院內(nèi)獲得性肺炎的抗生素治療策略課件

院內(nèi)獲得性肺炎的抗生素治療策略北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科曹彬1醫(yī)院獲得性肺炎（HAP)的定義住院后48小時發(fā)生的肺炎發(fā)熱白細胞升高膿性分泌物胸片新出現(xiàn)的浸潤影發(fā)病率：5-10/1000次住院氣管插管病人：比例增加20倍病死率：高達70%1/3－1/2由感染直接造成病死率更高：合并菌血癥，綠膿或不動桿菌感染23HAP的感染途徑和危險因素感染途徑：口咽部定植菌的微量吸入氣管插管氣囊上方污染分泌物的積聚（VAP)危險因素：病人本身基礎(chǔ)疾病各種急慢性疾病、昏迷、營養(yǎng)不良、長期住院感染控制措施不當不洗手、呼吸治療儀器消毒不嚴各種干預(yù)措施鎮(zhèn)靜藥物、激素和免疫抑制劑、氣管插管、復雜大手術(shù)、抗生素濫用、胃管腸內(nèi)營養(yǎng)4HAP的診斷步驟第一步：是不是HAP？50例氣管插管患者：發(fā)熱、肺部浸潤影，懷疑HAP19例（38%)確診為HAP18例（36%)其他部位的感染8例（16%)沒有感染，其他原因引起的發(fā)熱。Chest1994,106:221類似HAP的其他臨床問題心衰、肺不張、肺血栓栓塞、藥物反應(yīng)、肺泡出血、ARDS診斷方法：詳細的病史詢問和體格檢查胸片（正、側(cè)位）、血氣和生化檢查血培養(yǎng)、胸水的常規(guī)檢查和培養(yǎng)5CPIS(Clinicalpneumoniainfectionscore)評分CPIS評分 0 1 2氣道分泌物 少 多 多＋膿性胸片 無浸潤 彌漫性浸潤 局灶性浸潤體溫（oC） 36.5and38.4 38.5and38.9 39or36白細胞（mm3） 4000and10000 <4000or>11000 <4000or>11000+桿狀核50%PaO2/FiO2 >240orARDS 240,無ARDS氣道吸出物 1+或沒有生長 >1+ >1+，并且同革蘭染色結(jié)果一致細菌培養(yǎng) AmRevRespirDis,1991:143,1121GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:4576HAP的診斷步驟第二步：HAP的病原菌？咯痰：直接涂片，革蘭染色、抗酸染色，為經(jīng)驗性抗生素的選擇提供線索可以為可能的耐藥菌提供藥敏結(jié)果經(jīng)氣管插管吸痰培養(yǎng)陽性僅代表上、下呼吸道的細菌定植陰性結(jié)果具有更大的臨床意義結(jié)合纖維支氣管鏡的定量培養(yǎng)：PSB>103CFU/mlBAL>104CFU/ml7HAP的診斷步驟第三步：確定HAP的嚴重程度？重癥HAP的定義：收入ICU機械通氣，或需要FIO2>35%以維持PaO2>90%CxR迅速進展，呈多葉改變，或肺空洞形成嚴重全身性感染休克(SBP<90mmHgorDBP<60mmHg)應(yīng)用血管收縮藥物>4hr尿量<20ml/h或4hr總量<80ml急性腎功能衰竭需要進行透析AmJRespirCritCareMed,1996:153,7258決定HAP預(yù)后的危險因素：高齡、疾病終末期、快速進展的致死性疾病高度耐藥細菌的感染胸片：雙側(cè)肺浸潤呼吸衰竭不恰當?shù)目股刂委煟ㄗ钪匾蛩兀琌R5.8)Torres.AmRevRespirDis1990;142:523.9HAP抗生素治療面臨的困難細菌定植－氣管支氣管炎－HAP氣道分泌物經(jīng)常培養(yǎng)出多種耐藥細菌確?？股啬芨采w所有可能的致病菌，需要廣譜抗生素在沒有感染的病人使用廣譜抗生素有害！KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.10早期選擇適當抗生素治療的影響因素藥敏和流行病學資料：病人自身定植細菌的監(jiān)測MRSA、綠膿、鮑曼不動：VAP的陽性預(yù)測值62%、52%、24%機械通氣72hr內(nèi)分離出MRSA、綠膿、鮑曼不動：有意義當?shù)兀ㄡt(yī)院、ICU病房）的耐藥菌監(jiān)測患者和臨床特點：疾病嚴重程度、基礎(chǔ)病、住院時間MRSA：抗生素使用史、激素、COPD11HAP患者的劃分:ATSConsensus（1996年）疾病嚴重程度輕中度重度危險因素危險因素表1表2表1表3表3任何時間發(fā)病任何時間發(fā)病早期發(fā)病1–4天晚期發(fā)病>4天任何時間發(fā)病否有否有12表1：輕中度醫(yī)院獲得性肺炎，無危險因素，任何時間發(fā)病，或早期發(fā)病的重度醫(yī)院獲得性肺炎*核心致病菌核心抗生素腸道革蘭陰性桿菌頭孢菌素（非假單胞）腸桿菌屬二代大腸桿菌或無抗假單胞作用的三代肺炎克氏菌-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑變形桿菌屬若青霉素過敏粘質(zhì)沙雷菌氟喹諾酮流感嗜血桿菌或克林霉素+氨曲南甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)肺炎鏈球菌*除外免疫功能抑制患者13表2：輕中度醫(yī)院獲得性肺炎，有危險因素，任何時間發(fā)病*核心致病菌加:核心抗生素加:厭氧菌克林霉素（近期腹部手術(shù)，明確誤吸）或-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑(單用)金黃色葡萄球菌+/-萬古霉素（昏迷，頭部創(chuàng)傷，糖尿病，腎功能衰竭）（直至除外耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[MRSA]）軍團菌紅霉素+/-利福平**（大劑量激素）若青霉素過敏銅綠假單胞菌按重度醫(yī)院獲得性肺炎治療（長期住ICU，使用激素，抗生素，結(jié)構(gòu)性肺疾患）*除外免疫功能抑制患者**如果明確軍團菌感染，可加用利福平14表3：重度醫(yī)院獲得性肺炎，有危險因素，早期發(fā)病，或晚期發(fā)病的重度醫(yī)院獲得性肺炎核心致病菌加:核心抗生素加:銅綠假單胞菌氨基糖甙或環(huán)丙沙星不動桿菌屬加下列一種考慮MRSA的可能有抗假單胞作用的青霉素-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢他啶或頭孢哌酮亞胺培能氨曲南**+/-萬古霉素*除外免疫功能抑制患者**氨曲南僅對腸道革蘭陰性菌有作用，如果懷疑革蘭陽性菌或流感嗜血桿菌感染，不應(yīng)與氨基糖甙類合用15早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌MSSAMRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)消化鏈球菌GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:45716住院時間<7天7天加酶抑制劑的抗生素1GC/2GC加酶抑制劑的抗生素or3GC＋氨基糖苷orFQ碳青酶烯＋氨基糖苷orFQ或加酶抑制劑的抗生素AB=0AB+AB=0AB+HAP經(jīng)驗性抗生素的選擇GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:45717早期選擇適當抗生素治療的影響因素支氣管分泌物直接鏡檢：快捷：2hr內(nèi)出結(jié)果BALF離心、革蘭染色觀察吞噬細菌的細胞比例(>2%):敏感性94%、特異性92%鏡檢結(jié)果與細菌培養(yǎng)結(jié)果比較抗生素特點和藥代動力學：氨基糖苷：優(yōu)點：殺菌劑、濃度依賴、抗生素后效應(yīng)、與內(nèi)酰胺協(xié)同缺點：血漿濃度低、肺組織穿透差、低pH環(huán)境下失活18早期選擇適當抗生素治療的影響因素抗生素特點和藥代動力學：氨基糖苷氣管內(nèi)給藥：85例VAP：全身用藥內(nèi)酰胺＋氨基糖苷妥布霉素40mgtid，氣管滴注NStid，氣管滴注GNB的清除率：68%vs31%3代、4代頭孢菌素對綠膿有活性：頭孢他啶、頭孢哌酮；對G+活性稍差對綠膿無活性，但是對MSSA活性強：頭孢曲松、頭孢噻肟19早期選擇適當抗生素治療的影響因素抗生素特點和藥代動力學：碳青酶烯：亞胺培南：對大多數(shù)G+（除MRSA和腸球菌）、G-、厭氧菌；缺點：癲癇（腎功能不全）美羅培南：G+菌活性弱于亞胺培南，但GNB強，對某些亞胺培南耐藥的綠膿有效頭孢哌酮/舒巴坦：457例腫瘤粒細胞缺乏伴發(fā)熱(EurJClinInfectDis1996,15:625)Imi500mgq6h＋van1gq12h 頭孢哌酮/舒巴坦2gq8h+van1gq12h臨床有效率73% 74%惡心、嘔吐 11% 0.5%偽膜性腸炎 5% 020早期選擇適當抗生素治療的影響因素抗生素特點和藥代動力學：氟喹喏酮：環(huán)丙沙星是對GNB（包括綠膿）活性最強的藥物組織濃度高（支氣管粘膜、中性粒細胞、肺泡巨噬細胞）即使中度敏感，仍可以用于HAP治療新氟喹喏酮（莫西沙星、加替沙星）：對G+、厭氧菌活性增高218種抗生素對12319株革蘭陰性菌總覆蓋率(1994~2002)S％222003年北京醫(yī)院、協(xié)和、北大醫(yī)院細菌室資料232003年北京醫(yī)院、協(xié)和、北大醫(yī)院細菌室資料242003年北京醫(yī)院、協(xié)和、北大醫(yī)院細菌室資料252003年北京醫(yī)院、協(xié)和、北大醫(yī)院細菌室資料262003年北京醫(yī)院、協(xié)和、北大醫(yī)院細菌室資料272003年北京醫(yī)院、協(xié)和、北大醫(yī)院細菌室資料282003年北京醫(yī)院、協(xié)和、北大醫(yī)院細菌室資料29綠膿桿菌在院內(nèi)感染G-菌中占第一位

1994-2002全國革蘭陰性菌監(jiān)測（NPRS)陳民鈞，王輝.中華醫(yī)學雜志.2003,83:37530全體標本 呼吸道常見病原菌菌

名 % 菌數(shù) 綠膿桿菌 21 2126 大腸桿菌 18 1868 肺炎克雷伯菌 14 1449 鮑曼不動桿菌 11 1066 陰溝腸桿菌 9 972 嗜麥芽胞菌 3 315 枸櫞酸桿菌屬 3 299 假單胞菌屬 2 228 不動桿菌屬 2 183 乙酸鈣不動 2 180 變形桿菌群 3 345 菌

名 % 菌數(shù) 綠膿桿菌 25 1486肺炎克雷伯菌 16 962鮑曼不動桿菌 11 677陰溝腸桿菌 10 576大腸桿菌 5 431嗜麥芽胞菌 4 233陳民鈞，王輝.中華醫(yī)學雜志.2003,83:37531綠膿桿菌敏感性

歐洲，1999(SENTRY)GalesACetal.ClinInfectDis.2001;32:S146-S155.%Susceptible321994-2002間2524株綠膿桿菌的總耐藥趨勢S%中國NPRSdata33普通病房與ICU綠膿桿菌敏感性PUMCH，1999-2003dataS％34不同抗生素使用與綠膿桿菌耐藥發(fā)生的關(guān)系綠膿桿菌是最重要的革蘭陰性致病菌任何抗生素使用均會導致綠膿桿菌的耐藥，但不同抗生素對于產(chǎn)生耐藥的危險性不同采用CoxproportionalHazardratios對這一問題進行研究頭孢他啶0.8,哌拉西林5.2(Piperacillin-tazobactam),環(huán)丙沙星9.2,亞胺培南44

CarmelliAAC,43(6):1379-138235北京協(xié)和醫(yī)院MDRP院內(nèi)感染危險因素分析病例－對照研究

時間：1999年1月－2002年12月多藥耐藥綠膿桿菌：亞胺培南、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、哌拉西林18mmforceftazidimeandcefepime,

21mmforciprofloxacin,16mmforimipenemandmeropenem,

18mmforpiperacillin.B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

36研究結(jié)果MDRP

組(n=44)

對照組(n=68)：全敏感綠膿桿菌感染B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

37表1.MDRP院內(nèi)感染危險因素單因素分析

No.(%)ofpatients PvaluesVariebles MDRP Control 年齡,mean(SD) 6019 5019 0.011*男性 26(59) 40(58.8) 0.978ICU 21(47.7) 11(16.2) 0.001*COPD/支擴 17(38.6) 9(13.2) 0.002*惡性腫瘤 8(18.2) 22(32.3) 0.089心－腦血管病 12(27.3) 15(22) 0.529APACHEII,mean(SD) 167.5 11.86.6 0.001*機械通氣 23(52.3) 7(10.3) <0.001*多種致病菌 35(79.5) 35(51.5) 0.003*15天前使用抗生素

哌拉西林 5(11.4) 11(16.2) 0.477頭孢曲松/頭孢噻肟 10(22.7) 24(35.3) 0.158頭孢他啶 10(22.7) 10(14.7) 0.279頭孢吡肟 3(6.8) 2(3) 0.616氟喹喏酮 15(34) 10(14.7) 0.016*亞胺培南/美羅培南 29(65.9) 4(5.9) <0.001*

B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

38表2.MDRP院內(nèi)感染危險因素Logistic回歸分析

Variebles Pvalue OR 95%CI 年齡60ys 0.374 10.01 0.98-1.05ICU 0.56 0.657 0.16-2.7COPD/支擴 0.182 2.96 0.602-14.56APACHEII16 0.977 1.001 0.916-1.095機械通氣 0.010* 8.19 1.65-40.7多種致病菌 0.306 2.035 0.522-2.936氟喹喏酮 0.188 2.749 0.61-12.4亞胺培南/美羅培南 <0.001* 44.8 9.16-219

B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

39ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella.

目的：限制頭孢菌素的使用是否會降低頭孢他啶耐藥的克雷伯菌發(fā)生率？500張床，2年前瞻研究，內(nèi)外科成年住院病人對照：95年不限制頭孢菌素干預(yù):96年進行，嚴格限制頭孢菌素的使用，除了兒科感染手術(shù)單劑頭孢菌素預(yù)防急性細菌性腦膜炎自發(fā)性細菌性腹膜炎淋球菌感染Rahaletal.JAMA.1998;280:1233-1237.40Rahaletal.JAMA.1998;280:1233-1237.55581971995所有頭孢菌素(gms)亞胺培南(gms)19961106474%Change-80141ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella.

41Rahal,etal.JAMA.1998;280:1233.NumberofpatientswithESBL對頭孢菌素耐藥的肺炎克雷伯菌

比例下降42但是，卻以對泰能耐藥的綠膿桿菌的增加

為代價！Rahal,etal.JAMA.1998;280:1233.Numberofpatientswith

imipenem-resistantPaeruginosa限制頭孢菌素的使用，直接導致亞胺培南的使用量增加了140%43Rahal的反思Rahal,etal.CID.2003;36:1271.44綠膿桿菌感染：慎重使用亞胺培南！理由：亞胺培南最容易產(chǎn)生耐藥。哌拉/三唑－泰能在HAP和腹膜炎的比較。治療失敗率(%) 哌拉/三唑 泰能 pHAP 17% 29% 0.09急性腹膜炎 5% 7%

綠膿桿菌HAP 10% 50% 0.004綠膿桿菌耐藥 1/21 12/24另兩項綠膿桿菌肺炎的臨床研究中，泰能的療效分別比頭孢他啶和環(huán)丙沙星差?。∟orrby.JantimicrobChemother1993,927;Fink.AntimicrobAgentsChemother1994,547)(JaccardCetal.AAC1998，2966)45綠膿桿菌感染：慎重使用亞胺培南！呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP)中亞胺培南的使用原則（Trouillet.AmJRespirCritCareMed.1998，157:531）近兩周使用過廣譜抗生素，有多藥耐藥綠膿桿菌感染的危險機械通氣時間7天其它情況下，抗綠膿桿菌的頭孢菌素，單用或聯(lián)合一種氨基糖苷類。46綠膿桿菌感染：聯(lián)合治療的爭議1972-1981年。410例綠膿桿菌菌血癥（70%為中性粒細胞缺乏）

治療方案

治愈率（％）氨基糖苷類(128) 29內(nèi)酰胺類(90) 71聯(lián)合用藥(156) 72不恰當治療(36) 14 Bodeyetal.ArchIntMed198547綠膿桿菌感染：聯(lián)合治療的爭議1992-1996年，芬蘭。134例綠膿桿菌菌血癥

治療方案 病例數(shù) 死亡率％氨基糖苷類 38 55內(nèi)酰胺類 21 29聯(lián)合用藥 41 27環(huán)丙沙星 11 9 KuikkaAetal.MicrobioInfectDis1985，701-848200例綠膿桿菌菌血癥在合并院內(nèi)獲得性肺炎（HAP)的患者中單藥治療組：病死率88%（7/8）聯(lián)合治療組：病死率35%（7/20）

HilfM，etal，AmJMed，1989，87:54049歐洲、多中心、隨機臨床試驗129例腫瘤、粒細胞缺乏患者，革蘭陰性菌敗血癥Azlocillin＋amikacinCeftazidime+amikacin3天Ceftazidime+amikacin9天：療效最好在綠膿桿菌敗血癥中，治療成功率Ceftazidime+amikacin3天：38%（5/13）Ceftazidime+amikacin9天：89%（8/9）

EORTCInternationalAntimirobialtherapy.NEnglJMed，1987，317:169250內(nèi)酰胺類與內(nèi)酰胺類＋氨基糖苷

薈萃分析研究對象：非粒細胞缺乏sepsis革蘭陰性菌

Nstudies Npatients MTvs-AgCT Relativerisk(95%CI)Allcausefatality 43 5527 0.9(0.77-1.06)Treatmentfailure 63 6616 0.87(0.78-0.97)*Bacterialsuperinfection 27 3085 0.79(0.59-1.06)Bacterialcolonization 14 1635 0.86(0.63-1.17)Adverseevents 39 4945 0.91(0.80-1.04)Nephtotoxicity 45 5213 0.36(0.28-0.47)* PaulMetal.43rdICAACL-621，200351綠膿桿菌感染：治療原則首先區(qū)別定植和感染綠膿桿菌感染單藥/聯(lián)合治療的爭論還沒有結(jié)束。缺乏嚴格的大規(guī)模、隨機、對照臨床實驗下列情況下考慮聯(lián)合治療綠膿桿菌肺炎合并菌血癥感染性心內(nèi)膜炎在細菌耐藥高發(fā)地區(qū)，先聯(lián)合用藥，等藥敏結(jié)果明確后

再考慮是否停用一種藥物。權(quán)衡利弊，使用多粘菌素52多藥耐藥綠膿桿菌感染的治療選擇多藥耐藥的綠膿桿菌和不動桿菌，polymyxinB和polymyxinE（colistin)可能是最后而又無奈的選擇。KwaSingaporeGeneralHospital（43rdICAACk-701)26例PolymyxinB25萬－75萬uivBid，平均15.8天細菌清除率53.8%；臨床有效率96.2%毒性小:治療前后血肌苷無顯著性差別NewYorkColumbia-PresbyterianMedicalCenter（43rdICAACk-702)20例PolymyxinB，平均19.6天毒性小:腎毒性5%53限制某些抗生素的使用是否會降低

綠膿桿菌的耐藥率？

回顧性研究對照：95年－96年，不限制干預(yù):1998-2000年，頭孢他啶用量減少44%亞胺培南減少用量18%氨曲南用量增加57%環(huán)丙沙星、妥布霉素變化不大Regaletal.Pharmocotherapy.2003;23:618-24.54限制某些抗生素的使用是否會降低

綠膿桿菌的耐藥率？

Regaletal.Pharmocotherapy.2003;23:618-24.55－內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑替換頭孢菌素對細菌耐藥的影響抗生素策略：限制頭孢菌素、亞胺培南、克林霉素的使用增加－內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑的量結(jié)果：MRSA感染率下降（21.9－17.2/1000discharges;p=0.03)頭孢他啶耐藥的肺炎克雷伯菌下降（8.6－5.7/1000discharges;p=0.02)Landmanetal.ClinInfectDis.1999;28:1062-6.56循環(huán)使用抗菌素策略

一項為期4年的前瞻性臨床研究

（AmJRespirCritCareMed2000;162(3pt2):837）法國Bordeaux大學教學醫(yī)院MICU。共納入3,455例呼吸機相關(guān)肺炎（VAP），為期4年。策略：抗菌素循環(huán)使用，限制以前常用的環(huán)丙沙星和頭孢他啶經(jīng)驗用藥。其他抗生素“輪換”：阿莫西林/克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢吡肟每種1個月?？赏瑫r選用一種氨基糖苷類抗生素。萬古霉素的使用參照ATS指南。結(jié)論：在VAP致病菌中綠膿桿菌、洋蔥霍爾伯德菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌分離率降低；耐藥率減少，敏感性增加。對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌的分離率增加（40％升到60％〕。57不動桿菌院內(nèi)感染不動桿菌院內(nèi)感染的危險因素:機械通氣、靜脈導管Late-onsetHAP：5－7天后不動桿菌天然對多種抗生素耐藥－內(nèi)酰胺酶：98％產(chǎn)頭孢菌素酶氨基糖苷修飾酶：28％金屬酶：OXA、IMP、VIMPBPs結(jié)構(gòu)改變581994-2001間1304株鮑曼不動桿菌的總耐藥趨勢59舒巴坦在不動桿菌感染中的價值本身是一種－內(nèi)酰胺酶的抑制劑:克拉維酸三唑巴坦同時還是一種合成的－內(nèi)酰胺抗生素化學結(jié)構(gòu)上：與氨基青霉素（Aminopenicillins)相似體外對不動桿菌／脆弱擬桿菌有高活性而頭孢菌素往往無效作用機理：與PBPs結(jié)合60氨芐西林／舒巴坦對不動桿菌的體外活性Study Country Ampiillin/sulbactam ComparatorsMurrayetal,1994 NorthAmerica 81.4% Imipenem100%; USA piperacillin/tazobactam66.8% ceftazidime64.7% ciprofloxacin63.4%Garcia-Arata,1996 Europe 97% Carbapenems99% Spain piperacillin/tazobactam60% ceftazidime25%Shietal,1996 Asia 66.5% Imipenem98.7%; Taiwan piperacillin/tazobactam55.6% ciprofloxacin96.8% ceftazidime55.8%61氨芐西林／舒巴坦治療不動桿菌的臨床研究呼吸機相關(guān)肺炎:WoodGC,etal.CID;2003,34:142577例VAP氨芐西林／舒巴坦治療組：14例；成功率93％亞胺培南／西司他丁組：63例；成功率83％（p>0.05)另外，病死率、機械通氣時間、ICU時間、總住院時間兩組無差別敗血癥：JellisonTK,etal.Pharmocotharapy2001,21:142 氨芐西林 亞胺培南／西司他丁 p值病例數(shù) 30 18菌血癥持續(xù)時間 4d 2d p