能同時靶向于腫瘤特異性的驅(qū)動基因突變評價這些藥物單獨或聯(lián)合使用的研究正在進行藥物相關(guān)不良事件和耐受性仍需仔細評估代表藥物靶點研發(fā)現(xiàn)狀舒尼替尼VEGFR2,PDGFRα/β,c-KIT,Flt3,RET已批準(zhǔn)：mRCC,GIST,胰腺NETsIII期臨床：乳腺，肺，HCC,CRC索拉非尼VEGFR2,VEGFR3,Raf,PDGFRβ,Flt3,c-KIT已批準(zhǔn)：不可切除HCC，晚期RCCIII期臨床：肺，黑素瘤，乳腺，甲狀腺帕唑帕尼VEGFR1-3,PDGFRα和β,c-KIT已批準(zhǔn)：晚期RCC，軟組織肉瘤III期臨床：肺，卵巢凡德他尼VEGFR1-3,PDGFRβ,EGFR,RET已批準(zhǔn)：甲狀腺髓樣癌III期臨床：肺西地尼布VEGFR1-3,FGFR1,PDGFRβ,c-KITIII期臨床：GBM,CRC,肺，卵巢II期臨床：RCC,GIST,肉瘤，間皮瘤，肺，前列腺，乳腺，子宮內(nèi)膜，黑色素瘤，宮頸HeathVL,etal.NatRevClinOncol2009;6(7):395-404.USNationalInstitutesofHealth.Availableat:.AccessedOctober10,2012.內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關(guān)代表藥物抗血管治療在各瘤種相關(guān)臨床研究的進展縱覽GILCGYN+BC內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關(guān)代表藥物抗血管治療在各瘤種相關(guān)臨床研究的進展縱覽GILCGYN+BCGC貝伐珠單抗：AVAGASTRamucirumab：RAINBOW®ARD阿帕替尼：三線及更后線治療CRC

貝伐珠單抗：AVF2107g瑞戈非尼：CORRECTAflibercept：VELOUR抗血管治療在胃癌代表臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達到主要終點延長PFS延長OS一線治療AVAGAST1BV+XPXPOS否是否二線治療RAINBOW2RAM+PPOS是是是REGARD3RAM安慰劑OS是是是三線及以后APAII4APA（850mgQDvs425mgBID）安慰劑PFS是是是1.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.2.http:///ct2/show/study/NCT01170663?term=RAINBOW&rank=2.3.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.4.LiJ,etal.JClinOncol2013;31:3219-3225.內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關(guān)代表藥物抗血管治療在各瘤種相關(guān)臨床研究的進展縱覽GILCGYN+BCGC貝伐珠單抗：AVAGASTRamucirumab：RAINBOW®ARD阿帕替尼：三線及更后線治療CRC

貝伐珠單抗：AVF2107g瑞戈非尼：CORRECTAflibercept：VELOURmCRC一線治療：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入組（IFL+貝伐珠單抗組被證實安全性良好）未接受過治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)5-FU/LV+貝伐珠單抗

(n=110)*疾病進展疾病進展疾病進展主要終點:OS

次要終點:PFS和安全性

方案IFL：5-FU500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復(fù)5-FU/LV：5-FU500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復(fù)貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6中位OSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3中位PFSAVF2107g：OS&PFSHurwitz,etal.NEJM2004TML：貝伐珠單抗用于mCRC跨線研究Arnoldetal.,ASCO2012BEV+標(biāo)準(zhǔn)一線化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))(n=820)隨機1:1標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PD貝伐珠單抗(2.5mg/kg/w)+

標(biāo)準(zhǔn)二線化療(以奧沙利鉑或以伊立替康為基礎(chǔ))直至PDPD化療更換奧沙利鉑→伊立替康伊立替康→奧沙利鉑研究在歐洲與沙特的220個中心開展主要終點自隨機起的總生存(OS)次要終點無進展生存期(PFS)ORR安全性分層因素一線化療(以奧沙利鉑為基礎(chǔ)，以伊立替康為基礎(chǔ))一線PFS(≤9個月,>9個月)自末次貝伐珠單抗給藥時間(≤42天,>42天)自基線的ECOGPS(0/1,2)TML：PFS&OS(ITT人群)PFS時間(月)1.00.80.60.40.20 0612 1824303642化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)4.1個月5.7個月未分層HR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗)分層bHR:0.67(95%CI:0.58–0.78)p<0.0001(log-rank檢驗)Arnoldetal.,ASCO2012化療(n=410)貝伐珠單抗+化療(n=409)OS時間(月)1.00.80.60.40.20 0612182430 3642489.8個月11.2個月未分層HR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank檢驗)分層HR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank檢驗)貝伐珠單抗跨線治療CRC具有顯著OS和PFS獲益CORRECT:瑞戈非尼用于mCRC的III期研究接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌隨機瑞戈非尼+BSC160mg口服每日一次

治療3周，停藥1周安慰劑+BSC

治療3周，停藥1周2:1主要終點:OS90%的效力來檢測到生存期延長33.3%(HR=0.75)，單側(cè)總體a=0.025多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、III期分層因素：既往抗VEGF治療，自轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診斷的時間，地理區(qū)域全球試驗：16個國家/地區(qū)，114個有效中心篩選1,052例患者，10個月內(nèi)760例患者參與隨機次要終點:PFS,ORR,DCR三級終點:緩解/疾病穩(wěn)定持續(xù)時間，QOL，藥代動力學(xué)，生物標(biāo)志物Grotheyetal.,ASCOGI2012CORRECT：OS&PFS自隨機時間(天)1.000.500.2500.75200100500150300250400350450OS安慰劑N=255瑞戈非尼

N=505中位

6.4個月

5.0個月95%CI 5.9–7.3 4.4–5.8HR:0.77(95%CI:0.64–0.94)單側(cè)p值:0.0052

瑞戈非尼 安慰劑1.000.500.2500.75200100500150300250350自隨機時間(天)PFS安慰劑N=255瑞戈非尼N=505瑞戈非尼顯著改善接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的OS和PFS

瑞戈非尼

安慰劑中位

1.9個月

1.7個月95%CI 1.9–2.1

1.7–1.7HR:0.49(95%CI:0.42–0.58)

單側(cè)p值:<0.000001Grotheyetal.,ASCOGI2012首要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性一線奧沙利鉑方案失敗的不可切除的mCRC

（n=1,226）Aflibercept

4mg/kg

q2w+FOLFIRI

（n=612）安慰劑+FOLFIRI

（n=614）RPDPDVELOUR：FOLFIRI+/-Aflibercept二線研究30%的患者既往接受BEV分層因素：既往貝伐珠單抗

(Y/N)ECOGPS(0vs1vs2)VanCutsemetal.,JCO2012VELOUR研究:OS&PFS總體結(jié)果Aflibercept聯(lián)合FOLFIRI治療既往接受含奧沙利鉑方案mCRC患者帶來顯著的OS與PFS獲益

OSPFSVanCutsemetal.,JCO2012分層HR=0.817(0.713-0.937)Log-rankP=0.0032分層HR=0.758(0.578-0.995)Log-rankP=0.00007時間(月)時間(月)風(fēng)險患者數(shù)風(fēng)險患者數(shù)內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關(guān)代表藥物抗血管治療在各瘤種相關(guān)臨床研究的進展縱覽GILCGYN+BC貝伐珠單抗：E4599,AVAiL,BEYOND凡德他尼Nintedanib：LUME-lung1Ramucirumab：II期Aflibercept貝伐珠單抗聯(lián)合化療的III期陽性研究1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.貝伐珠單抗(7.5mg/kg)每3周+CGx6(n=345)PDPDPD安慰劑(15mg/kg)+

CGx6貝伐珠單抗(15mg/kg)每3周+CGx6(n=351)CPx6(n=444)PDPDE45991AVAiL2既往未經(jīng)治療的IIIB,IV或復(fù)發(fā)的非鱗癌NSCLC(n=878)貝伐珠單抗(15mg/kg)每3周+CPx6(n=434)安慰劑(7.5mg/kg)+

CGx62211BevBevBev既往未經(jīng)治療的IIIB,IV或復(fù)發(fā)的非鱗癌NSCLC(n=1,043)RANDOM

I

SE(n=347)CP=卡鉑/紫杉醇CG=順鉑/吉西他濱主要終點：OS主要終點：PFS安慰劑E4599OS(主要終點)AVAiLPFS(主要終點)PFS持續(xù)時間(月) 0 6 12 18 24 30安慰劑+CG:6.1mBev7.5mg/kg+CG:6.7mBev15mg/kg+CG:6.5mHR=0.75p=0.003中位PFS

Bev7.5mg/kgHR=0.82p=0.03中位PFS

Bev15mg/kg1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10貝伐珠單抗聯(lián)合化療顯著延長PFS1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.CP

(n=444)

貝伐珠單抗

15mg/kg+CP

(n=434)HR

(95%CI)0.79

(0.67–0.92)p值0.003中位OS(月)10.312.3OS估計值%0102030

40

5012.310.32個月1000生存(月)80604020安慰劑單藥中國IIIB/IV期NSCLC既往未接受治療組織學(xué)或細胞學(xué)證實為非鱗癌年齡

≥18歲ECOGPS0-1

(N=276)貝伐珠單抗

15mg/kgd1卡鉑

AUC6d1

紫杉醇

175mg/m2d13周方案,n=1386個周期進展紫杉醇/卡鉑+安慰劑d13周方案,n=138進展主要終點:PFS*BV單藥RZhouC,etal.2013WCLCMO06.13.*進展揭盲后，僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準(zhǔn)的二、三線治療BEYOND：研究設(shè)計PFS1.00.80.60.40.20.00 5101520時間(月)6.59.2貝伐珠單抗+CP(n=138)中位PFS：9.2個月CP(n=138)中位PFS：6.5個月HR=0.40;95%CI:0.29–0.54;P<0.0001血管生成抑制劑治療NSCLC

部分III期臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達到主要終點延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療ECOG4599BV+CPCPOS是是是AVAiLBV+GCGCPFS是是否ESCAPESora+CPCPOS否否否BR24Ced+CPCPOS否否否MONET1Mot+C/PC/POS否是否聯(lián)合化療二線治療ZODIACVan+DocDocPFS是是否ZEALVan+PemPemPFS否否否AfilberceptAfil+DocDocOS否是否二線單藥治療ZESTVanEPFS否否否BeTaBV+EEOS否是否ZEPHYRVANBSCOS否是否內(nèi)容對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識/觀念由腫瘤微環(huán)境到腫瘤血管新生抗血管生成治療的發(fā)現(xiàn)/發(fā)展VEGF/VEGFR家族及相關(guān)代表藥物抗血管治療在各瘤種相關(guān)臨床研究的進展縱覽GILCGYN+BC貝伐珠單抗在宮頸癌的GOG240：研究設(shè)計宮頸癌(N=452)原發(fā)分期IVB復(fù)發(fā)或持續(xù)可測量疾病GOGPS0-1既往未接受針對復(fù)發(fā)的化療紫杉醇135或175mg/m2iv順鉑80mg/m2iv紫杉醇135或175mg/m2iv順鉑80mg/m2貝伐珠單抗15mg/kgiv紫杉醇175mg/m2iv

托泊替康0.75mg/m2D1-3紫杉醇175mg/m2iv

托泊替康0.75mg/m2D1-3貝伐珠單抗15mg/kgivR1:1:1:1僅化療化療+BEVq21d至PD/毒性/CR主要終點：OS(+貝伐珠單抗；非鉑類兩藥)、四種方案的耐受性次要終點：PFS、ORR(+貝伐珠單抗；非鉑類兩藥)探索性終點：健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)[FACT-CxTOI]TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.宮頸癌GOG240：化療貝伐珠單抗組

OS&PFS1.00.80.60.40.200122436時間(月)OS化療(n=225)化療+Bev

(n=227)事件，n(%)140(62)131(58)mOS，月13.317.0HR(97%CI)0.71(0.54-0.94)P值0.0035TewariKS,etal.2013ASCOAbstract3.1.00.80.60.40.200122436時間(月)P