醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)實驗研究設(shè)計詳解演示文稿

醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)實驗研究設(shè)計詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有83頁\編于星期六\22點（優(yōu)選）醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)實驗研究設(shè)計當(dāng)前第2頁\共有83頁\編于星期六\22點實驗研究設(shè)計根據(jù)研究對象不同又可分為動物實驗(animalexperimentdesign)

以實驗動物和實驗樣品為對象臨床試驗(clinicaltrialdesign)

以患者為對象現(xiàn)場試驗(fieldtrial)

以自然人群為對象當(dāng)前第3頁\共有83頁\編于星期六\22點當(dāng)前第4頁\共有83頁\編于星期六\22點當(dāng)前第5頁\共有83頁\編于星期六\22點主要內(nèi)容實驗研究設(shè)計的原則實驗設(shè)計的基本內(nèi)容常用的實驗設(shè)計類型臨床試驗設(shè)計當(dāng)前第6頁\共有83頁\編于星期六\22點第一節(jié)實驗設(shè)計的原則當(dāng)前第7頁\共有83頁\編于星期六\22點實驗設(shè)計三原則貫徹以下三原則是控制誤差和偏倚的重要措施：隨機(jī)化原則（randomization)設(shè)立對照(control)足夠的樣本含量（重復(fù)性原則）(replication)當(dāng)前第8頁\共有83頁\編于星期六\22點一、對照原則是控制實驗中其它非實驗影響因素和偏倚不可缺少的重要手段。根據(jù)研究目的設(shè)立恰當(dāng)?shù)膶φ?，如?）空白對照（blankcontrol）（2）實驗對照（experimentalcontrol）

（3）標(biāo)準(zhǔn)對照（standardcontrol）（4）自身對照（selfcontrol）（5）相互對照（mutualcontrol）當(dāng)前第9頁\共有83頁\編于星期六\22點對照的綜合運用在一項研究中，為了排除重要非實驗因素的影響，往往會選擇多種類型的對照。研究兩種不同劑量的γ射線照射下小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)變化情況，實驗設(shè)計成以下四組：空白對照組、假照射組（如一般的日光燈照射）、劑量1γ射線照射組、劑量2γ射線照射組。同時使四組小鼠在受到體重、窩別等重要的非實驗因素的影響方面均衡一致。當(dāng)前第10頁\共有83頁\編于星期六\22點空白組的設(shè)立是為了反映小鼠在不接受任何照射下的生物體狀態(tài)；假照射組反映在一般照射的狀態(tài)下小鼠的生物體狀態(tài)，在該研究中屬于實驗對照。兩種劑量之間構(gòu)成了相互對照。如果沒有假照射組作為實驗對照，即使接受了不同劑量的γ射線照射后的兩組小鼠外周血白細(xì)胞含量之間的差別，那么此實驗結(jié)果僅能說明γ射線的劑量不同，對外周血白細(xì)胞的含量影響不同，而不能說明“用γ射線照射與用非γ射線照射”對外周血白細(xì)胞含量的影響之間的差別.如果沒有空白對照組，就不能說明“照射與否”這一因素對實驗結(jié)果的影響有多大。當(dāng)前第11頁\共有83頁\編于星期六\22點隨機(jī)化原則

是指采用隨機(jī)的方式，使每個受試對象均有同等的機(jī)會被抽取或分配到實驗組和對照組隨機(jī)抽樣：機(jī)會相等隨機(jī)分配：隨機(jī)分配到組，提高組間可比性實驗順序隨機(jī)：實驗順序?qū)Ω鲗Ρ冉M效應(yīng)影響均衡

當(dāng)前第12頁\共有83頁\編于星期六\22點重復(fù)原則指在相同實驗條件下進(jìn)行多次實驗或觀察主要包括以下兩方面:對多個受試對象進(jìn)行實驗：普遍性，保證樣本量對同一受試對象進(jìn)行重復(fù)觀測：血壓測量重復(fù)三次當(dāng)前第13頁\共有83頁\編于星期六\22點均衡的原則對非試驗因素的條件加以控制，使試驗組的非處理因素和對照組的非處理因素均衡一致應(yīng)盡量設(shè)立同期對照(concurrentcontrol)或平行對照(parallelcontrol)當(dāng)前第14頁\共有83頁\編于星期六\22點例某醫(yī)生欲觀察某中藥對慢性支氣管炎的預(yù)防效果，設(shè)計時在城市某工廠選擇工人100名服用該中草藥，在農(nóng)村選擇某鄉(xiāng)農(nóng)民100名作對照，不服用此藥。結(jié)果是城市慢性支氣管炎患者明顯較少，而農(nóng)村慢性支氣管炎患者增加，由此得出該中草藥有防治慢性支氣管炎的作用。

該結(jié)論合理嗎？為什么？當(dāng)前第15頁\共有83頁\編于星期六\22點修改將城市100名工人分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用將農(nóng)村100名農(nóng)民分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用當(dāng)前第16頁\共有83頁\編于星期六\22點實驗設(shè)計的基本內(nèi)容（1）建立研究假設(shè)（2）明確受試對象的范圍和數(shù)量（3）確立處理因素（4）明確觀察指標(biāo)（5）確定實驗設(shè)計的類型（6）控制誤差和偏倚

當(dāng)前第17頁\共有83頁\編于星期六\22點當(dāng)前第18頁\共有83頁\編于星期六\22點（一）建立研究假設(shè)根據(jù)研究目的確定研究假設(shè):主要問題(primaryquestion)

一項研究所要解決的問題，也就是實驗的目的次要問題

(secondaryquestion)

用于補充說明及完善研究問題主要問題絕經(jīng)期婦女鈣干預(yù)試驗及相關(guān)因素研究

次要問題對于不同鈣劑量組對絕經(jīng)期婦女骨密度的影響

？受試對象的依從性如何？

當(dāng)前第19頁\共有83頁\編于星期六\22點（二）明確受試對象納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)當(dāng)前第20頁\共有83頁\編于星期六\22點受試對象應(yīng)滿足的兩個基本條件對處理因素敏感反應(yīng)必須穩(wěn)定其次,為使研究結(jié)果具有普遍性和推廣價值,須保證受試對象的同質(zhì)性(homogeneity)和代表性。當(dāng)前第21頁\共有83頁\編于星期六\22點應(yīng)注意納入那些對處理因素的效應(yīng)反映靈敏的患者，排除無反應(yīng)對象的干擾;應(yīng)排除可能受到處理措施損害的特殊人群;納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)用條文明確規(guī)定，成為書面形式，并讓所有參與研究的醫(yī)務(wù)工作者都知道，以便認(rèn)真執(zhí)行。

確定納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意的問題當(dāng)前第22頁\共有83頁\編于星期六\22點研究對象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：在哈爾濱居住滿5年以上；年齡在50-65歲之間；完全自然停經(jīng)達(dá)1年及以上的絕經(jīng)期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：有排除與鈣代謝或者影響鈣吸收的相關(guān)疾病者，排除有骨骼健康相關(guān)的疾病者。如行過卵巢手術(shù)、停經(jīng)前子宮切除術(shù)、部分胃腸切除術(shù)、甲狀腺切除術(shù)者；如有消化吸收不良癥、冠心病、中風(fēng)、糖尿病、癌癥、甲狀腺或甲狀旁腺疾病、慢性肝病或者慢性腎病等疾病者；如近期服用過雌激素、連續(xù)服用藥物超過1個月者；如不會長期居于本市者；如對奶粉不耐受者等。當(dāng)前第23頁\共有83頁\編于星期六\22點剔除標(biāo)準(zhǔn)在試驗開始或進(jìn)行過程中，若發(fā)現(xiàn)不適合納入標(biāo)準(zhǔn)或應(yīng)當(dāng)排除的病例，則應(yīng)剔除，否則將會影響今后的統(tǒng)計分析，實際上是排除標(biāo)準(zhǔn)的完善與補充。如在試驗開始后發(fā)現(xiàn)化驗結(jié)果、某種特殊檢查結(jié)果不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等。當(dāng)前第24頁\共有83頁\編于星期六\22點明確受試對象的數(shù)量就是估計樣本含量，一般根據(jù)主要觀測指標(biāo)來確定(見第19章）樣本含量過小，統(tǒng)計推斷效能低樣本含量過大，增加研究成本隨機(jī)抽取哈爾濱市紅旗社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心管轄范圍內(nèi)373名絕經(jīng)期婦女，篩查后招募符合標(biāo)準(zhǔn)者282名。

當(dāng)前第25頁\共有83頁\編于星期六\22點處理因素又稱受試因素，是研究者根據(jù)研究目的而施加給受試對象的特定實驗措施

(如試驗中給予的某種試驗藥物，實行某種手術(shù)等)。處理因素標(biāo)準(zhǔn)化非處理因素，如:混雜因素(confounder)（三）確定處理因素當(dāng)前第26頁\共有83頁\編于星期六\22點處理因素——鈣干預(yù)四組分別給予含鈣不同但均強化維生素D后的奶粉(雀巢公司生產(chǎn))，早晚各一袋沖水服用。

A組服用奶粉鈣含量是600mg/100g，B組服用奶粉鈣含量是300mg/100g，C組服用奶粉鈣含量是900mg/100g，D組信息干預(yù)組，將參與者各項檢查結(jié)果均反饋給本人，告知本人健康狀況，尤其是骨密度信息，并指導(dǎo)膳食。當(dāng)前第27頁\共有83頁\編于星期六\22點（四）明確觀察指標(biāo)及測量方式客觀性較強準(zhǔn)確度和精密度靈敏度和特異度當(dāng)前第28頁\共有83頁\編于星期六\22點準(zhǔn)確度(accuracy)是觀察值與真值的接近程度。精密度(precision)是在重復(fù)觀察時，觀察值與其平均值的接近程度。靈敏度(sensitivity)反映其檢出真陽性的能力，靈敏度高的指標(biāo)能將處理因素的效應(yīng)比較敏感地顯示出來特異度(specificity)反映其鑒別真陰性的能力，特異度高的指標(biāo)不易受混雜因素的干擾當(dāng)前第29頁\共有83頁\編于星期六\22點鈣干預(yù)試驗觀察指標(biāo)骨密度檢測，與哈爾濱市骨傷科醫(yī)院合作，該醫(yī)院有目前國際先進(jìn)美國Norland公司生產(chǎn)雙能X線骨密度儀，腰椎(腰椎L2-L4)，左側(cè)股骨(股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward三角)，全身三個大部位，可獲得與骨密度有關(guān)的T值、Z值、BMD、骨礦物質(zhì)含量(bonemineralcontents,BMC)等指標(biāo)。T值是將測得的骨密度值與同性別、同種族的正常人群骨峰值比較得出的值；Z值是將測得的骨密度值與同年齡、同性別、同同種族的正常人群比較得出的值；BMD=BMC/面積血液生化指標(biāo)檢測及尿液離子檢測，于調(diào)查當(dāng)天采集絕經(jīng)期婦女的空腹血，經(jīng)離心后抽取血清，檢測各項生化指標(biāo)；同時收集24小時尿液，檢測尿液離子的水平，樣品的檢測均是在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗科進(jìn)行。當(dāng)前第30頁\共有83頁\編于星期六\22點（五）控制誤差和偏倚任何實驗研究結(jié)果均可能受兩種因素的影響真正由于處理因素作用的影響各種誤差和偏倚(bias)的干擾當(dāng)前第31頁\共有83頁\編于星期六\22點誤差(error)概念：試驗中的原始數(shù)據(jù)與真實值之差，樣本的統(tǒng)計量與參數(shù)之差統(tǒng)稱為誤差。誤差分為兩大類非隨機(jī)誤差隨機(jī)誤差當(dāng)前第32頁\共有83頁\編于星期六\22點非隨機(jī)誤差非隨機(jī)誤差又可分為兩種：非系統(tǒng)誤差：在試驗過程中研究者由于偶然的失誤造成的誤差，這種誤差亦稱為過失誤差。系統(tǒng)誤差：系統(tǒng)誤差的值是恒定不變的，或者是按一定的規(guī)律變化。當(dāng)前第33頁\共有83頁\編于星期六\22點隨機(jī)誤差概念：是無規(guī)律性、不恒定的隨機(jī)性變化的誤差，亦稱偶然誤差，抽樣誤差就是其中的一種。隨機(jī)誤差不可避免正或負(fù)，無一定規(guī)律性。有些隨機(jī)誤差可能被認(rèn)識而加以控制。當(dāng)前第34頁\共有83頁\編于星期六\22點偏倚(bias)概念：偏倚是指在臨床試驗中由于某些非試驗因素的干擾所形成的系統(tǒng)誤差，并歪曲了處理因素的真實效果偏倚是一種系統(tǒng)誤差偏倚只能進(jìn)行控制而不可能完全避免當(dāng)前第35頁\共有83頁\編于星期六\22點試驗中可能出現(xiàn)的偏倚偏倚的分類形式很多，現(xiàn)選用按臨床試驗的各階段分為：選擇性偏倚(selectionbias)測量性偏倚(measurementbias)混雜性偏倚(confoundingbias)當(dāng)前第36頁\共有83頁\編于星期六\22點選擇性偏倚概念：由于納入觀察對象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚。防止選擇性偏倚的措施：正確擬定觀察對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)采用分層抽樣的方法正確設(shè)立對照貫徹隨機(jī)化原則當(dāng)前第37頁\共有83頁\編于星期六\22點測量性偏倚概念：在實驗過程中對研究對象進(jìn)行觀察或測量時產(chǎn)生的偏倚。當(dāng)前第38頁\共有83頁\編于星期六\22點常見的測量性偏倚沾染(contamination)和干擾(co-intervention)依從(compliance)和非依從(noncompliance)

失訪(losttofollow-up)

檢查和診斷結(jié)果的不一致(disagreement)

觀察記錄的失誤當(dāng)前第39頁\共有83頁\編于星期六\22點防止測量偏倚的措施盲法(blindmethod)簽定臨床試驗合同檢查試驗對象的依從性注意醫(yī)德定期檢查研究記錄評價判斷的一致性當(dāng)前第40頁\共有83頁\編于星期六\22點混雜性偏倚(confoundingbias)在數(shù)據(jù)分析階段，由于某些非試驗因素與試驗因素同時并存影響到實驗結(jié)果，這種由非處理因素造成的偏倚，即混雜偏倚，簡稱混雜。當(dāng)前第41頁\共有83頁\編于星期六\22點防止混雜偏倚的措施分層貫徹隨機(jī)化原則配伍組設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)化法

Mantel-Haenszel卡方檢驗協(xié)方差分析

當(dāng)前第42頁\共有83頁\編于星期六\22點鈣干預(yù)試驗質(zhì)量控制調(diào)查員培訓(xùn)，調(diào)查流程、交流技巧等培訓(xùn)，調(diào)查表條目進(jìn)行詳細(xì)的解釋，強調(diào)調(diào)查時的注意事項，并于調(diào)查前每位調(diào)查員認(rèn)真填寫一份調(diào)查問卷，針對問卷中存在的問題進(jìn)行討論，形成統(tǒng)一理解。調(diào)查表的信度和效度檢驗，F(xiàn)FQ調(diào)查表即所用食物頻率調(diào)查問卷已經(jīng)經(jīng)過信度和效度檢驗[49]，能夠正確并有效的評估膳食情況。形象使用容器，調(diào)查過程中有關(guān)于食物頻率調(diào)查部分，使用到關(guān)于個、碗、杯、勺等容器，為統(tǒng)一認(rèn)識，于調(diào)查當(dāng)日在調(diào)查現(xiàn)場擺放好大小不同的各種碗、勺、杯等容器，以方便調(diào)查者和被調(diào)查者辨認(rèn)。調(diào)查表審核，每天調(diào)查完成后，有專人負(fù)責(zé)審核當(dāng)日所調(diào)問卷，若存在問題及時與調(diào)查員溝通或電聯(lián)被調(diào)查者，以保證調(diào)查資料的準(zhǔn)確性；數(shù)據(jù)的錄入與雙向比對，收回調(diào)查問卷后，采用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，實行雙向數(shù)據(jù)錄入和比對，保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量。血樣、尿樣收集及檢測，血樣尿樣的采集和保存均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，由專業(yè)護(hù)士人員采集，同時有課題組人員隨行監(jiān)督，以免發(fā)生錯亂現(xiàn)象；檢測儀器為哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗科正在使用的檢測器，符合質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前第43頁\共有83頁\編于星期六\22點（六）確定實驗設(shè)計類型完全隨機(jī)設(shè)計配對設(shè)計隨機(jī)區(qū)組設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計當(dāng)前第44頁\共有83頁\編于星期六\22點隨機(jī)分組方法隨機(jī)化應(yīng)貫穿于實驗研究的全過程，包括受試對象的選取、分組以及實驗實施過程均應(yīng)遵循隨機(jī)化原則。當(dāng)前第45頁\共有83頁\編于星期六\22點2.配對隨機(jī)化和區(qū)組隨機(jī)化配對隨機(jī)化（pairedrandomization）是將受試對象首先按一定的相同或相近的條件（稱為配對因素）配成對，再將每對中的兩個受試對象隨機(jī)分配到兩個不同的處理組中。區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）是配對隨機(jī)化的擴(kuò)展，當(dāng)處理措施在兩個以上時，與處理組數(shù)相等的受試對象按一定的條件（稱為區(qū)組因素）相同或相近配成區(qū)組（block，也稱為配伍或單位組），在區(qū)組內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化，受試對象隨機(jī)分配到不同的處理組中，接受不同的處理。

當(dāng)前第46頁\共有83頁\編于星期六\22點3.分層隨機(jī)化（stratifiedrandomization）

為使某些已知的、對觀察結(jié)果影響較大的非處理因素在各組間盡可能一致，先根據(jù)這些因素進(jìn)行分層，然后在每一層內(nèi)通過完全隨機(jī)化分組，稱為分層隨機(jī)化。分層隨機(jī)化的層數(shù)不宜過多

當(dāng)前第47頁\共有83頁\編于星期六\22點常見的隨機(jī)化問題將隨便、隨意當(dāng)作隨機(jī)在動物分組時將先抓到的小鼠放在一籠，后抓到的放另一籠，表面看來未進(jìn)行挑選。結(jié)果先抓到的多為不活潑的或雌性的，而最后抓到的多為活潑的或雄性的。這不是隨機(jī)，而是隨意，隨意往往會帶來系統(tǒng)誤差。在病人分組時，如為突出被試因素的效果，將輕患者安排在實驗組，重病人安排在對照組，這是隨意，隨意實質(zhì)是弄虛作假。有些“回顧性”的臨床總結(jié)報告，在撰寫論文之前并無嚴(yán)格的試驗設(shè)計，而是搜集手頭已有的可得病例資料，能夠獲得多少病例就用上多少，然后再去拼湊對照組，根本談不上隨機(jī)抽樣與隨機(jī)分配處理因素。當(dāng)前第48頁\共有83頁\編于星期六\22點---對隨機(jī)的含義不理解對老年人胃癌術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分析，并與青壯年患者進(jìn)行對比，在“材料與方法”中卻寫到“收集本院××年至××年胃癌住院手術(shù)患者139例，隨機(jī)分為老年組(>60歲)47例和非老年組

92例?！贝俗髡呤菍⒒颊甙茨挲g分組，而不是隨機(jī)分成老年和非老年組。某作者用靜注丙種球蛋白治療新生兒

HIE，并與常規(guī)處理做對照，文中寫到“為觀察丙球?qū)?/p>

HIE的治療效果，將

1995年入院的部分患兒用丙球治療，接受丙球治療為觀察組，常規(guī)處理的為對照組”。這是作者在總結(jié)病例資料進(jìn)行的分類分組，正確的做法應(yīng)該是在接受治療前將患兒進(jìn)行隨機(jī)分組。當(dāng)前第49頁\共有83頁\編于星期六\22點第三節(jié)常用實驗設(shè)計類型

根據(jù)研究目的，處理因素的多少，并結(jié)合專業(yè)要求、物質(zhì)支持等選擇適合的設(shè)計方案若考察單個處理因素的效應(yīng)，可選用完全隨機(jī)設(shè)計、配對設(shè)計、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計或交叉設(shè)計若考察多個處理因素的效應(yīng)，可選用析因設(shè)計、正交設(shè)計等方案當(dāng)前第50頁\共有83頁\編于星期六\22點一、完全隨機(jī)設(shè)計（completelyrandomizeddesign）

又稱簡單隨機(jī)設(shè)計（simplerandomizeddesign），是最為常見的一種考察單因素兩水平或多水平效應(yīng)的實驗設(shè)計方法。采用完全隨機(jī)分組的方法將同質(zhì)的受試對象分配到各處理組，觀察其實驗效應(yīng)。各組樣本含量相等時，稱為平衡設(shè)計（balanceddesign）；樣本量不等時，稱非平衡設(shè)計（unbalanceddesign）。平衡設(shè)計效率較高

當(dāng)前第51頁\共有83頁\編于星期六\22點擬將12只大鼠隨機(jī)分入甲、乙兩組，每組6名。

完全隨機(jī)化分組

（1）編號（2）取隨機(jī)數(shù)（3）確定組別

當(dāng)前第52頁\共有83頁\編于星期六\22點完全隨機(jī)設(shè)計優(yōu)點是設(shè)計簡單，易于實施，出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)（missingvalue）時仍可進(jìn)行統(tǒng)計分析。缺點是小樣本時，可能均衡性較差，誤差較大。與隨機(jī)區(qū)組設(shè)計相比，效率較低。統(tǒng)計方法：如果資料滿足正態(tài)分布、數(shù)據(jù)間獨立、各處理組方差齊的條件，可以采用獨立樣本t檢驗或方差分析等；若不滿足，可采用獨立樣本比較的秩和檢驗。當(dāng)前第53頁\共有83頁\編于星期六\22點二、配對設(shè)計配對設(shè)計（paireddesign）是將受試對象按一定條件配成對子，再將每對中的兩個受試對象隨機(jī)分配到不同處理組。據(jù)以配對的因素應(yīng)為可能影響實驗結(jié)果的主要混雜因素。在動物實驗中，常將窩別、性別、體重等作為配對因素；在臨床試驗中，常將病情、性別、年齡等作為配對因素。當(dāng)前第54頁\共有83頁\編于星期六\22點符合實驗要求的大白鼠按性別、體重等配對對子1對子2對子nTCTCTC······圖3隨機(jī)對照配對設(shè)計示意圖（T：試驗，C：對照）當(dāng)前第55頁\共有83頁\編于星期六\22點配對設(shè)計主要情形將兩個條件相同或相近的受試對象配成對子，通過隨機(jī)化，使對子內(nèi)個體分別接受兩種不同的處理同一受試對象（人或標(biāo)本）的兩個部分配成對子，分別隨機(jī)地接受兩種不同的處理自身前后配對當(dāng)前第56頁\共有83頁\編于星期六\22點配對設(shè)計和完全隨機(jī)設(shè)計相比，其優(yōu)點在于可增強處理組間的均衡性、實驗效率較高；其缺點在于配對條件不易嚴(yán)格控制，當(dāng)配對失敗或配對欠佳時，反而會降低效率。配對的過程還可能將實驗時間延長。假設(shè)檢驗方法：如果對子的差值服從正態(tài)分布，可以采用配對設(shè)計資料的t檢驗或隨機(jī)區(qū)組設(shè)計方差分析等；若對子間差值不服從正態(tài)分布，可采用符號秩和檢驗

當(dāng)前第57頁\共有83頁\編于星期六\22點三、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計又稱單位組設(shè)計、配伍組設(shè)計。它實際上是配對設(shè)計的擴(kuò)展，通常是將受試對象按性質(zhì)（如動物的性別、體重，患者的病情、性別、年齡等非處理因素）相同或相近分為b個區(qū)組（或稱單位組、配伍組），再將每個區(qū)組中的k個受試對象隨機(jī)分配到k個處理組。設(shè)計時應(yīng)遵循“區(qū)組間差別越大越好，區(qū)組內(nèi)差別越小越好”的原則。當(dāng)前第58頁\共有83頁\編于星期六\22點圖14-2隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的示意圖當(dāng)前第59頁\共有83頁\編于星期六\22點區(qū)組隨機(jī)化（1）形成區(qū)組并編（2）取隨機(jī)數(shù)（3）確定組別例14-2為研究四種劑量的碘對小白鼠脾臟的影響，將40只小白鼠的體重作為區(qū)組因素，試作隨機(jī)分配處理。當(dāng)前第60頁\共有83頁\編于星期六\22點隨機(jī)區(qū)組設(shè)計資料的假設(shè)檢驗方法：如果資料滿足正態(tài)分布、數(shù)據(jù)間獨立、各處理組方差齊的條件，可以采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計資料的方差分析若不滿足，可采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計資料的秩和檢驗當(dāng)前第61頁\共有83頁\編于星期六\22點四、交叉設(shè)計交叉設(shè)計（cross-overdesign）是一種特殊的自身對照設(shè)計，它按事先設(shè)計好的實驗次序（sequence），在各個時期（period）對受試對象先后實施各種處理，以比較處理組間的差異。受試對象可以采用完全隨機(jī)化或分層隨機(jī)化的方法來安排。當(dāng)前第62頁\共有83頁\編于星期六\22點當(dāng)前第63頁\共有83頁\編于星期六\22點交叉設(shè)計的優(yōu)點一是節(jié)約樣本含量二是能夠控制個體差異和時間對處理因素的影響，故效率較高三是在臨床試驗中，每個受試對象均接受了各種處理（如試驗藥和對照藥），因此均等地考慮了每個患者的利益。當(dāng)前第64頁\共有83頁\編于星期六\22點交叉設(shè)計的缺點一是每個處理時間不能太長，因在同一受試對象上作了多種處理，處理和清洗階段過長會導(dǎo)致整個試驗周期過長，受試對象中斷試驗；二是當(dāng)受試對象的狀態(tài)發(fā)生根本變化時，如死亡、治愈等，后一階段的處理將無法進(jìn)行；三是受試對象一旦在某一階段退出試驗，就會造成該階段及其以后的數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計分析的困難。當(dāng)前第65頁\共有83頁\編于星期六\22點進(jìn)行交叉設(shè)計應(yīng)當(dāng)注意：（1）盡可能采用盲法，以提高受試對象的依從性，避免偏倚。（2）不宜用于具有自愈傾向或病程較短的疾病研究。在慢性病觀察過程中，應(yīng)盡量保持條件的可比性。當(dāng)前第66頁\共有83頁\編于星期六\22點五、析因設(shè)計（factorialdesign）

是將兩個或多個處理因素的各水平進(jìn)行組合，對各種可能的組合都進(jìn)行實驗，從而探討各處理因素的主效應(yīng)（maineffect）以及各處理因素間的交互作用（interaction）。析因設(shè)計考慮各因素所有水平的全面組合，故又稱完全交叉分組實驗設(shè)計。

當(dāng)前第67頁\共有83頁\編于星期六\22點析因設(shè)計模式當(dāng)觀察個k處理因素，每個因素均有m個水平時，共有mk種組合，簡記為析因設(shè)計當(dāng)前第68頁\共有83頁\編于星期六\22點*探討貝那普利聯(lián)合應(yīng)用氯沙坦是否可預(yù)防環(huán)孢素A的慢性腎毒性，60只SD大鼠按照下表的方式分配當(dāng)前第69頁\共有83頁\編于星期六\22點析因設(shè)計優(yōu)缺點在析因設(shè)計中，每個因素各水平的選擇取決于研究目的。析因設(shè)計的優(yōu)點在于其全面、高效性。析因設(shè)計缺點為工作量較大

當(dāng)前第70頁\共有83頁\編于星期六\22點六、重復(fù)測量設(shè)計重復(fù)測量設(shè)計（repeatedmeasuredesign）是指同一研究對象在不同條件下對同一觀察指標(biāo)進(jìn)行多次重復(fù)觀察或測量的設(shè)計方法。不同條件通常是指不同時點，即時間因素的不同水平。

當(dāng)前第71頁\共有83頁\編于星期六\22點例某課題組研究青光眼結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選擇20例青光眼患者和24例對照，入選條件中要求基線水平基本一致，取兩組研究對象眼角膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別在3、7、14、21天四個時間點觀察平均細(xì)胞數(shù).當(dāng)前第72頁\共有83頁\編于星期六\22點表14-10觀察20例青光眼患者和24例對照的成纖維細(xì)胞數(shù)當(dāng)前第73頁\共有83頁\編于星期六\22點重復(fù)測量設(shè)計優(yōu)點重復(fù)測量設(shè)計相較于其它設(shè)計方法，能收集更多的信息；多次測量在同一對象上進(jìn)行，有效地控制了個體變異，提高效率，減少樣本含量

當(dāng)前第74頁\共有83頁\編于星期六\22點第四節(jié)臨床試驗設(shè)計當(dāng)前第75頁\共有83頁\編于星期六\22點化學(xué)藥品研究開發(fā)的程序

新藥的開發(fā)不但高投入、高風(fēng)險，而且開發(fā)的周期也很長。2010年，一個新藥一般需要投入十億美元左右的費用，需要十年左右的研發(fā)時間。開發(fā)的程序分為三個階段：發(fā)現(xiàn)化合物非臨床研究（動物）臨床研究當(dāng)前第76頁\共有83頁