2-晚期胃癌個(gè)體化治療的探索和思考

主要內(nèi)容胃癌的異質(zhì)性與潛在驅(qū)動(dòng)基因HER2靶點(diǎn)數(shù)據(jù)更新與探索EGFR靶點(diǎn)治療試驗(yàn)陰性的啟示和思考Met通路治療的前景VEGF通路成與敗抗PARP藥物與潛在的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)主要內(nèi)容胃癌的異質(zhì)性與潛在驅(qū)動(dòng)基因HER2靶點(diǎn)數(shù)據(jù)更新與探索EGFR靶點(diǎn)治療試驗(yàn)陰性的啟示和思考Met通路治療的前景VEGF通路成與敗抗PARP藥物與潛在的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)晚期胃癌預(yù)后差，治療進(jìn)展少051015Trastuzumab+XP/FPEOXXPECXECFDCFEOFIFCFFAMTXBSCC+S-112mos199020002010MuradAM,etal.Cancer1993;72(1):37-41.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648-2657.AjaniJA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.MedianOSinPatientsWithAdvancedGastricCancer(Mos)

化療使用的增加并未帶來轉(zhuǎn)移性胃癌患者明顯生存獲益的改善（4797cases）

BernardsN,etal.AnnOncol2013,24:3056-60胃癌是異質(zhì)性非常高的一類腫瘤每個(gè)瘤種的平均體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化MalignantFibrousHistiocytoma擴(kuò)增

缺失突變140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma體基因拷貝數(shù)變化CNAsBeroukhimR,etal.,Nature,2010;463,899-905.對(duì)來自26個(gè)組織，3,131例腫瘤標(biāo)本的高通量測(cè)序分析胃癌異質(zhì)性導(dǎo)致傳統(tǒng)方法臨床研究多遭遇失敗EXPAND10

西妥昔單抗REAL39帕尼單抗TYTAN11拉帕替尼AVAGAST安維汀22001200220032004200520062007200820092010201120122013CLASSIC7XELOXREGARD8ramucirumabV325多西他賽4ML17032/REAL2卡培他濱3FLAGSS-15ToGA6曲妥珠單抗止于II期培美曲塞索拉非尼厄洛替尼舒尼替尼吉西他濱吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依維莫司IFvs.CF伊立替康11.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.胃癌的潛在驅(qū)動(dòng)基因——？HER2

擴(kuò)增22%未知35%FGFR2

擴(kuò)增6%MET

擴(kuò)增6%EGFR擴(kuò)增2%KRAS

擴(kuò)增9%HER2

擴(kuò)增22%PIK3CA

突變10%HER2

突變5%KRAS

突變4%BRAFV600E2%BRAF

重排2%ROS1

重排1%DiscovMed.2013Jun;15(85):333-41.主要內(nèi)容胃癌的異質(zhì)性與潛在驅(qū)動(dòng)基因HER2靶點(diǎn)數(shù)據(jù)更新與探索EGFR靶點(diǎn)治療試驗(yàn)陰性的啟示和思考Met通路治療的前景VEGF通路成與敗抗PARP藥物與潛在的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)曲妥珠單抗療效數(shù)據(jù)更新匯總研究備注N主要研究方案ORR(%)mPFS(月)mOS（月）CGOG1001中國51H+XELOX66.79.2-Ryuetal.II期研究韓國55H+XELOX67.39.821.0HERBIS-1日本56H+S-1+CDDP67.97.816.0JFMC45-1102二線46H+P37.05.1

16.8Schonnemann.I期研究11H+DOC828.713.2Sato.7例轉(zhuǎn)化后手術(shù)16H+DCS10014.1中位OS未達(dá)到Sym.初步研究75歲以上老年人群13低劑量卡培他濱+H41.67.810.95.SchoennemannKR,etal.2014ASCOGIAbstract108.6.SatoY,etal.2014ASCOGIAbstract124.7.SymSJ,etal.2014ASCOGIAbstract165.H=曲妥珠單抗1.GongJF,etal.2014ASCOGIAbstract102.2.RyuMH,etal.2014ASCOGIAbstract83.3.GamohM,etal.2014ASCOGIAbstract98.4.TakahashiT,etal.2014ASCOGIAbstract79問題：HER2陽性率？個(gè)體化劑量？多項(xiàng)研究顯示胃癌HER2陽性率*在15-20%左右研究名稱設(shè)計(jì)入組人數(shù)HER2陽性率ToGA1多中心366516.0%JFMC44-11012多中心前瞻性142715.5%新輔助對(duì)HER2影響32中心20119.4%HER-EAGLE法國47中心26720.2%HER-EAGLE中國511中心73412.0%HER2表達(dá)差異性6-11118.9%HER2陽性標(biāo)準(zhǔn)*：IHC3+或IHC2+/FISH+1、BangJY,etal.Lancet2010;376:687-6972、NishikawaK,etal;2013ASCOGIAbstract10;3、WatsonS,etal;2013ASCOGIAbstract18.4、MongesG,etal;2013ASCOGIAbstract26.5、HuangD,etal;PLoSOne.2013Nov14;8(11):e80290.doi:10.13716、FisherSB,etal;2013ASCOGIAbstract54對(duì)初始內(nèi)鏡活檢HER2-的AGC患者

進(jìn)行重復(fù)內(nèi)鏡活檢以發(fā)現(xiàn)HER2+腫瘤：前瞻性研究目的：評(píng)估初始內(nèi)鏡活檢HER2結(jié)果陰性的無法切除或轉(zhuǎn)移性GC患者進(jìn)行重復(fù)內(nèi)鏡活檢的意義確定與挽救性HER2陽性(通過重復(fù)活檢)相關(guān)的可能基線因素評(píng)估含曲妥珠單抗一線化療方案的治療轉(zhuǎn)歸(獲得HER2陽性結(jié)果前根據(jù)活檢例數(shù))研究方法歷史對(duì)照：采用亞洲醫(yī)學(xué)中心2009年4月-2013年3月間接受含曲妥珠單抗一線化療方案治療的初始活檢HER2陽性的無法切除或轉(zhuǎn)移性GC患者的數(shù)據(jù)經(jīng)組織學(xué)證實(shí)無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌初始胃鏡活檢示原發(fā)腫瘤HER2-年齡≥18歲將接受針對(duì)無法切除或轉(zhuǎn)移性病變的一線化療N=183比較初始活檢HER2陽性者與重復(fù)活檢提示挽救性HER2陽性者之間含曲妥珠單抗一線化療方案的治療轉(zhuǎn)歸KandYK,etal.2014ASCOGIAbstract27.研究結(jié)果通過重復(fù)內(nèi)鏡活檢，初始內(nèi)鏡活檢結(jié)果陰性的患者中8.7%為HER2陽性結(jié)論：通過重復(fù)內(nèi)鏡活檢，初始內(nèi)鏡活檢結(jié)果陰性的患者中8.7%為HER2陽性基于對(duì)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)的挽救性HER2陽性及其重要的治療意義，建議對(duì)于初始內(nèi)鏡活檢HER2陰性的轉(zhuǎn)移性或無法切除的GC患者進(jìn)行重復(fù)內(nèi)鏡活檢以再次檢測(cè)HER2狀態(tài)初始活檢的HER2IHC評(píng)分為作出明智的重復(fù)活檢決定提供了有用的信息特征OR95%CIP值原發(fā)腫瘤部位0.261

浸潤性胃癌1

其他3.550.39-32.3Bormann類型0.261

IV1

其他3.550.39-32.3HER2IHC評(píng)分0.016

01

1或23.781.29-11.11KandYK,etal.2014ASCOGIAbstract27.0.00.20.40.60.81.00481216202428初始內(nèi)鏡活檢HER2+重復(fù)內(nèi)鏡活檢HER2+LogrankP=0.471時(shí)間(月)無疾病進(jìn)展概率HER2蛋白表達(dá)與基因擴(kuò)增的關(guān)系HER22+：約50%為ISH+ISH+：約25%為IHCHER20/1+思考：HER2基因擴(kuò)增水平是否與曲妥珠單抗療效相關(guān)？HER2基因擴(kuò)增水平

預(yù)測(cè)HER2+晚期胃癌曲妥珠單抗療效90例一線使用曲妥珠單抗治療的晚期胃癌患者納入分析；HER2/CEP17或HER2基因拷貝數(shù)界值分別設(shè)為4.7和9.4時(shí)可預(yù)測(cè)曲妥珠單抗敏感治療人群。JClinOncol.

2013Dec10;31(35):4445-52.曲妥珠單抗臨床個(gè)體化劑量探索胃癌與乳腺癌患者曲妥珠單抗血藥谷濃度比較——

乳腺癌——

胃癌胃癌患者清除率快——血藥濃度與療效的關(guān)系？根據(jù)曲妥珠單抗cycle1Cmin劃分的生存曲線晚期胃癌曲妥珠單抗血藥濃度低者療效差，如何克服？*Cmin（最小濃度）BO27798：探索曲妥珠單抗在PS評(píng)分為2的HER2陽性晚期胃癌患者最佳劑量III期試驗(yàn)既往未接受過針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌患者（PS=2）（計(jì)劃招募n=400）曲妥珠單抗起始劑量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至疾病進(jìn)展＋順鉑/卡培他濱*曲妥珠單抗起始劑量8mg/kg，之后10mg/kgq3w直至疾病進(jìn)展＋順鉑/卡培他濱**順鉑：80mg/m2d1q3w×6周期卡培他濱：800mg/m2bidd1-14q3w×6周期R主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：第1周期第21天曲妥珠單抗最小濃度（Cmin）＜12mcg/mL患者的OS、PFS、ORR，第1-11周期第21天曲妥珠單抗的Cmin，安全性ClinicalT.NCT01450696.曲妥珠單抗在中國無10mg/kg用于胃癌治療適應(yīng)癥

JGastrointestOncol2013;4(4):E19-E2268歲，男，晚期胃癌HER2：(FISH3.0,IHC2+)FOLFOX化療聯(lián)合曲妥珠單抗主要內(nèi)容胃癌的異質(zhì)性與潛在驅(qū)動(dòng)基因HER2靶點(diǎn)數(shù)據(jù)更新與探索EGFR靶點(diǎn)治療試驗(yàn)陰性的啟示和思考Met通路治療的前景VEGF通路成與敗抗PARP藥物與潛在的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)

抗EGFR通路

——啟示與探索EGFR靶向藥物III期研究匯總.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000SuntharalingamM,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA6.StudynameTreatmentlineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)EXPAND1stline卡培他濱+順鉑±西妥昔單抗87030vs.294.4vs.5.6（p=0.32）9.4vs.10.7(p=0.95)REAL31stlineEOCvs.mEOC+帕尼單抗55346vs.42（p=0.467）6vs.7.4（p=0.068）8.8vs.11.3(p=0.013)RTOG04361stlineEC放療+紫杉醇+順鉑±西妥昔單抗

344NANA2年OS率44%vs.41.7%(HR0.92P=0.7)思考：均為陰性結(jié)果。目標(biāo)人群未經(jīng)選擇?

EGFR通路、KRAS基因是否是胃癌的驅(qū)動(dòng)基因？胃癌EGFR過表達(dá)/擴(kuò)增與預(yù)后胃癌EGFR過表達(dá)率：27.4%（IHC2+/3+）；EGFR基因擴(kuò)增率：2.3%;EGFR高表達(dá)可能是胃癌

的獨(dú)立負(fù)性預(yù)后因子KimMAet.al,Histopathology

52(6):738-746,2008.—EGFRIHC-(n=368)---EGFRIHC+(n=139)思考：EGFR過表達(dá)是否與抗EGFR藥物療效相關(guān)？EGFR過表達(dá)胃癌二線研究：ENRICH含5-FU/鉑類一線進(jìn)展后的胃癌/胃食管結(jié)合部癌伊立替康:150mg/m2,every2wk+Nimotuzumab:400mg,iv,everywkR治療直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS,ORR,安全性試驗(yàn)開始日期：2013-4伊立替康：150mg/m2,iv,every2wkN=400,所有患者EGFRIHC2+/3+隨機(jī)，開放，日韓，三期對(duì)照試驗(yàn)/ct2/show/NCT01813253主要內(nèi)容胃癌的異質(zhì)性與潛在驅(qū)動(dòng)基因HER2靶點(diǎn)數(shù)據(jù)更新與探索EGFR靶點(diǎn)治療試驗(yàn)陰性的啟示和思考Met通路治療的前景VEGF通路成與敗抗PARP藥物與潛在的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)Met通路與靶向藥物

ApplemanLJ.JClinOncol2011;29:4837-4838.MET過表達(dá)與擴(kuò)增對(duì)中國胃癌患者預(yù)后的影響方法：采用IHC法對(duì)回顧性收集的石蠟包埋手術(shù)切除樣本進(jìn)行MET蛋白表達(dá)分析采用CONFIRMSP44anti-MET單克隆抗體進(jìn)行METIHC4種METIHC評(píng)分定義為如下：3+：≥50%的腫瘤細(xì)胞為強(qiáng)染色2+：≥50%的腫瘤細(xì)胞為中至較高強(qiáng)度染色，但<50%強(qiáng)染色1+：≥50%的腫瘤細(xì)胞為弱至較高強(qiáng)度染色，但<50%中至較高強(qiáng)度染色0：無染色，或<50%腫瘤細(xì)胞任一強(qiáng)度染色采用SISH法分析MET基因擴(kuò)增，MET/CEP7比≥2.2為擴(kuò)增，若<1.8則為非擴(kuò)增；研究結(jié)果：共收集442例胃腺癌樣本MET表達(dá)和擴(kuò)增METIHCIHC檢測(cè)MET表達(dá)n(%)SISH檢測(cè)MET擴(kuò)增SISH陰性，n(%)SISH陽性，n(%)0142(37.7)133(36.7)1(0.3)1141(37.4)140(38.7)0(0.0)273(19.4)71(19.6)0(0.0)321(5.5)10(2.8)7(1.9)LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53.研究結(jié)果LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53.1.000.750.500.250.0001020304050生存函數(shù)METIHC=1(n=141)，HR=1.38995CI%0.911-2.118，P=0.128METIHC=2(n=73)，HR=1.93895CI%0.193-3.148，P=0.008METIHC=3(n=21)，HR=2.10395CI%1.038-4.261，P=0.039時(shí)間(月)METIHC=0(n=142)1.000.750.500.250.0001020304050OS時(shí)間(月)生存函數(shù)METIHC=0/1+

(n=283)METIHC=2+/3+

(n=94)HR=1.6595%CI1.13-2.39P=0.0091.000.750.500.250.0001020304050OS時(shí)間(月)生存函數(shù)MET基因無擴(kuò)增MET基因擴(kuò)增HR=2.2495%CI0.90-5.59P=0.008結(jié)論：中國GEC患者切除組織中MET表達(dá)和擴(kuò)增與預(yù)后較差相關(guān)這些結(jié)果進(jìn)一步支持抗MET藥物在胃腺癌中的應(yīng)用正在進(jìn)行的Met+晚期胃癌III期研究BiomarkerScreenStudynamePhaseTreatmentlineAgentsN1stprimaryendpointMet+MetGastricIII1stlinemFOLFOX6±Onartuzumab800OSRILOMET-1III1stlineECX±

Rilotumumab

450OS問題：如何篩選患者？晚期胃癌Met陽性的標(biāo)準(zhǔn)如何確定？主要內(nèi)容胃癌的異質(zhì)性與潛在驅(qū)動(dòng)基因HER2靶點(diǎn)數(shù)據(jù)更新與探索EGFR靶點(diǎn)治療試驗(yàn)陰性的啟示和思考Met通路治療的前景VEGF通路成與敗抗PARP藥物與潛在的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)抗VEGF血管靶向藥物阿帕替尼抗血管靶向藥物治療StudynameTreatmentlineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)AVAGAST1stline卡培他濱+順鉑±貝伐單抗77446vs.37.4p=0.0326.7vs.5.3p=0.003712.1vs.10.1p=0.1REGARD2ndlineBSC±ramucirumab33549vs.23(DCR)2.1vs.1.3p<0.00015.2vs.3.8p=0.0473RAINBOW2ndline紫衫醇±

ramucirumab66528vs.16

p=0.00014.4vs.2.86p<0.00019.63vs.7.36p=0.0169NCT01512745

2nd/3ndlineBSC±

阿帕替尼2702.8vs.0p<0.00012.6vs.1.77p<0.00016.5vs.4.67p=0.0156OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.

WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2013CSCO,oralpresentation比較Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇二線治療mGC/EGJC的III期研究：RAINBOW篩查安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪分層因素：地理區(qū)域可測(cè)量vs.不可測(cè)量疾病一線治療TTP(<6vs.6個(gè)月)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL藥效學(xué)和免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個(gè)月PBO+PTXn=335mOS=7.36個(gè)月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時(shí)間(月)有效性參數(shù)RAM+PTXPBO+PTXHRP緩解率28%16%P=0.0001mPFS(月)4.402.86HR0.635P<0.0001mOS(月)9.637.36HR0.807P=0.0169WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究——未達(dá)到主要終點(diǎn)OS主要研究終點(diǎn)：OS

XP+/-Bevacizumab卡培他濱*/順鉑

(XP)+安慰劑

q3w卡培他濱*/順鉑

(XP)+安維汀

q3w局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的胃癌患者N＝774R主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS,TTP,ORR,緩解持續(xù),安全性,QoL,生物標(biāo)志AVAGAST與RAINBOW對(duì)比AVAGASTRAINBOW試驗(yàn)設(shè)計(jì)一線二線化療對(duì)照順鉑+卡培他濱紫杉醇地區(qū)分布亞洲376（